專利名稱：(s)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的不對稱合成的制作方法
(S)-(+)-3-(氨基曱基)-5-甲基己酸的不對稱合成相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求如下美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)2005年9月19曰提 交的序列號為60/718,689的美國臨時專利申請；2005年12月27日提交 的6(V754,392; 2006年1月30日提交的60/763,593; 2005年12月20 曰提交的6(V752,434; 2005年12月21日提交的60〃53,220; 2006年1 月30日提交的60/763,696;和2006年8月23日提交的60/839,947，這 些臨時申請通過引用結(jié)合入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括用于合成(S)-(+)-3-(氨基曱基)-5-曱基己酸、(S)-普瑞巴林 和(S)-普瑞巴林中間體的方法。發(fā)明背景(S)-普瑞巴林，(S)-(+)-3-(氨基曱基)-5-甲基己酸，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 的化合物，還已知為，氨基丁酸或(S)-3-異丁基GABA。 (S)-普瑞巴林，商品名為 LYRICA ,已被發(fā)現(xiàn)用于激活GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普瑞巴林對 癲癇發(fā)作具有劑量依賴性保護作用，而且是CNS-活性化合物。(S)-普瑞 巴林由于其GAD激活作用而用于抗驚厥治療，促進GABA的生成， GABA是大腦主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的一種，以腦突觸的30%釋放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。已知用于合成(S)-普瑞巴林的幾種方法。例如，參見DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999)。這類方法的一種描述于方案1。方案1 <formula>formula see original document page 12</formula>在方案1中，3-異丁基戊二酸(化合物2)通過用回流的醋酸酐處 理而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酐，即化合物3。所述酐與NH40H反應(yīng)生成戊二酸 單酰胺，即化合物4，其用(R)-l-苯乙胺溶解，生成(R)-3-(氨基曱酰曱 基)-5-曱基己酸的(R)-苯乙胺鹽，即化合物5。將所述鹽與酸混合，釋放 R對映體，即化合物6。最后，用Br2/NaOH進行霍夫曼降解，生成(S)-普瑞巴林。該方法的缺點是需要分離兩種對映體，從而導(dǎo)致一半的產(chǎn)物 損失，以致該方法成本高。已經(jīng)公開了幾種用于合成(S)-普瑞巴林的立體選擇性方法。例如， 美國專利US 5,599,973公開了使用化學(xué)計量的(+)-4-甲基-5-苯基-2-嗝唑 烷酮作為手性助劑制備(S)-普瑞巴林，其中手性助劑可以被回收。但是， 一般而言，該路線在放大生產(chǎn)中應(yīng)用有限，主要是因為反應(yīng)所需的低溫、 引火試劑如丁基鋰的使用、副反應(yīng)以及低的總收率。美國專利公開No. 2003/0212290 />開了另 一種方法，7>開了不對稱 氫化氰基取代的烯烴(化合物7)以生成(S)-3-(氨基甲基)-5 -曱基己酸的 氰基前體(化合物8),參見方案2。方衆(zhòng)2<formula>formula see original document page 13</formula>[(R'W-MeDuPHOSlRl^CODy^BW-隨后通過催化氳化還原化合物8中的腈，生成(S)-普瑞巴林。己烯 腈(cyano hexenoate)起始原4牛，即化合物7,從2-曱基丙醛和丙烯腈 制備(Yamamoto等，Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 3397 (1985))。但是，該公 開的方法需要高壓下的一氧化碳，引起在使該方案適用于生產(chǎn)規(guī)才莫過程 中的嚴重問題。G.M. Sammis,等.，J. Am. Chem. Soc,125(15), 4442-43 (2003)公開的 方法利用氰化物共軛加成反應(yīng)的不對稱催化。該方法公開了在將氰化氫 共扼加成a,p-不飽和亞胺時應(yīng)用鋁沙侖(Aluminium salen )催化劑，如 方案3所示。據(jù)報道，TMSCN是有用的氰化物源，其可用于代替HCN。 盡管該反應(yīng)是高度選擇性的，但該方法由于使用高度有毒的試劑而不可 適用于大規(guī)模生產(chǎn)。而且，最后的還原步驟需要高壓氬，這只會增加使 該方案適于大規(guī)^^莫生產(chǎn)過程的困難。方案3" 普瑞巴4木1989年,Silverman在SYNTHESIS,第12巻,953-944 (1989)中報 道了 3-烷基-4-氨基酸化合物的方便合成。使用2-鏈烯酸酯作為底物，通 過硝基曱烷至a,(3-不飽和化合物的邁克爾加成，隨后通過大氣壓下硝基 化合物至胺部分的氬化，生成了一系列GABA類似物，如方案4中所描述的。方案4<formula>formula see original document page 14</formula>可對化合物14進一步拆分來產(chǎn)生普瑞巴林。當然，這導(dǎo)致50%的 產(chǎn)物損失， 一個嚴重的缺點。但是，該公開的方法揭示了硝基化合物可 用作合成3-烷基-4-氨基酸的中間體。最近研究表明，金雞納生物堿在手性有機化學(xué)中普遍有效。據(jù)報道， 在金雞納生物堿存在下在THF中使用二甲基或二乙基丙二酸酯處理一 系列硝基烯，以提供化合物15及其類似物的高對映異構(gòu)體選擇性。<formula>formula see original document page 14</formula>例如，參見H. Li,等.，J. Am. Chem. Soc, 126(32), 9906-07 (2004)。這 些催化劑易由套寧或奎尼丁得到，并據(jù)報道，其對形成合成性C-C鍵的 不對稱共軛加成是高度有效的，如方案5所示。方案5R3代表幾個烷基和芳基。該反應(yīng)的范圍已擴展至其他硝基烯烴并用于使用雙(嚅唑啉)Mg(OTf)2制備ABT-546。參見，例如D.M. Bames,等., J. Am. Chem. Soc, 124(44), 13097-13105 (2002)。其他研究組已經(jīng)研究了在手性支架上帶有硫脲部分和氨基的一類 新的雙官能催化劑。參見T. Okino,等.，J. Am. Chem. Soc, 127(1), 119-125 (2005)。基于至硝基烯烴的具有對映選擇性的催化邁克爾加成，他們能 夠制備化合物15的 一 系列類似物。因此，本領(lǐng)域需要沒有上述缺點的制備(S)-普瑞巴林的新方法。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明包括下式24的(33)-5-曱基-3- (2-氧代 -2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基)乙基)己酸，其中Ar是C6-K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸。在另一實施方案中，本發(fā)明包括下式25的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺 -((S)-l-芳基-烷基)酰胺，<formula>formula see original document page 16</formula>其中Ar是C6-w芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸。在另一實施方案中，本發(fā)明包括下式26的(S)-4-曱基-2-([((S)-l-芳 基-烷基-氨基甲?；?-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，<formula>formula see original document page 16</formula>其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸。在另一實施方案中，本發(fā)明包括下式27的(S)-2-氨基曱酰甲基-4-甲 基戊基)氨基甲酸烷基酯，<formula>formula see original document page 16</formula>其中R'是直鏈或支鏈的d—5烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明包括用于制備(S)-普瑞巴林的方法，包括制備下式24的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中Ar是C6—K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的d—4烷基、酯或羧酸; 將式24的化合物轉(zhuǎn)化為下式25的化合物，其中Ar是Qs-u)芳香基團， 且R是直鏈或支鏈的d-4烷基、酯或羧酸；將式25的化合物轉(zhuǎn)化為下式26的化合物其中Ar是C6—K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的d—4烷基、酯或羧酸; 將式26的化合物轉(zhuǎn)化為下式27的化合物其中R'是直鏈或支鏈的C^烷基；以及將式27的化合物轉(zhuǎn)化為(S)-普瑞 巴林。式24的化合物優(yōu)選通過下述方法制備，包括混合下式23的手性 胺、有機溶劑和至少一種堿以獲得混合物<formula>formula see original document page 18</formula>其中Ar是C6—K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的d—4烷基、酯或羧酸，所述有機溶劑選自下列物質(zhì)的至少一種C6—K)芳香烴，取代芳香烴，C2-8 醚，卣代烴，直鏈或支鏈的Cw醇，C3—8酯，直鏈、支鏈或環(huán)狀的d-6烷烴，或Cg-8酮；將所述混合物冷卻至約-70。C至約l(TC的溫度；將3-異丁基戊二酸酐添加至所述混合物；將所述混合物保持在約-70。C至約 l(TC的溫度，持續(xù)至少1小時以獲得式24的化合物；以及從所述混合 物回收式24的4匕合物。式24的化合物優(yōu)選通過如下方法轉(zhuǎn)化為式25的化合物在約20°C 至約-30。C的溫度下將式24的化合物與至少一種有機溶劑、酰胺化試劑和堿混合以形成混合物，所述有才幾溶劑選自取代芳香烴、C&K)脂肪族烴、 卣代碳、醚和酮，所述酰胺化試劑選自CM烷基和C6-8芳基卣代甲酸酯以及酸卣化物；將所述混合物保持在約-10。C至約20。C的溫度下約1小 時至約2小時；添加氨以獲得式25的化合物；以及/人所述混合物回收 式25的化合物。式25的化合物優(yōu)選通過如下方法轉(zhuǎn)化為式26的化合物在約-25。C 至約-45i:的溫度下，在至少一種堿存在下，將式25化合物與至少一種 直鏈或支鏈的烷基醇中的溶液與溴混合以獲得堿性混合物，所述烷基醇 如曱基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基醇，優(yōu)選曱醇或乙醇； 將所述堿性混合物加熱至約5(TC至約7(TC的溫度，優(yōu)選約55。C至約 60。C的溫度；將所述堿性混合物加熱約1小時至約4小時，以獲得式26 的化合物；以及從所述堿性混合物回收式26的化合物。優(yōu)選地，獲得 純度約90%HPLC面積至約100%HPLC面積的式26的化合物，更優(yōu)選 地，獲得純度約92。/。HPLC面積至約100%HPLC面積的式26的化合物， 最優(yōu)選地，獲得純度約95%HPLC面積至約100%HPLC面積的式26的 化合物。優(yōu)選地，所述堿是金屬醇鹽，如乙醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀 或，敘丁醇鉀，并優(yōu)選乙醇鈉或甲醇鈉。優(yōu)選地，通過/人所述石咸性混合物 蒸發(fā)溶劑以形成殘渣并,人該殘渣纟是取式26的化合物而回收式26的化合物。優(yōu)選地，用二氯曱烷、乙酸乙酯或曱苯來提取式26的化合物?；厥盏氖?6化合物優(yōu)選從選自醚、S旨、烴、取代烴和醇的至少一種的有機溶劑中結(jié)晶。優(yōu)選地，所述有機溶劑是二異丙醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷、 二氯曱烷或甲醇。優(yōu)選地，式26的化合物通過如下方法轉(zhuǎn)化為式27化合物，包括 將式26的化合物與水和醚的混合物混合以獲得混合物；將該混合物與 氨和堿金屬在約-30。C至約-60。C,優(yōu)選約-40。C至約-30。C的溫度下混合以 獲得反應(yīng)混合物；保持該反應(yīng)混合物約4至約10小時，直至蒸發(fā)掉過 量氨以獲得式27化合物；以及，優(yōu)選地，從所述反應(yīng)混合物回收式27 化合物。優(yōu)選地，所述醚是四氫呋喃或二嚅烷。優(yōu)選地，所述氨是液氨。 優(yōu)選地，所述堿金屬是鋰或鈉。優(yōu)選地，式27化合物通過提取回收， 更優(yōu)選地，式27化合物從醚如二異丙醚中結(jié)晶。優(yōu)選地，式27化合物通過如下方法轉(zhuǎn)化為(S)-普瑞巴林將式27 化合物與酸混合以獲得混合物；將該混合物保持在約60。C至約130°C、 優(yōu)選約8(TC至約ll(TC的溫度下約5至約30小時、優(yōu)選約18至約30 小時、更優(yōu)選約5至約10小時，以獲得(S)-普瑞巴林；以及從所述混合 物中回收(S)-普瑞巴林。優(yōu)選地，所述酸是強無機酸，如鹽酸或錄u酸。優(yōu)選地，(S)-普瑞巴林通過如下方法回收調(diào)節(jié)所述混合物的pH至 約3至約1;使用醇從該混合物萃取(S)-普瑞巴林溶液；調(diào)節(jié)該溶液的 pH至約4至約7,以使(S)-普瑞巴林沉淀；以及回收沉淀的(S)-普瑞巴林。 優(yōu)選地，獲得純度至少約98% HPLC面積、更優(yōu)選約99%至約100% HPLC面積的(S)-普瑞巴林。在另一實施方案中，本發(fā)明包括用于制備(S)-普瑞巴林的方法，該 方法包括將下式26的化合物與酸混合以獲得混合物其中Ar是C6—K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸； 將該混合物保持在約60。C至約130。C的溫度約3小時至約30小時以獲 得(S)-普瑞巴林；以及從所述混合物回收(S)-普瑞巴林。在另一實施方案中，本發(fā)明包括用于回收3-異丁基戊二酸酐的方 法，該方法包括根據(jù)權(quán)利要求29的方法從3-異丁基戊二酸肝制備式 24的化合物；從有機溶劑中結(jié)晶所回收的式24的化合物；從所述有機 溶劑移出晶體；將剩余有機溶劑與酸混合以獲得第一混合物；將所述第 一混合物保持在約60。C至約130。C的溫度以獲得3-異丁基戊二酸；將3-異丁基戊二酸與醋酸酐混合物以獲得第二混合物；加熱所述第二混合物 至約125。C至約145。C的溫度以獲得3-異丁基戊二酸酐；以及從所述第 二混合物回收3-異丁基戊二酸肝。在另一實施方案中，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體純度約99%至約100% HPLC面積、優(yōu)選約99.9%至約100% HPLC面積的(S)-普瑞巴林。附圖簡述

圖1描述了式24A的(3S)-5-甲基-3- (2-氧代-2([(lS)-l-苯基曱基]氨 基)乙基)己酸的IR光譜。圖2描述了式24A的(33)-5-曱基-3- (2-氧代-2([(lS)-l-苯基曱基]氨 基}乙基)己酸的iH-NMR光譜。圖3描述了式24八的(38)-5-甲基-3- (2-氧代-2U(lS)-l-苯基曱基]氨 基}乙基)己酸的"C-NMR光譜。圖4描述了式24A的(38)-5-甲基-3- (2-氧代-2([(lS)-l-苯基曱基]氨 基}乙基)己酸的粉末X射線衍射圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了根據(jù)如下方案的(S)-普瑞巴林的立體選擇性合成方案6向-普瑞巴林該方法可以獲得具有相對高的對映異構(gòu)體純度的(S)-普瑞巴林。本發(fā)明包括式24的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2 ([(1S)-l-芳基-烷基]氨 基}乙基)己酸，其中Ar是C6—K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸。優(yōu)選地，Cw。芳香基團是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基，更優(yōu) 選苯基。優(yōu)選地，所述取代苯基是經(jīng)烷氧基、面素、烷基、羧酸或酯的 至少一種所取代的苯基。優(yōu)選的烷氧基苯基是甲氧基苯基。優(yōu)選的卣代 苯基是氯苯、溴苯和氟苯。優(yōu)選的，烷基化苯基是甲苯或乙苯。優(yōu)選地 羧酸取代基是-COOH、 -CH2COOH、 -CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH。 優(yōu)選地，酯取代基是曱酯、乙酯、異丙酯、正丁酯、上文列出的羧酸取 代基之一的異丁基或叔丁基衍生物。優(yōu)選地，C!—4烷基是甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁 基，更優(yōu)選甲基。當Ar是苯基且R是曱基時，式24的化合物是(3S)-5-甲基-3-(2-氧代 -2([(1S)-l-苯基曱基]氨基)乙基)己酸24A<formula>formula see original document page 22</formula>其可以由選自以下的數(shù)據(jù)表征在約21.74, 22.19, 22.66, 24.95, 29.44, 30.89, 36.73, 38.15, 40.55, 43.45, 48.92, 125.41, 126.06, 127.29, 128.57， 143.01, 171.92和176.71 ppm具有碳化學(xué)位移的13C-NMR (CDC13, 300 MHz)光譜;在約0.77, 1.18, 1.38, 1.56, 2.22, 5.03, 6.59-6.62, 7.11-7.22和 10.88 ppm具有氬化學(xué)位移的力-NMR (CDC13, 75 MHz)光譜；以及在約 3321.39, 2955.91, 1693.33, 1617.43, 1561.07和698.24 cm"處具有峰的IR 光譜。本發(fā)明還包括分離的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1 S)-l-苯基曱基]氨 基〉乙基)己酸24A,優(yōu)選地為結(jié)晶形式。24A的結(jié)晶形式的特征為在約 4.3。、 6.9。、 7.2。和7.7。 20 ± 0.2° 29具有峰的斗分末X射線衍射圖。24A 的結(jié)晶形式的進一步特征為在約6.3。， 8.1。， 9.7。， 10.3°, 11.3。， 12.9°, 13.9°: 15.1。， 15.7°, 17.5°, 18.6°, 19.1°， 20.5。， 20.9°, 21.8°, 22.3°, 23,3°,和23.8° 29± 0.2。 20的X-射線粉末衍射峰。而且，24A的結(jié)晶形式可具有約95°C 至約98t:的熔點范圍。本發(fā)明還包括分離的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-苯基曱基]氨 基)乙基)己酸24A,其光學(xué)純度至少約80%HPLC面積，優(yōu)選至少約 93%HPLC面積，更優(yōu)選約98%HPLC面積至約100%HPLC面積，最優(yōu) 選約99%HPLC面積至約100%HPLC面積。本發(fā)明還包括式25的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰胺，<formula>formula see original document page 22</formula>其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的CM烷基、酯或羧酸。當Ar是苯基且R是曱基時，式25化合物是(R)-3-異丁基戊二酸酰 胺-((S)-l-苯基曱基)酰胺25 A。本發(fā)明進一步包括式26的(3)-4-甲基-2- { [((S)-l-芳基-烷基-氨基甲 ?；?-甲基]戊基〉氨基曱酸曱酯，其中Ar和R如上對式24所定義。當Ar是苯基且R是甲基時，式26的化合物是(S)-4-曱基-2-[((S)小 芳基-烷基-氨基曱?；?-曱基]戊基}氨基甲酸甲酯26A。本發(fā)明還包括式27的(S)-2-氨基曱酰甲基-4-曱基戊基)氨基甲酸烷基酯，<formula>formula see original document page 24</formula>27其中R'是直鏈或支鏈的Cw烷基，優(yōu)選曱基。當R'是曱基時，式27化合物是(S)-2-氨基甲酰曱基-4-曱基戊基)氨 基甲酸曱酯27 A。<formula>formula see original document page 24</formula>27A進一步地，本發(fā)明包括通過式24中間體化合物制備(S)-普瑞巴林的 方法。該方法包括制備式24的中間體，將式24中間體化合物轉(zhuǎn)化成 式25的二酰胺，將式25的二酰胺轉(zhuǎn)化成式26的手性氨基甲酸酯，將 該手性氨基曱酸酯轉(zhuǎn)化成式27的化合物，以及將式27化合物化合物轉(zhuǎn) 化成(S)-普瑞巴林。盡管可以在轉(zhuǎn)化前分離式24、式25、式26和式27 的每種化合物，但是式26和式27的化合物不需要分離。因此，式25 化合物一經(jīng)制備并分離，從式25化合物或式26化合物制備式27化合 物以及從式25化合物或式26化合物制備(S)-普瑞巴林不需要分離任何 中間體化合物。因此，式25化合物一經(jīng)制備并分離，(S)-普瑞巴林可通 過一鍋法制備，而無需分離式26或式27的化合物。可通過如下方法制備式24中間體化合物將式23的手性胺與有才幾 溶劑和至少 一種堿混合以獲得混合物，<formula>formula see original document page 24</formula>所述有機溶劑選自下列至少一種C6—K)芳香烴，取代芳香烴，C2—8醚, 鹵代烴，直鏈或支鏈的Cw醇，C3—8酯，直鏈、支鏈或環(huán)狀Q—6烷烴,或Cg—8酮；冷卻所述混合物；將式22的3-異丁基戊二酸酐然后回收該化合物?？筛鶕?jù)美國專利US 5,616,793中公開的方法制備式22的3-異丁基 戊二酸酐。式23的手性胺可商業(yè)途徑獲得并用作手性助劑，是伯胺或手性氨 基酸衍生物，其中Ar和R如上述針對式24的化合物所定義。優(yōu)選地， 式23的手性胺是曱基千胺，更優(yōu)選地，式23的手性胺是(S)-曱基節(jié)胺。優(yōu)選地，所述芳香基團是甲苯。優(yōu)選的醚選自叔丁基甲基醚、四氫 吹喃、二異丙醚和二乙醚。優(yōu)選地，所述卣代烴是二氯曱烷。優(yōu)選的 Cw醇是異丙基醇、乙醇、甲醇或正丁醇。優(yōu)選地，所述酯選自乙酸乙 酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯。優(yōu)選的直鏈、支鏈或環(huán)狀C!-6烷烴是己 烷或環(huán)己烷。優(yōu)選的酮選自丙酮、曱基異丁基酮和曱基乙基酮。更優(yōu)選的有機溶劑是曱苯。優(yōu)選地，所述石咸是有才凡石咸，其選自二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、 二異丙基胺、叔丁基胺、嗎啉、哌啶、吡啶和4-二曱基氨基吡啶。最優(yōu) 選的堿是4-二曱基氨基吡啶。<formula>formula see original document page 25</formula>添加至所述混合物以獲得式24的化合物，優(yōu)選地，在添加3-異丁基戊二酸酐之前將混合物冷卻至約-70。C至 約l(TC的溫度。優(yōu)選地，在回收式24的化合物之前，將所述混合物維持在約-7(TC 至約10。C、更優(yōu)選約(TC至約-5(TC、最優(yōu)選約-4(TC至-3(TC的溫度。優(yōu) 選地，在回收式24的化合物之前，將所述混合物維持至少約1小時， 更優(yōu)選約1小時至約6小時，最優(yōu)選約1小時至約2小時。當制備式24的化合物時，混合反應(yīng)物質(zhì)的順序可能影響終產(chǎn)物的 純度和收率。優(yōu)選地，式23的手性胺與堿混合，隨后添加式22的3-異 丁基戊二酸酐。式24的化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收，如用石威性水溶 液萃取有機相以將酸性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽，并用無機酸酸化水相以重新獲得酸產(chǎn)物。式24的化合物可任選地通過從有機溶劑結(jié)晶而進一步純化，所述 有機溶劑選自下列中至少一種酯、腈、醚、C4-6直鏈、支鏈或環(huán)狀烴 和Cwo取代芳香烴。優(yōu)選的酯是乙酸乙酯。優(yōu)選地，所述腈是乙腈。優(yōu) 選的醚是曱基叔丁基醚。優(yōu)選的(36.8取代芳香基團是甲苯或二曱苯。優(yōu) 選的混合物是二甲苯與乙酸乙酯、己烷與乙酸乙酯、環(huán)己烷與乙酸乙酯、 曱苯與乙酸乙酯的混合物。最優(yōu)選的混合物是甲苯與乙酸乙酯的混合 物。面積，優(yōu)選至少約93%HPLC面積，更優(yōu)選約98%HPLC面積至約 100%HPLC面積，和最優(yōu)選約99%HPLC面積至約100%HPLC面積。 然后，通過一種方法將回收的式24的化合物轉(zhuǎn)化為式25的二酰胺，所述方法包括混合式24的化合物與至少一種有機溶劑、酰胺化試劑和至少一種堿的混合物，所述有機溶劑選自取代芳香烴、C6-K)脂肪族烴、卣代碳、醚和酮，所述酰胺化試劑選自d—4烷基和C6—8芳基鹵代甲酸酯以及酸卣化物；以及添加氨以獲得式25化合物，然后回收式25化合物。 優(yōu)選地，所述氨以水溶液提供，即氨水。優(yōu)選地，Cw烷基卣代甲酸酯是氯代或溴代曱酸酯的乙基或甲基衍 生物。優(yōu)選地，C6.8芳基卣代甲酸酯是千基氯代或溴代曱酸酯。優(yōu)選的 酸鹵化物是乙?；?、新戊?；?、草?；虮郊柞；然锖弯寤?。最 優(yōu)選的卣代曱酸酯是氯曱酸乙酯或氯甲酸曱酯。更優(yōu)選的酸酐是乙酰 基、新戊?；?、草?；虮郊柞；取Ｗ顑?yōu)選的酰胺化試劑是氯甲酸乙 酯或氯甲酸甲酯。優(yōu)選地，取代的芳香烴是甲苯或二曱苯。優(yōu)選的C6—K)脂肪族烴是己 烷或庚烷。優(yōu)選的酮是丙酮、曱基乙基酮或甲基異丁基酮。優(yōu)選地，所 述醚是二乙醚、二異丙醚或叔丁基甲基醚。優(yōu)選地，所述卣代烴是二氯 甲烷。更優(yōu)選的有機溶劑是丙酮或二氯甲烷。優(yōu)選地，所述堿是選自二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、二異丙基胺、三正丁基胺、嗎啉、哌啶、吡啶和4-二甲基氨基吡啶的有機堿。優(yōu)選的 堿是4-二曱基氨基吡啶或三乙胺。優(yōu)選地，式24的化合物和有機溶劑的混合物與酰胺化試劑和》咸在 約2(TC至約-30。C、更優(yōu)選約-10。C至約-20。C的溫度下混合。優(yōu)選地，式 24的化合物是化合物24A。優(yōu)選地，在添加氨之前，所述混合物保持在約-ltrC至約-2(TC的溫 度。優(yōu)選地，在添加氨之前，所述混合物保持約1小時至約2小時。式25化合物可通過本領(lǐng)域已知方法回收，如過濾和干燥。通過上述方法獲得的式25化合物純度至少約80%HPLC面積，更優(yōu) 選至少約9 5 %HPLC面積。然后，將回收的式25化合物在堿性條件下與溴進行霍夫曼反應(yīng)。 該方法包括在至少一種堿存在下，將式25化合物在至少一種直鏈或 支鏈的烷基醇中的溶液與溴混合獲得堿性混合物，并加熱該堿性混合物 以獲得式26的手性氨基曱酸酯，<formula>formula see original document page 28</formula>然后回收該手性氨基曱酸酯。優(yōu)選地，所述混合步驟在約-25°C至約-45°C的溫度下進行。優(yōu)選地，所述石咸是選自乙醇鈉、甲醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀和*又丁醇 鉀的金屬醇鹽。更優(yōu)選的石成是乙醇鈉或甲醇鈉。優(yōu)選地，將所述》成性混合物加熱到約50。C至約7(TC的溫度，更優(yōu) 選約55。C至約6(TC的溫度。優(yōu)選地，所述直鏈或支鏈的烷基醇是曱基、乙基、異丙基、正丁基、 異丁基或叔丁基醇，更優(yōu)選甲醇或乙醇。優(yōu)選地，在回收式26的化合物之前，將所述堿性混合物加熱約1 小時至約4小時。式26的化合物可通過如下方法回收蒸發(fā)溶劑并用選自二氯曱烷、 乙酸乙酯和曱苯的溶劑進一步萃取，隨后在干燥劑如硫酸鎂上干燥，隨 后蒸發(fā)溶劑?；厥盏氖?6化合物可通過從醚、S旨、烴、取代烴或醇的至少一種 中結(jié)晶而純化。優(yōu)選地，式26的化合物/人二異丙醚、乙酸乙酯、環(huán)己 烷、二氯曱烷或曱醇的至少一種中結(jié)晶。通過上述方法獲得的式26的化合物的純度至少約80%HPLC面積， 優(yōu)選約90%HPLC面積至約100%HPLC面積，更優(yōu)選約92%HPLC面積 至約100%HPLC面積，最優(yōu)選地約95%HPLC面積至約100%HPLC面積。然后通過一種方法將回收的式26化合物的酰胺部分轉(zhuǎn)化成伯胺部 分，以生成式27 4t合物所述方法包括將式26的化合物與水和醚的混合物混合以獲得混合物，將該混合物與氨和堿金屬混合以獲得反應(yīng)混合物，以及蒸發(fā)過量的氨以獲得式27化合物。優(yōu)選地，含有式26的化合物與水和醚混合物的混合物在約-30。C至 約-60°C 、更優(yōu)選約-40°C至約-30°C的溫度下與氨和堿金屬混合。優(yōu)選地，所述醚是四氫呋喃或二嚅烷。優(yōu)選地，所述氨是液體。優(yōu)選的堿金屬是鋰或鈉。優(yōu)選地，通過將反應(yīng)混合物保持約4至約10小時來蒸發(fā)過量氨。 式27化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收，如萃取和在無水 硫酸鎂上干燥。式27化合物可任選通過從醚中結(jié)晶而純化，所述醚優(yōu)選二異丙醚。 式27化合物然后通過一種方法轉(zhuǎn)化為(S)-普瑞巴林，所述方法包括將式27化合物與酸混合以獲得混合物，并從該混合物回收(S)-普瑞巴林。 優(yōu)選地，所述酸是強無機酸，更優(yōu)選為鹽酸或硫酸。 優(yōu)選地，在回收(S)-普瑞巴林之前將所述混合物保持在約60。C至約130°C、更優(yōu)選約8CTC至約ll(TC的溫度。優(yōu)選地，在回收(S)-普瑞巴林之前將所述混合物保持約5至約30小時。優(yōu)選地，在回收(S)-普瑞巴林之前，所述混合物在所述無機酸是鹽 酸時保持約18至約30小時，當所述無機酸是硫酸時保持約5至約10 小時。(S)-普瑞巴林可通過調(diào)節(jié)混合物的pH為約3至約1回收，優(yōu)選通過 添加強堿；使用醇從該混合物萃取(S)-普瑞巴林溶液；優(yōu)選使用無機;咸 或有機堿，調(diào)節(jié)該溶液的pH為約4至約7，以使(S)-普瑞巴林沉淀；以 及回收沉淀的(S)-普瑞巴林。上述方法獲得的(S)-普瑞巴林的對映異構(gòu)體純度為至少約8 0 % HPLC面積，優(yōu)選至少約93%HPLC面積，更優(yōu)選約98%HPLC面積至約 100G/()HPLC面積，更優(yōu)選約99%HPLC面積至約100%HPLC面積，最優(yōu) 選約99.9%HPLC面積至約100%HPLC面積。在替代方法中，式26的手性氨基甲酸酯化合物可直接轉(zhuǎn)化為(S)-普瑞巴林。該方法包括將式26的化合物與酸混合以獲得混合物，并將所獲得的混合物保持在約60。C至約13(TC的溫度約3小時至約30小 時，以獲得(S)-普瑞巴林，然后回收(S)-普瑞巴林。優(yōu)選地，所述酸為強無機酸。優(yōu)選地，所述強無機酸選自鹽酸、氫溴酸和辟u酸。優(yōu)選地，所述混合物保持在約80。C至約125。C的溫度。優(yōu)選地，所述混合物在無機酸為鹽酸時保持約10至約30小時，在無機酸為硫酸時保持約5至約10小時，在無機酸為氫溴酸時保持約3小時。(S)-普瑞巴林可通過與所描述的將式27化合物轉(zhuǎn)化為(S)-普瑞巴林 的方法相同的方法回收。進一步地，式22的3-異丁基戊二酸酐可通過包括如下步驟的方法 再生將從式24A化合物的結(jié)晶過程獲得的濾液與酸混合以形成第一混 合物，從所述第一混合物回收下式28的3-異丁基戊二酸，將3-異丁基戊二酸與醋酸肝混合以獲得第二混合物，以及從所述第二混 合物回收式22的3-異丁基戊二酸酐，該3-異丁基戊二酸肝可再使用。優(yōu)選地，所述酸是強無機酸，更優(yōu)選4N至12N的鹽酸或20 %至 80%的石克酸。優(yōu)選地，所述第一混合物在回收3-異丁基戊二酸之前保持在約60°C 至約13(TC的溫度。優(yōu)選地，當無機酸為鹽酸時，所述第一混合物在回 收3-異丁基戊二酸之前保持在約IO(TC至約ll(TC的溫度。優(yōu)選地，當 無機酸為硫酸時，所述第一混合物在回收3-異丁基戊二酸之前保持在約 6(TC至約130。C的溫度。優(yōu)選地，在回收3-異丁基戊二酸酐之前，所述第二混合物加熱至約 125。C至約145°C、更優(yōu)選約130。C至約140。C的溫度。3-異丁基戊二酸酐可通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收，如蒸鎦過量 醋酸酐并冷卻。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了包含對映體純的(S)-普瑞巴林和至少 一種藥學(xué)可接收賦形劑的藥物組合物。所述(s)-普瑞巴林的對映異構(gòu)體純度為至少約80%HPLC面積，優(yōu)選至少約93%HPLC面積，更優(yōu) 選約98%HPLC面積至約100%HPLC面積，更優(yōu)選約99%HPLC面積至 約100°/qHPLC面積，最優(yōu)選約99.9%HPLC面積至約100%HPLC面積。 這種藥物組合物可通過將(S)-普瑞巴林與 一種或多種賦形劑或輔料混合 而制備。根據(jù)經(jīng)驗并考慮本領(lǐng)域的標準程序和參考文獻，制劑科學(xué)家可 輕易確定所選擇的賦形劑和使用量。稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，并可以使患者和護理人員更 容易控制含有所述組合物的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑包括例 如微晶纖維素(例如Avicef)、微細粒纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化的淀 粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二 水合物、正磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚 曱基丙烯酸酯(例如Eudragf)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇 和滑石。被壓成劑型如片劑的固體藥物組合物可包括其功能包括幫助活性 成分與其他賦形劑在壓制后結(jié)合在一起的賦形劑。用于固體藥物組合物 的結(jié)合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如卡巴普(carbopol))、羧甲 基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel )、羥丙基甲基纖維素(例如 Meth0Cel )、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、曱基纖維素、聚曱基 丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidor^、 Plasdone )、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉 和淀粉?？赏ㄟ^向組合物添加崩解劑來提高壓制固體藥物組合物在患者胃 中的溶出速率。崩解劑包括海藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉 (例如Ac-Di-Sol 、 Primellose )、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、 交聚維酮(例如Kollidot^、 Polyplasdone )、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、曱基纖 維素、微晶纖維素、波爾阿克里林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻 酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如Explotab )和淀粉?？商砑又鲃┮蕴岣叻菈褐乒腆w組合物的流動性并提高給藥準確 性?？砂l(fā)揮助流劑功能的賦形劑包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖 維素、淀粉、滑石和正磷酸鈣。當通過壓制粉末化組合物來制備劑型如片劑時，使所述組合物接受 來自沖頭和沖模的壓力。 一些賦形劑和活性成分趨于粘附至沖頭和沖模表面，這可導(dǎo)致產(chǎn)品具有點蝕和其它表面不-見則?？梢韵蚪M合物添加潤 滑劑以減少粘附并易于產(chǎn)品從沖模的釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氬化植物 油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、 硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和風(fēng)味增強劑使劑型更適合患者口味?？砂诒景l(fā)明組合 物中的常見藥品用調(diào)味劑和風(fēng)味增強劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草 醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。還可使用任何藥學(xué)可接受的著色劑對固體和液體組合物染色，以改 善其外觀和/或利于患者識別產(chǎn)品和單位劑量水平。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，活性成分和任何其它固體賦形劑懸 浮于液體載體如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可含有乳化劑，以將不溶于液體載體的活性成分或 其他賦形劑均勻分散于組合物中?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包 括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、角叉菜屬、 果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鯨蠟醇。本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有粘度增強劑，以提高產(chǎn)品的口 感和/或覆蓋胃腸道內(nèi)壁。這種粘度增強劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤 土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、 乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸異丙烯酯、海藻酸丙二 醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉黃蓍膠和黃原膠。可添加甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、 甘露醇和轉(zhuǎn)化糖，以改進P未道?？梢蕴砑訉τ谑橙攵詾榘踩降姆栏瘎┖万蟿┤绱?、苯曱酸 鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高保存 穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以含有緩沖劑如葡糖酸、乳酸、檸檬 酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、4寧檬酸鈉或乙酸鈉。根據(jù)經(jīng)驗并考慮本領(lǐng)域標準程序和參考文獻，制劑科學(xué)家可輕易確 定所選擇的賦形劑及使用量。本發(fā)明固體組合物包括粉末、顆粒、聚集物和壓制組合物。劑量包 括適合口服、口腔、直腸、腸胃夕卜(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入 和眼部給藥的劑量。盡管任何既定情況下最合適的給藥途徑將取決于受 治病癥的性質(zhì)和嚴重度，但是本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是口服。劑量可常規(guī) 地以單位劑型呈現(xiàn)，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。劑型包括固體固體劑型如片劑、粉劑、膠嚢、栓劑、小袋(sachet)、 錠劑和4定劑以及液體糖漿、懸浮劑和酏劑。的粉末化或顆?；腆w組合物的膠嚢。所述殼可以由明膠制備，并任選 含有增塑劑如甘油和山梨醇以及遮光劑或著色劑?？刹鹏迵?jù)本領(lǐng)域已知的方法將活性成分和H武形劑制成組合物和劑型。用于壓片或填充膠嚢的組合物可通過濕法制粒制備。在濕法制粒 中， 一些或全部活性成分和賦形劑以粉末形式共混，然后在液體存在下 進一步混合，所述液體通常為水，導(dǎo)致粉末凝結(jié)成顆粒。將所述顆粒過 篩和/或研磨、干燥然后過篩和/或研磨成需要的顆粒尺寸。然后可將顆 粒壓片，或者在壓片前添加其它賦形劑，如助流劑和/或潤滑劑。壓片組合物可通過干燥共混常規(guī)制備。例如，活性成分和賦形劑的 共混的組合物可壓制成條或片，然后再粉碎成壓制顆粒。壓制的顆?？?隨后被壓制成片劑。作為干法制粒的替代方法，共混的組合物可使用直接壓制技術(shù)直接 壓制成壓制劑型。直接壓制生成無顆粒的更均一的片劑。特別適合直接 壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氬釣二水合物和 膠態(tài)二氧化硅。這些及其他賦形劑在直接壓片中的適當使用對于直接壓 片的特定制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。本發(fā)明的膠嚢填充可包含前述提及壓片所描述的任何共混物和顆 粒，但是它們不進行最后的壓片步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療患者的方法，該方法包括為 有需要的患者施用治療有效量的上述結(jié)晶形式的O -去甲文拉法辛。優(yōu)選 地，所述患者患有可用去曱腎上腺素或5-羥色胺再攝取抑制劑治療的病 狀。這類患者可能患有抑郁。下述非限制性實施例僅描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并不應(yīng)解釋為 限制本發(fā)明，本發(fā)明范圍由所附權(quán)利要求限定。
實施例
手性HPLC分析
儀器 Waters-2487
柱 CHIRAL PACK AD-H， 250x4.6 mm， 5|im
流動相含2% TFA的正己烷/乙醇-95/5溶液 流速 0.5 ml/min
溫度 30°C
波長 210 nm/UV可見光分光光度計
〗H-NMR分析
F2-采集參數(shù)F2-處理參數(shù)儀器dpx 300
Probhd5 mm Dual Z5SI32768
PulprogzgSF300.13000292MHz
TD16384WDWEM
溶劑CDC13SSB0
NS8LB0.50 Hz
DS0GB0
S濯8992.806 HzPC1.4
FIDRES0.548877 Hz
AQ0.9110004 sec
RG32
而55.600 /xsec
DE4.50 /xsec
TE300.0 K
Dl5 sec
Pl11.35 "sec
SFOl300.1342018 MHz
NUC1m
PL1OdBC-NMR分析
F2-采集參數(shù)F2-處理參數(shù)
儀器dpx 300
Pro固5mm Dual Z5SI 16384
PulprogzgdcSF 75.4677549MHz
TD16384WDW EM
溶劑CDC13SSB 0
NS5043LB 歸OHz
DS0GB 0
SWH18832.393 HzPC 1.4
SlDRES1.149438 Hz
AQ0.4350452 sec
RG5792.6
DW26.550 psec
DE4.50 /wee
TE300.0 K
Dll0.03 sec
PL1217.8Db
Cpdprg2waltz 16
PCPD290,00 /xsec
SF02300.1330013固z
NUC21H
PL2OdB
Dl1 ssc
Pl9.4 /isec
DE4.5 /isec
SFOl75.4767751MHz
NUC113C
PL1OdB
16 16
4000-500 cnT
IR分析 KBr片
樣品掃描數(shù) 背景掃描數(shù) 掃描參數(shù)4 80.6329 100SIEMENS "型號D-5000 1.5406 A 2-50。 20. 0.03° 0.5秒實施例1: (3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2"nSVl-苯基乙基l氨基l乙基)己酸化 合物(24)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入甲苯(400 ml)、 (S)-(-)-苯乙胺(142.35 g,1.1764摩爾)和4-二甲基氨基吡 啶(0.7176 g, 0.0059摩爾)。將混合物冷卻至-10。C至-15。C的溫度，隨后 在45-60分鐘的時段內(nèi)添加3-異丁基戊二酸酐(100 g, 0.59摩爾)的曱苯 (100ml)溶液，并在-10。C至-15。C溫度下額外攪拌1.5-2小時。然后用10% NaOH水溶液(500 ml)萃取混合物，水相用甲苯(lx250 ml)洗滌。通過添 加鹽酸(1-12N)水溶液將水相pH調(diào)至2-2.5。水相進一步在70-80。C溫度 下用曱苯(1 x 800 ml)萃取。曱苯層在70-80。C溫度下用10%氯化鈉溶 液(700ml)洗滌，隨后結(jié)晶生成125 g(73.0yo收率)的為白色固體的(3S)-5隱 曱基_3-(2-氧代-2-{[(lS)-l-苯基乙基]氨基} 乙基)己酸，手性HPLC檢測其 光學(xué)純度為99.75 %。實施例2: (3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2f「nS)-l-苯基乙基l氨基)乙基)己酸化 合物(24)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入曱苯(400 ml)、 (S)-(-)-苯乙胺(38.59 g, 0.0.319摩爾)和4-二甲基氨基 p比咬(0.358 g, 0.0029摩爾)。將混合物冷卻至-40。C至-50。C的溫度，隨后 在45-60分鐘的時段內(nèi)添加3-異丁基戊二酸酐(50 g, 0.294摩爾)的曱苯分辨率 樣品增益 鏡速度 孔徑X-射線分析 儀器 銅輻射 掃描參數(shù) 步長掃描 步長時間(100 ml)溶液，并在-40。C至-50。C溫度下額外攪拌1.5-2小時。然后用 3.5-4.0% NaOH水溶液(lOOO ml)萃取混合物，水相用曱苯(lx250 ml)洗 滌。通過添加鹽酸(1-12N)水溶液將水相pH調(diào)至2-2.5。水相進一步用乙 酸乙酯(1x300 ml和1x100 ml)萃取，隨后在無水硫酸鈉上干燥合并的乙 酸乙酯萃取液，并除去溶劑以獲得剩余物。該剩余物從乙酸乙酯和曱苯 混合物結(jié)晶生成60.7 g (71.0%收率)的為白色固體的(3S)-5-曱基-3-(2-氧 代-2-([(lS)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸，手性HPLC檢測其光學(xué)純度為 99.75 %。實施例3: (3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2U(lSVl-苯基乙基l氨基)乙基)己酸化 合物(24)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入甲苯(IOOO ml)、 (S)畫(-)-苯乙胺(266.9 g, 2.206摩爾)和4-二曱基氨基吡 咬(1.79 g, 0.0147摩爾)。將混合物冷卻至-40。C至-50。C的溫度，隨后在 45-60分鐘的時,殳內(nèi)添加3-異丁基戊二酸酐(250 g, 1.471摩爾)的曱苯 (250 ml)溶液，并在-40。C至-50。C溫度下額外攪拌1.5-2小時。然后用 3.5-4.0% NaOH水溶液(2350 ml)萃取混合物，水相用曱苯(lx250 ml)洗 滌。通過添加鹽酸(1-12N)水溶液將水相pH調(diào)至2-2.5。水相進一步用乙 酸乙酯(1x1250 ml和1x500 ml)萃取，隨后在無水石危酸鈉上干燥合并的 乙酸乙酯萃取液，并除去溶劑以獲得剩余物。該剩余物從曱苯結(jié)晶生成 344 g (80.5%收率)的為白色固體的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2-([(lS)-l-苯基 乙基]氨基)乙基)己酸，手性HPLC檢測其光學(xué)純度為98.69 %。實施例4: (R)-3-異丁基戊二酸酰胺-(TSVl-苯基乙基)-酰胺(25)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入二氯曱烷(1000 ml)、 (3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-苯基乙基]氨基) 乙基)己酸化合物(24) (200 g, 0.687摩爾)和三乙胺(7.6&, 0."6摩爾)，并 冷卻至0。-5。C,隨后添加氯甲酸乙酯(90 g, 0.825摩爾)?；旌衔镌?0°C 至25。C溫度下攪拌1-2小時，隨后用25Q/。氨水(1000ml)淬滅。得到的漿 體經(jīng)過濾，用水洗滌，并干燥以獲得140g(70.0。/o收率)為白色固體的式 25 A的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰胺，HPLC檢測其純 度為95%。實施例5: OQ-3-異丁基戊二酸酰胺-"SM-苯基乙基V酰胺(25)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入二氯曱烷(500 ml)、 (3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24) (100 g, 0.343摩爾)和三乙胺(41.67g, 0.412摩爾)，并 冷卻至-15。C至-2(TC,隨后添加氯甲酸乙酯(39.1 g,0.36摩爾)?；旌衔镌?-15。C至-2(rC溫度下攪拌1-2小時，隨后用20。/。氨水(280 ml)淬滅。從混 合物中蒸餾出二氯甲烷，得到的漿體過濾，并用水洗滌和干燥，以獲得 87 g (87%收率)為白色固體的式25 A的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰胺，HPLC檢測其純度為98%。實施例6: (RV3-異丁基戊二酸酰胺-(TS)-l-苯基乙基V酰胺(25)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入二氯甲烷(125 ml)、 (3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-苯基乙基]氨基〉乙 基)己酸化合物(24)(25 g, 0.086摩爾)和三乙胺(10.43 g, 0.129摩爾)，并 冷卻至0。-5。C,隨后添加新戊酰氯(12.43g, 0.103摩爾)?；旌衔镌?0°C 至25。C溫度下攪拌1-2小時，隨后用20%氨水(250 ml)淬滅。得到的漿 體經(jīng)過濾，用水洗滌并干燥，以獲得15.2 g (61%收率)為白色固體的式 25 A的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰胺，HPLC檢測其純 度為95%。實施例7: (RV3-異丁基戊二酸酰胺-(TSVl-苯基乙基V酰胺(25)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入丙酮(125 ml)、 (3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24) (25 g， 0.086摩爾)和三乙胺(10.43 g, 0.129摩爾)，并冷卻 至0。-5。C,隨后添加新戊酰氯(12.43 g, 0.103摩爾)?；旌衔镌?0。C至25。C 溫度下攪拌1-2小時，隨后用20。/Q氨水(250 ml)淬滅。得到的漿體經(jīng)過濾， 用水洗滌并干燥，以獲得10.68 g (43.4%收率)為白色固體的式25的 (R)-:3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰胺，HPLC檢測其純度為 95.4%。實施例8: KS)-4-甲基-2-「(TSVl-苯基乙基氨基甲?；?-甲基l戊基l氨基甲 酸曱酯(26)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入甲醇(1400 ml),冷卻至-40。至-45。C,隨后添加甲醇鈉(130 g, 2.413 摩爾)。在約-40至-45。C下緩慢添加溴(154.48 g, 0.965摩爾)的曱醇(300 ml)溶液，隨后添加式25的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰 胺的甲醇(560 ml)溶液?；旌衔镏饾u加熱至0。C,然后至55-60。C,隨后 攪拌2至3小時。然后除去溶劑，并向混合物添加水。得到的漿體進一 步用二氯曱烷(lx500 ml和1x250 ml)萃取，隨后在無水為lL酸鈉上干燥合 并的二氯曱烷萃取液，除去溶劑以獲得剩余物。剩余物從二異丙醚結(jié)晶 生成115 g (74.2.0%收率)為白色固體的((S)-4-甲基-2-[((S)-l-苯基乙基氨 基甲?；?-甲基]戊基}氨基甲酸曱酯(26)， HPLC檢測其純度為92%。實施例9: KS)-4-曱基-2-「(TSVl-苯基乙基氨基甲?；鵙甲基l戊基l氨基甲 酸甲酯〖26)的制備配備有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶中裝 入曱醇(2000 ml)并冷卻至-15。至-2(TC,裝入式25的(R)-3-異丁基戊二 酸酰胺-((S)-l-苯基乙基)酰胺(100g, 0.344摩爾)，隨后添加曱醇鈉(74.5 g, 1.38摩爾)。在約-15至-20。C下緩慢添加溴(82.56 g, 0.516摩爾)?；旌?物逐漸升溫至0。C,然后至55-6(TC,隨后攪拌2至3小時。然后除去溶 劑，并向混合物添加水。得到的漿體進一步用二氯曱烷(lx500ml)萃取， 隨后用水和鹽水溶液洗滌二氯曱烷萃取液。除去溶劑，剩余物從二氯甲 烷和環(huán)己烷的混合物結(jié)晶生成95 g (85.8.0%收率)為白色固體的{(8)-4-甲基-2-[((S)-l-苯基乙基氨基甲酰基)-曱基]戊基}氨基曱酸甲酯(26), HPLC檢測其純度為93%。實施例10: "S)-2-氨基甲酰甲基-4-曱基戊基)氨基曱酸甲酯(27)的制備配備有機械攪拌器、溫度計袋和液氮入口的2升四頸燒瓶中裝入 ((S)-4-甲基-2-[((S)-l-苯基乙基氨基曱?；?-甲基]戊基)氨基曱酸曱酯(26) (25 g, 0.078摩爾)、四氫p夫喃(175 ml)和水(25 ml)。反應(yīng)混合物冷卻至-40° 至-60。C,添加液氨(1000 ml),隨后添加小片鈉金屬(7.2g)。所得到的反 應(yīng)混合物劇烈攪拌4-10小時，直至氨蒸發(fā)。在5。-l(TC下，在N2氣下向反應(yīng)混合物添加水(IOO ml),隨后分離各相。有機層經(jīng)分離后在無水石危酸鈉上干燥，并除去溶劑。剩余物從二異丙醚結(jié)晶生成10.2 g(60。/。收率) 的((S)-2-氨基曱酰甲基-4-甲基戊基)氨基曱酸曱酯，HPLC檢測其純度為 73%。實施例11: 3-異丁基戊二酸的再生配備有機械攪拌器、溫度計袋和冷凝器的3升四頸燒瓶中裝入實施 例1和2的化合物24A(250 g)的結(jié)晶后剩余物以及70%硫酸(2500 g)。 反應(yīng)混合物在115。-125。C下回流5-10小時，然后冷卻至20°-25°C,并用 水稀釋。水層用甲苯(1x1000 ml和1x500 ml)萃取。合并的有機相用5% 氬氧化鈉溶液(1500 ml)萃取，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水層pH至1.5-2，隨后用甲 苯(1x600 ml和1x400 ml)萃取。合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥，除 去溶劑以獲得3-異丁基戊二酸(128 g), GC測量純度為94%。3-異丁基戊二酸特征為l.IR(KBr): 1713.27 cm-、2. NMR (CDC13): S 0.89-0.92 (d, 6H), 1.25 (t, 2H), 1.6-1.69 (七重 峰，1H), 2.42 (s,4H), 11.96 (s,2H)。3. 13C NMR (CDC13): S 22.39, 25.06， 28.11, 29.50, 38.45, 43,38, 179,17, 203。實施例12:將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)化為3-異丁基戊二酸酐，化合物22配備有機械攪拌器、溫度計袋和冷凝器的1升四頸燒瓶中裝入3-異丁基戊二酸(500 g)和醋酸肝(326 g)。反應(yīng)混合物在135。-1450。C下回 流2.5-3小時，隨后在147。-155。C下蒸餾出未反應(yīng)的醋酸酐，然后在真 空下繼續(xù)蒸餾以保證除去未反應(yīng)的醋酸酐殘留。剩余物冷卻至25° 30°C 以獲得445 g的3-異丁基戊二酸酐。實施例13: (S)-普瑞巴林的制備0.2升反應(yīng)器裝載含有化合物27 (12 g, O.O55摩爾)的6N鹽酸(IOO ml),加熱至100。-110。C持續(xù)12-24小時，然后冷卻至室溫，即約20°至 約25r。以足以提供pH 1的量添加40%氫氧化鈉溶液。然后溶液用37 ml異丁醇萃取，分離有機層，以足以提供pH 4的量添加Bu3N。 (S)-普瑞巴林經(jīng)沉淀、過濾，并用10ml異丁醇洗滌。在55。C下真空干燥后， 以21.5%的收率獲得為白色晶體的(S)-普瑞巴林。純度99.9%HPLC面積。實施例14: (S)-普瑞巴林的制備0.2升反應(yīng)器裝載含有化合物26 (10 g, 0.031摩爾)的70%石危酸(200 g),加熱至115-120。C持續(xù)5-10小時，然后冷卻至室溫，即約20°至約 25°C。以足以提供pH 1的量添加40%氬氧化鈉溶液。然后溶液用35 ml 異丁醇萃取，分離有機層，以足以提供pH 4的量添加Bu3N。 (S)-普瑞 巴林經(jīng)沉淀、過濾，并用10ml異丁醇洗滌。在55。C下真空干燥后，以 40.4%的收率獲得為白色晶體的(S)-普瑞巴林。純度99.95%HPLC面積。實施例15: (S)-普瑞巴林的制備0.2升反應(yīng)器中裝載含有化合物26 (10 g, 0.031摩爾)的70%石危酸 (200 g),加熱至115-120。C持續(xù)5-10小時，然后冷卻至室溫，即約20° 至約25。C。以足以提供pH 1的量添加40%氬氧化鈉溶液。然后溶液用 50 ml異丙醇萃取，分離有機層，以足以提供pH 4的量添加NH4OH。 (S)-普瑞巴林經(jīng)沉淀、過濾，并用10ml異丁醇洗滌。在55。C下真空干燥后， 以50.4%的收率獲得為白色晶體的(S)-普瑞巴林。純度99.05。/。HPLC面 積。實施例16: (S)-普瑞巴林的制備燒瓶中裝載47。/oHBr(12ml)、水(6 ml)和化合物26 (6 g)，然后加熱 回流3小時。溶液冷卻至室溫，添加水(12ml)。添加47%氪氧4^鈉溶液 以獲得pH 3。然后溶液用異丁醇(15 ml)萃取兩次，蒸發(fā)合并的有機 層，并添加新鮮異丁醇(15 ml)。添加Bii3N(3.8g)?；旌衔锢鋮s至2。C持 續(xù)1小時，然后過濾(S)-普瑞巴林，用異丁醇(3 ml)洗滌。55。C真空干 燥后，以90%收率獲得為白色晶體的(S)-普瑞巴林。實施例17: (S)-普瑞巴林的制備燒瓶中裝載47。/。HBr(30ml)、水(15 ml)和化合物26 (15 g),然后加 熱回流3小時。溶液冷卻至室溫，并添加水(12ml)。添加47%氫氧化鈉溶液以獲得pH3。然后溶液用異丁醇(37.5 ml)萃取兩次，合并有機層， 并添加Bii3N (9.5 g)?；旌衔锢鋮s至2。C持續(xù)1小時，然后過濾(S)-普瑞 巴林，用異丁醇(10 ml)洗滌。55。C真空干燥后，以51%收率獲得為白 色晶體的(S)-普瑞巴林。雖然顯然本文公開的發(fā)明4艮適當?shù)赜嬎阋詽M足上述目的，但應(yīng)理 解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可設(shè)計多種改變和實施方案。因此，預(yù)期當落入本 發(fā)明真實精神和范圍時，所附權(quán)利要求涵蓋這樣的改變和實施方案。
權(quán)利要求
1.下式24的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中Ar是C6-10芳香基團，且R是直鏈或支鏈的C1-4烷基、酯或羧酸。
2. 權(quán)利要求l的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2 ([(lS)-l-芳基-烷基]氨基} 乙基)己酸，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基。
3. 權(quán)利要求1的(3S)-5-甲基-3- (2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基) 乙基)己酸，其中Ar是苯基。
4. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基 -烷基]氨基}乙基)己酸，其中R是乙基、曱基、異丙基、丁基、異丁基 或井又丁基。
5. 權(quán)利要求1的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基〉乙 基)己酸，其中R是甲基。
6. 權(quán)利要求1的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基)乙 基)己酸，其中Ar是苯基，且R是曱基。
7. 權(quán)利要求6的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基)乙 基)己酸，其特征為選自以下的數(shù)據(jù)在約21.74， 22.19, 22,66, 24.95， 29.44: 30.89, 36.73, 38.15, 40.55, 43.45, 48.92, 125.41, 126.06, 127.29, 128.57, 143.01, 171.92和176.71 ppm具有碳化學(xué)位移的13C- NMR (CDC13, 300 MHz)光譜；在約0.77, 1.18, 1.38, 1.56, 2.22, 5.03, 6.59-6.62, 7.11-7.22和 10.88 ppm具有氫化學(xué)位移的力-NMR (CDC13, 75 MHz)光譜；以及在約 3321.39, 2955.91, 1693.33, 1617.43, 1561.07和698.24 cm"具有峰的IR光 譜。
8. 權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基 畫烷基]氨基)乙基)己酸，具有至少約93%HPLC面積的光學(xué)純度。
9. 權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基 -烷基]氨基)乙基)己酸，具有約98%HPLC面積至約100%HPLC面積的光學(xué)純度。
10. 權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳 基-烷基]氨基〉乙基)己酸，具有約99°/qHPLC面積至約100%HPLC面積 的光學(xué)純度。
11. 權(quán)利要求6至10任一項的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基 -烷基]氨基)乙基)己酸，其中所述(33)-5-曱基-3-(2-氧代-2{[(13)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸為結(jié)晶形式。
12. 權(quán)利要求ll的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基) 乙基)己酸，其特征為在約4.3。、 6.9。、 7.2。和7.7。20士O.2。2e處具有峰 的粉末X射線衍射圖。
13. 權(quán)利要求12的(3S)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基〉 乙基)己酸，其進一步特征為在約6.3°, 8.1°, 9.7。， 10.3°, 11.3°, 12.9°, 13.9° 15.1°, 15.7°, 17.5°, 18.6°, 19.1°, 20.5°, 20.9。， 21.8°, 22.3。， 23.3°,和23.8。2e ± 0.2。 2e處具有峰的粉末x射線衍射圖。
14. 權(quán)利要求ll的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lS)-l-芳基-烷基]氨基〉 乙基)己酸，其熔點范圍為約95°。至約98°C。
15. 下式25的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰胺，<formula>formula see original document page 3</formula>其中Ar是c6-K)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的CM烷基、酯或羧酸。
16. 權(quán)利要求15的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰 胺，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基，且R是乙基、甲基、 異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
17. 權(quán)利要求15的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰 胺，其中Ar是苯基。
18. 權(quán)利要求15的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰 胺，其中R是甲基。
19. 權(quán)利要求15的(R)-3-異丁基戊二酸酰胺-((S)-l-芳基-烷基)酰 胺，其中Ar是苯基，且R是曱基。
20. 下式26的(S)-4-甲基-2-([((S)-l-芳基-烷基-氨基甲酰基)-曱基]戊 基}氨基甲酸曱酯，其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸。
21. 權(quán)利要求20的(S)-4-曱基-2-[((S)-l-芳基-烷基-氨基曱酰基)-曱 基]戊基}氨基曱酸曱酯，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基, 且R是乙基、甲基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
22. 權(quán)利要求20的(S)-4-曱基-2-[((S)-l-芳基-烷基-氨基甲?；?-曱 基]戊基)氨基曱酸甲酯，其中Ar是苯基。
23. 權(quán)利要求20的(S)-4-甲基-2-[((S)-l-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲 基]戊基)氨基甲酸曱酯，其中R是曱基。
24. 權(quán)利要求20的(S)-4-曱基-2-[((S)-l-芳基-烷基-氨基甲?；?-曱 基]戊基}氨基曱酸甲酯，其中Ar是苯基，且R是曱基。
25. 下式27的(S)-2-氨基曱酰曱基-4-曱基戊基)氨基甲酸烷基酯，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'是直鏈或支鏈的d-5烷基。
26. 權(quán)利要求25的(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸烷基 酯，其中R'是曱基。
27. —種制備(S)-普瑞巴林的方法，該方法包括 a)制備下式24的化合物其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸; b)將式24化合物轉(zhuǎn)化為下式25的化合物其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的d-4烷基、酯或羧酸; c)將式25化合物轉(zhuǎn)化成下式26的化合物其中Ar是Cwo芳香基團，且R是直鏈或支鏈的d4烷基、酯或羧酸; d)將式26的化合物轉(zhuǎn)化成下式27的化合物其中R'是直鏈或支鏈的Cw烷基；和e)將式27化合物轉(zhuǎn)化成(S)-普瑞巴林。
28.權(quán)利要求27的方法，其中式24化合物通過如下方法制備，包括a)將下式23的手性胺、有機溶劑和至少一種堿混合以獲得混合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸，所述有機溶劑選自以下的至少一種Cwc)芳香烴，取代芳香烴，C2-8醚， 卣代烴，直鏈或支鏈的d-4醇，C3-8酯，直鏈、支鏈或環(huán)狀d-6烷烴，或C3.8酮；b) 將所述混合物冷卻至約-70。C至約l(TC的溫度；c) 將3-異丁基戊二酸酐添加至所述混合物；d) 將所述混合物保持在約-70。C至約10。C的溫度至少約1小時，以 獲得式24的化合物；和e) 從所述混合物回收式24的化合物。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中式23的手性胺是甲基芐胺。
30. 權(quán)利要求28的方法，其中式23的手性胺是(S)-曱基芐胺。
31. 權(quán)利要求28至30任一項的方法，其中所述有機溶劑是曱苯、 叔丁基曱基醚、四氬呋喃、二異丙醚、二乙醚、二氯曱烷、異丙醇、乙 醇、曱醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、己烷、環(huán)己 烷、丙酮、曱基異丁基酮和曱基乙基酮中的至少一種。
32. 權(quán)利要求28的方法，其中所述有機溶劑是曱苯。
33. 權(quán)利要求28至32任一項的方法，其中所述堿是有機堿。
34. 權(quán)利要求28至32任一項的方法，其中所述石咸是二乙胺、三乙 胺、二正丙基胺、二異丙基胺、叔丁基胺、嗎啉、哌啶、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
35. 權(quán)利要求28至32任一項的方法，其中所述堿是4-二曱基氨基
36. 權(quán)利要求28至35任一項的方法，其中所述混合物保持在約0°C 至約-5(TC的溫度。
37. 權(quán)利要求28至35任一項的方法，其中所述混合物保持在約 -40。C至-30。C的溫度。
38. 權(quán)利要求28至37任一項的方法，其中所述混合物保持約l小 時至約6小時。
39. 權(quán)利要求28至37任一項的方法，其中所述混合物保持約l小 時至約2小時。
40. 權(quán)利要求28至37任一項的方法，其進一步包括從至少一種有 機溶劑結(jié)晶所述回收的式24化合物。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中所述有才幾溶劑選自酯，腈，醚，C^6直鏈、支鏈或環(huán)狀烴，和C6-K)取代芳香烴。
42. 權(quán)利要求40的方法，其中所述有機溶劑是乙酸乙酯、乙腈、曱 基叔丁基醚、甲苯、二曱苯、己烷或環(huán)己烷。
43. 權(quán)利要求40的方法，其中所述有機溶劑是甲苯和乙酸乙酯的混 合物。
44. 權(quán)利要求28至43任一項的方法，其中式24化合物以至少約 93%HPLC面積的光學(xué)純度回收。
45. 權(quán)利要求28至43任一項的方法，其中式24化合物以約 98%HPLC面積至約100%HPLC面積的光學(xué)純度回收。
46. 權(quán)利要求28至43任一項的方法，其中式24化合物以約 99%HPLC面積至約100%HPLC面積的光學(xué)純度回收。
47. 權(quán)利要求27至46任一項的方法，其中式24化合物通過如下方 法轉(zhuǎn)化為式25化合物，包括a)在約2CTC至約-3(TC溫度下，將式24化合物與至少一種有機溶 劑、酰胺化試劑和堿混合以形成混合物，所述有機溶劑選自取代芳香烴、C6-K)脂肪族烴、卣代碳、醚和酮，所述酰胺化試劑選自d—4烷基和C6.8 芳基鹵代甲酸酯以及酸鹵化物；b) 將所述混合物在約-l(TC至約2(TC的溫度下保持約1小時至約2 小時；c) 添加氨以獲得式25的化合物；和d) 從所述混合物回收式25化合物。
48. 權(quán)利要求47的方法，其中所述氨以水溶液提供。
49. 權(quán)利要求47和48任一項的方法，其中所述酰胺化試劑是氯代 或溴代曱酸酯的乙基或曱基衍生物，氯代或溴代甲酸芐酯，或者乙?；?新戊?；?、草酰基或苯曱?；然锘蜾寤?。
50. 權(quán)利要求47和48任一項的方法，其中所述酰胺化試劑是氯甲 酸乙酯，氯曱酸曱酯，或乙酰基、新戊?；?、草?；虮綍貂；然?。
51. 權(quán)利要求47和48任一項的方法，其中所述酰胺化試劑是氯曱 酸乙酯或氯甲酸甲酯。
52. 權(quán)利要求47至51任一項的方法，其中所述有機溶劑是曱苯、 二曱苯、己烷、庚烷、丙酮、甲基乙基酮、曱基異丁基酮、二乙醚、二 異丙醚、叔丁基甲基醚或二氯曱烷。
53. 權(quán)利要求47至51任一項的方法，其中所述有機溶劑是丙酮或 二氯甲烷。
54. 權(quán)利要求47至53任一項的方法，其中所述堿是有機堿。
55. 權(quán)利要求47至53任一項的方法，其中所述堿是二乙胺、三乙 胺、二正丙基胺、二異丙基胺、三正丁基胺、嗎啉、哌啶、吡啶或4-二曱基氨基吡啶。
56. 權(quán)利要求47至53任一項的方法，其中所述堿是4-二曱基氨基p比口定或三乙胺。
57. 權(quán)利要求47至56任一項的方法，其中所述混合步驟在-10。C至 約-2(TC的溫度下進行。
58. 權(quán)利要求47至56任一項的方法，其中式25化合物以至少約 95%HPLC面積的純度回收。
59. —種制備(S)-普瑞巴林的方法，該方法包括 a)將下式26的化合物與酸混合以獲得混合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中Ar是C6-u)芳香基團，且R是直鏈或支鏈的Cw烷基、酯或羧酸；b) 將所述混合物保持在約60。C至約13(TC的溫度約3小時至約30 小時，以獲得(S)-普瑞巴林；和c) 從所述混合物回收(S)-普瑞巴林。
60. 權(quán)利要求59的方法，其中所述酸是強無機酸。
61. 權(quán)利要求59的方法，其中所述酸是鹽酸。
62. 權(quán)利要求59至61任一項的方法，其中所述混合物保持約15至 約30小時。
63. 權(quán)利要求59的方法，其中所述酸是石克酸。
64. 權(quán)利要求59和63任一項的方法，其中所述混合物保持約5至 約10小時。
65. 權(quán)利要求59的方法，其中所述酸是氫溴酸。
66. 權(quán)利要求59和65任一項的方法，其中所述混合物保持約3小時。
67. 權(quán)利要求59至66任一項的方法，其中所述混合物保持在約 80。C至約ll(TC的溫度。
68. —種回收3-異丁基戊二酸酐的方法，該方法包^^:a) 通過權(quán)利要求27的方法從3-異丁基戊二酸酐制備式24化合物；b) 從有機溶劑結(jié)晶所述回收的式24化合物；c) 從所述有機溶劑移出結(jié)晶；d) 將剩余的有機溶劑與酸混合以獲得第一混合物；e) 將所述第一混合物保持在約60。C至約130。C的溫度，以獲得3-異丁基戊二酸；f) 將所述3-異丁基戊二酸與醋酸酐混合以獲得第二混合物；g) 將所述第二混合物加熱至約125。C至約145。C的溫度，以獲得3-異丁基戊二酸酐；和h) 從所述第二混合物回收所述3-異丁基戊二酸酐。
69. 權(quán)利要求68的方法，其中所述酸是強無機酸。
70. 權(quán)利要求68的方法，其中所述酸是約4N至約12N的鹽酸溶液。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中所述第一混合物保持在約IO(TC至約 ll(TC的溫度。
72. 權(quán)利要求68的方法，其中所述酸是約20%至約80%的硫酸溶液。
73. 權(quán)利要求68至72任一項的方法，其中所述第一混合物保持在 約6(TC至約13(TC的溫度。
74. 權(quán)利要求68至72任一項的方法，其中所述第二混合物^皮加熱 至約125。C至約145。C的溫度。
75. 對映異構(gòu)體純度為約99%HPLC面積至約100%HPLC面積的 (S)-普瑞巴林。
76. 對映異構(gòu)體純度為約99.9°/qHPLC面積至約100%HPLC面積的 (S)-普瑞巴林。
77. —種制備(S)-普瑞巴林的方法，該方法包括從選自式24、式25、 式26和式27的化合物的起始原料制備(S)-普瑞巴林。
全文摘要
本發(fā)明包括用于合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、(S)-普瑞巴林和(S)-普瑞巴林中間體的方法。
文檔編號C07C229/14GK101268037SQ200680034380
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者A·P·蒂瓦里, B·P·喬拉西亞, V·G·勞, V·K·坎薩爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司