一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑，包括：沙庫比曲纈沙坦共晶體10wt％～70wt％；親水凝膠骨架材料10wt％～50wt％；稀釋劑0～80wt％；潤滑劑0.1wt％～10wt％；上述各組分總含量為100％。本發(fā)明制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片在體外模擬腸液的釋放度研究中，沙庫比曲至12小時釋放約80％、纈沙坦至8小時釋放約80％，兩活性成分均緩慢釋放，體外試驗表現(xiàn)出緩釋特征。
【專利說明】
一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沙庫比曲結(jié)|沙坦共晶體(sacubitril/valsartan，曾用名LCZ696)由瑞士諾華制藥 公司開發(fā)，2015年7月以商品名"Entresto"于美國上市，上市劑型為非防潮包衣的速釋片 劑。
[0003] Entresto用于射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure)患者，降低心血管死亡 和心衰住院風(fēng)險。心力衰竭是一種危機生命的心臟疾病，患者心臟無法栗出足夠的血液，因 而面臨著高風(fēng)險死亡、反復(fù)住院治療及其他癥狀(如呼吸困難，疲勞，體液潴留），該病會嚴 重影響患者壽命及生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，在美國有近600萬心衰患者，約一半伴有射血分數(shù)降 低，其中約有220萬患者歸類為NYHA分級Il-IVJntresto適用人群為心功能分級為II-IV (NYHA class II-IV)的中度至重度心衰患者，該藥通常是與其他心衰藥物聯(lián)用，以取代血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其他血管緊張素受體阻斷劑(ARBhEntresto是一種首創(chuàng)的 雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI )，具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護 性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(NP系統(tǒng)，鈉尿肽系統(tǒng)），同時抑制有害系統(tǒng)(RAAS系統(tǒng)，腎素-血管緊張 素-醛固酮系統(tǒng)），被認為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變。LCZ696結(jié)合了諾華的高血壓藥物代文 (Diovan，通用名：valsartan，繳沙坦）和實驗性藥物AHU_377( sacubitri 1沙庫比曲）。 AHU377是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負責(zé)降血壓的2種多肽的作用機制，valsartan 是一種血管緊張素 II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。Entresto的獲批 是基于里程碑III期PARADIGM-HF研究的積極頂線數(shù)據(jù)，這是在心衰患者群體中開展的有史 以來規(guī)模最大的研究。數(shù)據(jù)顯示，在多個關(guān)鍵終點，Entresto均顯著優(yōu)越于心衰標準治療藥 物ACE抑制劑依那普利(enalapril)，數(shù)據(jù)具有高度統(tǒng)計學(xué)顯著差異和臨床重要性。橫跨各 治療組，Entresto從治療早期便表現(xiàn)出了可持續(xù)的治療利益：（1)心血管疾病死亡風(fēng)險降低 20% (p = 0.00004); (2)心臟衰竭住院率降低21 % (p = 0.00004); (3)全因死亡風(fēng)險降低 16 % (p = 0.0005);總體而言，綜合衡量心血管死亡或心臟衰竭住院主要終點，風(fēng)險降低 20%(p = 0.0000002)。安全性方面，Entres to表現(xiàn)出了超越常規(guī)藥物的更高安全性。
[0004] CN201310154064.2公開了 一種沙庫比曲纈沙坦共晶體藥物組合物及其制備方法， 其為非防潮包衣的速釋片劑，使用每日兩次的給藥方式。速釋片劑需每日兩次或多次給藥， 因此常會造成漏服現(xiàn)象，一些患者甚至還會擅自改變給藥方案，從而達不到預(yù)期的治療目 的；而且每日多次給藥的給藥方式容易產(chǎn)生較大的血藥濃度峰谷波動現(xiàn)象，血藥濃度峰值 時易產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至中毒，血藥濃度波谷時很可能低于治療濃度而不能發(fā)揮療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑及其制 備方法，制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑中，兩種組分均可緩慢釋放。
[0006] 本發(fā)明提供了 一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑，包括： 沙庫比曲纈沙坦共晶體 10wt%~70wt%; 親水凝狡骨架材料 10wt%~50wt%;
[0007] 稀釋剤 0-80wt%; 潤滑対 0.1 wt%-l Owt%;
[0008] 上述各組分總含量為100%。
[0009] 優(yōu)選的，所述親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素。
[0010] 優(yōu)選的，所述羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K15M或羥丙基甲基纖維素 KlOOMo
[0011] 優(yōu)選的，所述沙庫比曲纈沙坦共晶體含量為30wt%~65wt%。
[0012]優(yōu)選的，所述親水凝膠骨架材料含量為20wt%~40wt%。
[0013]優(yōu)選的，所述稀釋劑為乳糖、淀粉、糊精、磷酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素和聚乙二 醇中的任意一種或多種。
[0014]優(yōu)選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的任意一種或多種。
[0015] 優(yōu)選的，所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑還包括包衣。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種上述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的制備方法，包括：
[0017] 將沙庫比曲纈沙坦共晶體、親水凝膠骨架材料、稀釋劑、第一潤滑劑混合、干法制 粒，然后加入第二潤滑劑混合、壓片，得到所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑；
[0018] 所述沙庫比曲纈沙坦共晶體，骨架材料，稀釋劑，與第一潤滑劑和第二潤滑劑總量 的質(zhì)量比為（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑，包括:沙庫比曲纈沙 坦共晶體l〇wt%~70wt% ;親水凝膠骨架材料10wt%~50wt% ;稀釋劑0~80wt% ;潤滑劑 0· lwt%~10wt% ;上述各組分總含量為100%。
[0020] 本發(fā)明制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片在體外模擬腸液的釋放度研究中，沙庫比曲 至12小時釋放約80%、纈沙坦至8小時釋放約80%，兩活性成分均緩慢釋放，體外試驗表現(xiàn) 出緩釋特征。
[0021] 動物體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片中各活 性成分的Cmax均明顯降低、T max均明顯延長，緩釋制劑在體內(nèi)的藥效時間顯著延長，制劑緩釋 特征明顯。緩釋制劑降低血藥濃度峰谷波動，降低毒性和不良反應(yīng)，維持恒定的治療血藥溶 度。藥物通過擴散和/或凝膠骨架溶蝕方式釋藥，骨架最后可以完全溶解，藥物全部釋放，生 物利用度與速釋片等效，降低給藥次數(shù)為每日一次，方便用藥，提高患者的順應(yīng)性。
【附圖說明】
[0022] 圖1是本發(fā)明實施例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0023] 圖2是本發(fā)明實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0024] 圖3是本發(fā)明比較例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0025] 圖4是本發(fā)明比較例2制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0026] 圖5是市售沙庫比曲纈沙坦速釋片的藥時曲線；
[0027] 圖6是本發(fā)明實施例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的藥時曲線；
[0028] 圖7是本發(fā)明實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的藥時曲線；
[0029] 圖8是本發(fā)明實施例制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑以及市售沙庫比曲纈沙坦速釋 片的血藥峰濃度柱形圖；
[0030] 圖9是本發(fā)明實施例制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑以及市售沙庫比曲纈沙坦速釋 片的血藥達峰時間柱形圖。
【具體實施方式】
[0031 ]本發(fā)明提供了 一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑，包括： 沙庫比曲纈沙坦共晶體 10wt%~70wt%； 親水凝膠骨架材料 10wt%^50wt%；
[0032] 稀釋劑 0~80wt%; 潤滑劑 0.1 _wt%~1 Owt%;
[0033] 上述各組分總含量為100%。
[0034] 本發(fā)明制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片在體外模擬腸液的釋放度研究中，沙庫比曲 至12小時釋放約80%、纈沙坦至8小時釋放約80%，兩活性成分均緩慢釋放，體外試驗表現(xiàn) 出緩釋特征。
[0035] 動物體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片中各活 性成分的Cmax均明顯降低、T max均明顯延長，緩釋制劑在體內(nèi)的藥效時間顯著延長，制劑緩釋 特征明顯。緩釋制劑降低血藥濃度峰谷波動，降低毒性和不良反應(yīng)，維持恒定的治療血藥溶 度。藥物通過擴散和/或凝膠骨架溶蝕方式釋藥，骨架最后可以完全溶解，藥物全部釋放，生 物利用度與速釋片等效，降低給藥次數(shù)為每日一次，方便用藥，提高患者的順應(yīng)性。
[0036]本發(fā)明中，所述沙庫比曲纈沙坦共晶體的含量優(yōu)選為10wt%~70wt%，更優(yōu)選為 30wt% ~65wt%。
[0037] 所述親水凝膠骨架材料優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素，更優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素 K15M或羥丙基甲基纖維素 K100M。
[0038] 所述骨架材料的含量優(yōu)選為10wt%~50wt%，更優(yōu)選為20wt%~40wt%。在本發(fā) 明的某些具體實施例中，所述含量為29wt %或36wt %。
[0039] 所述稀釋劑優(yōu)選為乳糖、淀粉、糊精、磷酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素和聚乙二醇中 的任意一種或多種，更優(yōu)選為乳糖。
[0040] 所述稀釋劑的含量優(yōu)選為0~80wt%，更優(yōu)選為0~30wt%。
[0041] 所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的任意一種或多種，更優(yōu)選為 硬脂酸鎂和滑石粉。
[0042] 所述潤滑劑的含量優(yōu)選為0· lwt%~10wt%，更優(yōu)選為3wt%~8wt%。
[0043] 優(yōu)選的，所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑還包括包衣。
[0044] 所述包衣的材料優(yōu)選為防潮型薄膜包衣預(yù)混劑。
[0045] 所述包衣的含量優(yōu)選為片芯總量的3wt%~6wt%。
[0046] 最優(yōu)選的，所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑中，骨架材料為羥丙基甲基纖維素 K15M或 K100M;稀釋劑為乳糖;潤滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉;包衣的材料為歐巴代AMB。此時，沙庫比 曲纈沙坦緩釋劑具有最優(yōu)的緩釋性能。
[0047] 本發(fā)明還提供了一種沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的制備方法，包括：
[0048] 將沙庫比曲纈沙坦共晶體、親水凝膠骨架材料、稀釋劑、第一潤滑劑混合、干法制 粒，然后加入第二潤滑劑混合、壓片，得到所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑；
[0049] 所述沙庫比曲纈沙坦共晶體，骨架材料，稀釋劑，與第一潤滑劑和第二潤滑劑總量 的質(zhì)量比為（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
[0050] 上述得到的為沙庫比曲纈沙坦緩釋劑片芯材料。
[0051]所述第一潤滑劑和第二潤滑劑為將潤滑劑分批加入，本發(fā)明對其比例并無特殊限 定，可以根據(jù)實際情況添加。
[0052]當所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑具有包衣時，所述步驟還包括：
[0053]將包衣材料均勻分散于水中，配制成8%~20%的混懸液，得到包衣液；
[0054]將所述包衣液噴霧到上述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑片芯材料表面，干燥，得到所述 沙庫比曲纈沙坦緩釋劑。
[0055] 為了進一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑 及其制備方法進行詳細描述。
[0056] 實施例1~3
[0057]按照表1配比，制備沙庫比曲纈沙坦緩釋劑：
[0058] 表1實施例1~3原料配比
[0059] 1
[0061]其中，
[0062] 49/51mg/片：指所述沙庫比曲纈沙坦緩釋劑中，沙庫比曲含量為49mg/片，纈沙坦 含量為51mg/片。其余以此類推。
[0063]制備方法：
[0064]將沙庫比曲纈沙坦共晶體、羥丙甲纖維素 ΚΙ 5M、乳糖與滑石粉于三維運動混合機 內(nèi)混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合，將得到的混合粉用干法制粒機用約30KN的壓力輥壓成 條，再經(jīng)過制粒機粉碎制粒，得到內(nèi)相顆粒;將內(nèi)相顆粒與外加部分滑石粉、硬脂酸鎂置于 三維運動混合機內(nèi)混合均勻，然后使用高速旋轉(zhuǎn)壓片機將最終混合物壓制成片。使用歐巴 代AMB型防潮包衣料進行包衣，得到防潮包衣緩釋片。
[0065] 實施例4~6
[0066] 按照表2配比，制備沙庫比曲纈沙坦緩釋劑：
[0067] 表2實施例4~6原料配比
[0068]
[0069]制備方法：
[0070] 將沙庫比曲纈沙坦共晶體、羥丙甲纖維素 K100M與滑石粉于三維運動混合機內(nèi)混 合均勻，再加入硬脂酸鎂混合，將得到的混合粉用干法制粒機用約30KN的壓力輥壓成條，再 經(jīng)過制粒機粉碎制粒，得到內(nèi)相顆粒;將內(nèi)相顆粒與外加部分滑石粉、硬脂酸鎂置于三維運 動混合機內(nèi)混合均勻，然后使用高速旋轉(zhuǎn)壓片機將最終混合物壓制成片。使用歐巴代AMB型 防潮包衣料進行包衣，得到防潮包衣緩釋片。
[0071] 比較例1
[0072] 按照表3配比，制備沙庫比曲纈沙坦緩釋劑：
[0073] 表3比較例1原料配比
[0074]
[0075] 制備方法：
[0076] 將沙庫比曲纈沙坦共晶體、乙基纖維素與滑石粉于三維運動混合機內(nèi)混合均勻， 再加入硬脂酸鎂混合，將得到的混合粉用干法制粒機用約30KN的壓力輥壓成條，再經(jīng)過制 粒機粉碎制粒，得到內(nèi)相顆粒;將內(nèi)相顆粒與外加部分滑石粉、硬脂酸鎂置于三維運動混合 機內(nèi)混合均勻，然后使用高速旋轉(zhuǎn)壓片機將最終混合物壓制成片。
[0077] 比較例2
[0078] 按照表4配比，制備沙庫比曲纈沙坦緩釋劑：
[0079] 表4比較例2原料配比
[0080]
[0081]
[0082] 市I」食力汰：
[0083] 將十八醇水浴熔融后趁熱加入沙庫比曲纈沙坦共晶體攪拌均勻，在不斷攪拌下使 其緩緩冷卻，然后過18目篩制粒，再與滑石粉、硬脂酸鎂置于三維運動混合機內(nèi)混合均勻， 然后使用高速旋轉(zhuǎn)壓片機將最終混合物壓制成片。
[0084] 實施例7 [0085]體外釋放度試驗
[0086]對實施例1、實施例4、比較例1、比較例2制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑進行體外釋 放度試驗，結(jié)果見表5以及圖1~圖4,表5是本發(fā)明實施例7體外釋放度試驗結(jié)果匯總。
[0087] 圖1是本發(fā)明實施例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0088] 圖2是本發(fā)明實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0089] 圖3是本發(fā)明比較例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0090] 圖4是本發(fā)明比較例2制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的釋放曲線；
[0091 ]表5本發(fā)明實施例7體外釋放度試驗結(jié)果匯總
[0092]
[0093] 根據(jù)表5可以看出，本發(fā)明實施例1、實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑具有優(yōu) 良的緩釋特征，優(yōu)于比較例1、比較例2制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑。
[0094] 實施例8
[0095] 防潮性能測試
[0096] 對實施例1、實施例4、以及市售沙庫比曲纈沙坦速釋片（簡稱原研片）的防潮性能 進行測試，結(jié)果見表6,表6是本發(fā)明實施例8防潮性能測試結(jié)果匯總。
[0097] 表6本發(fā)明實施例8防潮性能測試結(jié)果匯總
[0098]
[0099] 由表6可以看出，具備防潮包衣的實施例1、4制備的樣品在高濕條件下吸濕增重明 顯低于原研片，降低了產(chǎn)品的吸濕性，有效提高了其穩(wěn)定性和使用有效期。
[0100] 實施例9
[0101] 體內(nèi)釋放試驗
[0102] 為明確本發(fā)明制備的緩釋片劑體內(nèi)的藥物釋放是否有緩釋效果，進行了動物體內(nèi) 實驗。具體的：使用6只beagle犬，每組2只狗，市售沙庫比曲纈沙坦速釋片組記為A組（1A、 2A)，實施例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑記為B組(3B、4B)、實施例4制備的沙庫比曲纈沙 坦緩釋劑記為C組(5C、6C)，分別測定單次口服給藥沙庫比曲纈沙坦速釋片A組（原研片49/ 51mg規(guī)格，記為F〇)和緩釋片B組(實施例1樣品49/51mg規(guī)格，記為F〇、C組(實施例4樣品49/ 51mg規(guī)格，記為F2)。
[0103] 參考原研片臨床藥動學(xué)試驗，采用1片/只、經(jīng)口灌服的給藥方式，設(shè)計beagle犬非 臨床藥動學(xué)采血時間點為:在給藥前〇h及給速釋片后lh、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h，給緩釋制 劑后1 h、2h、4h、6h、8h、12h、14h，采前肢隱靜脈部位血樣，每個時間點取2mL全血。經(jīng)相關(guān)處 理后測定纈沙坦及LBQ657(沙庫比曲吸收后迅速代謝轉(zhuǎn)化為其活性物質(zhì)LBQ657)血漿藥物 濃度，計算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)AUC〇-t、AUC〇-m、Tmax、Cmax。
[0104] 結(jié)果見表7~表11，以及圖5~圖9。
[0105] 圖5是市售沙庫比曲纈沙坦速釋片的藥時曲線；
[0106] 圖6是本發(fā)明實施例1制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的藥時曲線；
[0107] 圖7是本發(fā)明實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑的藥時曲線；
[0108] 圖8是本發(fā)明實施例制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑以及市售沙庫比曲纈沙坦速釋 片的血藥峰濃度柱形圖，其中A組為市售沙庫比曲纈沙坦速釋片，B組為實施例1制備的沙庫 比曲纈沙坦緩釋劑，C組為實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑；
[0109] 圖9是本發(fā)明實施例制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑以及市售沙庫比曲纈沙坦速釋 片的血藥達峰時間柱形圖，其中A組為市售沙庫比曲纈沙坦速釋片，B組為實施例1制備的沙 庫比曲纈沙坦緩釋劑，C組為實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋劑；
[0110] 上述圖5~圖9中，LBQ657為沙庫比曲吸收后迅速代謝轉(zhuǎn)化而成的活性物質(zhì)。
[0111] 表7為市售沙庫比曲纈沙坦速釋片血液濃度數(shù)據(jù);表8是實施例1制備的沙庫比曲 纈沙坦緩釋片血液濃度數(shù)據(jù);表9是實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片血液濃度數(shù)據(jù)； 表10是各組非房室模型藥代動力學(xué)參數(shù);表11是各組單位劑量的血藥濃度時間曲線下面 積。
[0112] 表7市售沙庫比曲纈沙坦速釋片血液濃度數(shù)據(jù)
[0114] 衣8頭她wu明食以，/平cl m 現(xiàn)樣/1皿取?κ/?雙做
[0113]
[0115]
[0116]表9實施例4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片血液濃度數(shù)據(jù)
[0117]
[0118] 表10各組非房室模型藥代動力學(xué)參數(shù)
[0119]
[0120] 表11各組單位劑量的血藥濃度時間曲線下面積
[0121]
[0122]以上試驗數(shù)據(jù)可看出，實驗動物口服相同劑量條件下，F(xiàn)^Fd^AUC^-oo)與Fo(速釋 制劑）的AUC(o-co)值相近，說明實施例1、4制備的沙庫比曲纈沙坦緩釋片體內(nèi)生物利用度與 其原研速釋制劑具有生物等效性。
[0123] 從各藥代動力學(xué)參數(shù)一血藥峰濃度(Cmax)可知，沙庫比曲纈沙坦原研速釋片纈沙 坦Cmax為386.50ng/L，LBQ657 (沙庫比曲的體內(nèi)轉(zhuǎn)化物)Cmax為1159.49ng/L，緩釋制劑?!纈沙 坦的(：麗為217 · 48ng/L，LBQ657的(：麗為610 · 90ng/L，緩釋制劑F2纈沙坦的Cmax為226 · 78ng/ L，LBQ657的Cmax為637.15ng/L，緩釋制劑FLF2的Cmax明顯降低，血藥濃度更加平穩(wěn)持久，避免 了峰谷效應(yīng)，具有緩釋特征。
[0124] 從各藥代動力學(xué)參數(shù)一達峰時間(Tmax)可知，F(xiàn)o、Fi、F2中纈沙坦達峰時間分別約為 1.5111、4.4111、4.9211，1^0657達峰時間分別約為1.5011、4.4011、4.9911，可以看出實施例1、4所 得緩釋制劑中的纈沙坦和LBQ657的T max均明顯延長，說明實施例1、4制備的緩釋制劑在體內(nèi) 的藥效時間顯著延長，制劑緩釋特征明顯。
[0125] 由上述實施例及比較例可知，本發(fā)明采用羥丙基甲基纖維素作為緩釋材料，制備 得到了沙庫比曲纈沙坦緩釋劑，兩種藥物均能緩慢釋放，具備體內(nèi)緩釋特征。
[0126] 以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行 若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，包括： 沙庫比曲纖沙坦共晶體 lOwtQ/o~70wt%; 親求凝膠晉架材料 lOwt%~50wt%:; 稀釋荊 0~80wt%; 閑滑劑 上述各組分總含量為100 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述親水凝膠骨架材料 為徑丙基甲基纖維素。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述徑丙基甲基纖維素 為徑丙基甲基纖維素 K15M或徑丙基甲基纖維素 K100M。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦共 晶體含量為30wt %~65wt %。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述親水凝膠骨架材料 含量為20wt %~40wt %。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述稀釋劑為乳糖、淀 粉、糊精、憐酸巧、憐酸氨巧、微晶纖維素和聚乙二醇中的任意一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸 儀、滑石粉和二氧化娃中的任意一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑，其特征在于，還包括包衣。9. 一種權(quán)利要求1~8任一項所述的沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑的制備方法，包括： 將沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦共晶體、親水凝膠骨架材料、稀釋劑、第一潤滑劑混合、干法制粒，然 后加入第二潤滑劑混合、壓片，得到所述沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦緩釋劑； 所述沙庫比曲鄉(xiāng)沙坦共晶體，骨架材料，稀釋劑，與第一潤滑劑和第二潤滑劑總量的質(zhì) 量比為（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
【文檔編號】A61K31/216GK105935358SQ201510958324
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年12月18日
【發(fā)明人】陳海軍, 彭佳樂, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司