專利名稱：手性3-氨基甲?；谆?5-甲基己酸，用于合成(s)-普瑞加貝林的關(guān)鍵中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括，通過中間體，(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙 基]氨基)乙基)己酸合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，(S)-普瑞加貝 林(Pregabalin)。本發(fā)明的背景(S)-普瑞加貝林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸是一種具有以下化 學結(jié)構(gòu)的化合物，也稱作Y -氨基丁酸或(8)-3-異丁基0八:6八。以商品名LYRICA⑧銷售的(S)-普瑞加貝林已被發(fā)現(xiàn)能夠活化GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普瑞加貝林具 有對癲癇發(fā)作的劑量依賴性保護作用，和是CNS-活性化合物。(S)-普瑞 加貝林可用于抗驚厥劑治療，因為它能夠活化GAD,促進產(chǎn)生GABA, 后者是大腦的一種主要抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，在30%大腦突觸下釋放。(S)-普瑞加貝林具有止痛，抗驚厥，和抗焦慮活性。用于合成(S)-普瑞加貝林的幾種方法是已知的。例如，參見未來藥 鮑，24(8),862-870(1"9)。這些方法中的一種在方案l中給出。<formula>formula see original document page 11</formula>在方案l中，3-異丁基戊二酸，化合物2，通過回流乙酸酐進行處理 而被轉(zhuǎn)化成相應酸酐，化合物3。酸酐與NH40H反應得到戊二酸單酰胺， 化合物4，用(R)-l-苯基乙基胺拆分，得到(R)-3-(氨基甲?；一?-5-甲基 己酸的(R)-苯基乙基胺鹽，化合物5。該鹽與酸結(jié)合，釋放R對映異構(gòu)體， 化合物6。最后，用Br2/NaOH Hoffmann降解，提供(S)-普瑞加貝林。該 方法的缺點在于需要分離兩種對映異構(gòu)體，這樣導致?lián)p失一半產(chǎn)物，使 得工藝成本高。已經(jīng)公開了用于合成(S)-普瑞加貝林的幾種立體選擇性方法。例如， U.S.專利No.5,599,973公開使用化學計量的(+)-4-甲基-5-苯基-2-哺唑烷酮 作為可被回收的手性輔助制備(S)-普瑞加貝林。但一般來說，該路徑用 于放大時受限制，只要因為反應所需的低溫，引火試劑，如，丁基鋰的 使用，副反應，和因為低的總產(chǎn)率。另一方法公開于U.S.專利申請出版 物No.2003/0212290,其中公開氰基-取代的烯烴，化合物7的非對稱氫化， 以生成(S)-3-(氨基曱基)-5-曱基己酸的氰基前體，化合物8，如方案2。方案2隨后通過催化氫化還原化合物8中的腈，得到(S)-普瑞加貝林。氰基己烯酸酯起始原料，化合物7，由2-曱基丙醛和丙烯腈制備(Yamamoto等 人，Bull.Chem.Soc.Jap.,58,3397(1985))。但所公開的方法需要在高壓力 下的一氧化碳，在該方案適用于規(guī)模生產(chǎn)工藝時產(chǎn)生嚴重問題。G.M.Sammis,等人在J.Am.Chem.Soc, 125(15), 4442-43(2003)中公 開的方法利用氰化物配合物加成反應的非對稱催化。該方法公開將鋁 salen催化劑應用于氬氰化物在a, P -不飽和酰胺上的共軛加成，如方案3 所示。TMSCN據(jù)說是一種可用于替代HCN的有用的氰化物源。該方法 由于使用高度有毒的試劑而不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。另外，最后的還原步 驟需要高壓氫，這僅增加該方案適用于規(guī)模生產(chǎn)工藝時的難度。方案3 普瑞加貝林Silverman在1989年在合成n989,955)中報道了 3-烷基-4-氨基酸化合 物的一種簡便合成。使用2-烷烯酸酯作為底物， 一系列GABA類似物通 過硝基甲烷在oc, p -不飽和化合物上的Michael加成，隨后在硝基化合物 氣氛壓力下氳化成胺部分而制成，如方案4所示。方案4化合物14的進一步拆分步驟可用于拆分普瑞加貝林。當然，這導致?lián)p失50%產(chǎn)物。最新研究表明，金雞納生物堿在手性有機化學中廣泛有效。許多硝 基烯烴被報道在四氫呋喃中在金雞納生物堿存在下用丙二酸二甲基或二乙基酯處理以提供高對映異構(gòu)體選擇性的化合物15,<formula>formula see original document page 13</formula> 15和其類似物。例如，參見H丄i,等人，J.Am.Chem.Soc, 126(32), 9906-07(2004)。這些催化劑容易由奎寧或奎尼丁得到，和據(jù)說高度有效 地用于合成意義上的C-C鍵形成非對稱配合物加成，如方案5所示。 方案5<formula>formula see original document page 13</formula> R3表示幾個烷基和芳基基團。反應范圍已延伸至其它硝基烯烴和采用二(惡唑啉)Mg(OTf)2用于制備ABT-546。參見，例如，D.M.Barnes,等 人，J.Am.Chem.Soc, 124(44), 13097-13105(2002)。其它小組已研究一類新的在手性骨架上帶有硫脲部分和氨基基團 的雙官能催化劑。參見T.Okino，等人，J.Am.Chem.Soc ， 127(1)， 119-125(2005)?；趯τ钞悩?gòu)體選擇性的硝基烯烴的催化Michael加成， 他們能夠制備出化合物15的 一 系列類似物。因此，本領(lǐng)域需要不具有上述缺點的用于制備(S)-普瑞加貝林的新 方法。本發(fā)明的綜述在一個實施方案中，本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式24的化合物其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-H)芳族基團和R是直或支 鏈d—4烷基，酯或羧酸。其中Ar是苯基和R是甲基，具有結(jié)構(gòu)式24的化合物對應于具有結(jié)構(gòu) 式24A的(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基曱基]氨基)乙基)己酸。Me24A I在另 一 實施方案中，本發(fā)明包括結(jié)晶形式的具有結(jié)構(gòu)式2 4 A的化合物。在另 一實施方案中，本發(fā)明包括一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式24的化合 物的方法，包括將具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺，23選自至少一種芳族烴，醚，卣化烴，醇，酯，烷烴，和酮的有機溶劑，以得到具有結(jié)構(gòu)式24的化合物；和從混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式24的化合 物，其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-u)芳族基團和R是直或支鏈d—4烷基，酯或羧酸。在另一實施方案中，本發(fā)明包括一種用于制備(S)-普瑞加貝林的方 法，包括將具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺，選自至少一種芳族爛，醚，卣化烴，醇，S旨，烷烴，和酮的有機溶劑， 和堿合并以得到混合物；將該混合物冷卻至溫度約104聶氏度至約-70攝氏 度；向該混合物中加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐；以得到具有結(jié)構(gòu)式24的化合物；從混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式24的化合 物；將具有結(jié)構(gòu)式24的回收化合物，水，醚，氨和堿金屬，在溫度約IO 攝氏度至約-78攝氏度下合并以得到混合物；從該混合物中回收具有結(jié)構(gòu) 式25的化合物；將具有結(jié)構(gòu)式25的回收化合物與溴，水，和堿性氫氧化物合并以得到堿 性混合物；將堿性混合物加熱至溫度約60攝氏度至約85攝氏度；向堿性 混合物中加入強無機酸以得到酸性混合物；使酸性混合物與堿反應以得 到(S)-普瑞加貝林，和回收(S)-普瑞加貝林；其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-u) 芳族基團和R是直或支鏈d—4烷基，酯或羧酸。在另 一實施方案中，本發(fā)明包括一種用于制備(S)-普瑞加貝林的方 法，包括'.將具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺，23選自至少一種芳族烴，醚，鹵化烴，醇，S旨，烷烴，和酮的有機溶劑，和堿合并以得到混合物；將該混合物冷卻至溫度約10攝氏度至約-70攝氏 度；向該混合物中加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐；22以得到具有結(jié)構(gòu)式24的化合物；從混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式24的化合 物；將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物與濃硫酸合并以得到混合物；將混合物保 持在溫度約0攝氏度至約50攝氏度下約10小時至約30小時；從該混合物 中回收具有結(jié)構(gòu)式25的化合物；25將具有結(jié)構(gòu)式25的回收化合物與溴，水，和堿性氫氧化物合并以得到堿 性混合物；將堿性混合物加熱至溫度約60攝氏度至約85攝氏度；向堿性 混合物中加入強無機酸以得到酸性混合物；使酸性混合物與堿反應以得到(S)-普瑞加貝林，和S-普瑞加貝林回收(S)-普瑞加貝林；其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—H)芳族基團和R是直或支鏈d-4烷基，酯或羧酸。附圖
的簡要描述圖l說明(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸 的^-NMR光語。圖2說明(3R)-S-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸 的"C-NMR光譜。圖3說明(3R);甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸 的IR光i普。圖4說明(3R)巧-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸 的粉末X-射線衍射圖案。本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供根據(jù)以下方案的(S)-普瑞加貝林的立體選擇性合成方案6(S)-普瑞加貝林本發(fā)明包括具有結(jié)構(gòu)式24的(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，<formula>formula see original document page 18</formula>其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—K)芳族基團，和R是直或 支鏈Cw烷基，酯，或羧酸。優(yōu)選，Ar是苯基。優(yōu)選，R是直或支鏈d—4烷基，更優(yōu)選，曱基。優(yōu)選，取代的苯基是用至少一個烷氧基，卣素，烷基，羧酸，或酯 取代的苯基基團。優(yōu)選的烷氧基苯基是甲氧基苯基。優(yōu)選的卣化苯基是 氯苯，溴苯，和氟苯。優(yōu)選的烷基化苯基是甲苯或乙基苯。優(yōu)選，d—4烷基是甲基，乙基，異丙基，n-丁基，異丁基或t-丁基。 更優(yōu)選，d—4烷基是甲基或乙基，最優(yōu)選，甲基。優(yōu)選，羧酸取代基是-COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH或 -C(CH3)2COOH。優(yōu)選酯是一種以上列舉的羧酸取代基的甲基酯，乙基 酯，異丙基酯，n-丁基酯，異丁基或t-丁基衍生物。如果Ar是苯基和R是曱基，具有結(jié)構(gòu)式24的化合物是(3R)-5-曱基 -3-(2-氧代-2{[(111)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸24A可表征為選自以下的數(shù)據(jù)"C-NMR光譜(CDCl3, 75 MHz)，在約21.74, 22.15, 22.61, 24.12, 24.87, 30.85, 38.1， 40.47, 43.38, 48.88, 126.0, 127.2, 128.49, 143.00, 172.02和176.66 ppm處具有碳化學位移；丄H陽NMR 光譜(CDCl3, 300 MHz),在約0.84, 1.19, 1.44-1.46, 1.63, 2.27, 5.09, 6.89-6.91， 7.28和11.65 ppm處具有氫化學位移；IR光譜，在約3323, 3318.8, 2955, 1691.98, 1638, 1617, 1566和761 cm"處具有峰。具有 結(jié)構(gòu)式24的化合物A可進一步表征為選自以下的數(shù)據(jù)基本上如圖2所示的"C-NMR光i普；基本上如圖l所示的！H-NMR光譜；和基本上如圖3所 示的IR光譜。本發(fā)明還包括分離的(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2U(lR)-l-苯基甲基]氨 基〉乙基)己酸24A,優(yōu)選為結(jié)晶形式。24A的結(jié)晶形式可表征為具有在約 4.3° , 6.2° , 6.8° , 7.3° , 10.3° ,和17.4° 2 6 ±0.2° 2 6處的峰的 粉末X-射線衍射("PXRD")圖案。24A的結(jié)晶形式可進一步表征為在約 7.7° , 8.2° , 9.7° ， 11.3° , 12.8。 ， 13.9° ， 15.1° ， 15.7° ， 18.6° , 19.1° , 19.6° ， 20.9° , 21.8° , 22.4° ,禾口23.3° 2 6 ±0.2° 2 6處的 X-射線粉末衍射峰。24A的結(jié)晶形式可甚至進一步表征為基本上如圖4 的粉末X-射線衍射圖案。另外，24A的結(jié)晶形式可具有熔點范圍約95攝 氏度至約97攝氏度。本發(fā)明還包括具有光學純度至少約80 %面積(HPLC),優(yōu)選至少約93 %面積(HPLC),更優(yōu)選約99%至約100%面積(HPLC)的(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基甲基]氨基)乙基)己酸24A。其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—u)芳族基團，和R是直或 支鏈Cw烷基，酯，或羧酸，選自至少一種芳族烴，醚，面化烴，醇， 酯，烷烴，和酮的有機溶劑，和堿合并，以得到混合物；將該混合物冷 卻至溫度約0攝氏度至約-70攝氏度；和向混合物中加入具有結(jié)構(gòu)式22的 3-異丁基戊二酸酐、o'22以得到具有結(jié)構(gòu)式24的化合物,24 "隨后從混合物中回收而制備。具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐可根據(jù)公開于U.S.專利No.5, 616， 793的方法而制成。具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺是市售的，和優(yōu)選是，伯胺。優(yōu)選，伯胺選 自lR,2S-麻黃堿，萘基-a-甲基乙基胺，甘氨酸甲基酯，曱基千基胺或 手性氨基酸衍生物。優(yōu)選，伯胺是曱基千基胺，和更優(yōu)選(R)-曱基千基 胺。優(yōu)選，芳族烴是C6—8芳族烴。優(yōu)選，C6-8芳族芳族烴是甲苯，二甲苯， 乙基苯，或枯烯，更優(yōu)選，甲苯。優(yōu)選，醚是Cg—6醚。優(yōu)選，C3-6醚是叔 丁基甲基醚，四氬呋喃，二異丙基醚，或二乙基醚，更優(yōu)選，四氫吹喃。 優(yōu)選，卣化碳是d—2卣化烴。優(yōu)選，d-2卣化烴是二氯乙烷，四氯化碳， 或氯仿，更優(yōu)選，二氯甲烷。優(yōu)選，醇是d—4醇。優(yōu)選，d—4醇是異丙基醇，乙醇，曱醇或n-丁醇，更優(yōu)選，n-丁醇。優(yōu)選，酯是C3-6酯。優(yōu)選，C3—6酯是乙酸乙酯，乙酸異丙酯，或乙酸異丁酯，更優(yōu)選，乙酸乙酯。優(yōu)選，烷烴是直，支鏈或環(huán)狀Cw烷烴，更優(yōu)選，己烷，庚烷，或環(huán)己烷，最優(yōu)選，庚烷。優(yōu)選，酮是C3—6酮。優(yōu)選，C3—6酮是丙酮，曱基異丁 基酮，或甲基乙基酮，最優(yōu)選，丙酮。更優(yōu)選的有機溶劑是曱苯。優(yōu)選，》咸是有纟幾堿。優(yōu)選，有機堿是Cw2胺。優(yōu)選，Cm胺選自二乙基胺，三乙基胺，二n-丙基胺，二異丙基胺，叔丁基胺，三-n-丁基胺， 嗎啉，哌咬，吡啶，和4-二甲基氨基吡啶，更優(yōu)選，Cm胺是4-二甲基 氨基吡咬。優(yōu)選，在加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐之前將混合物冷卻 至溫度約0攝氏度至約-60攝氏度。優(yōu)選，在加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁 基戊二酸酐之前將混合物在溫度約0攝氏度至約-60攝氏度下保持至少約 1小時，更優(yōu)選約1小時至約2小時。產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。優(yōu)選，在加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐之 前將具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺與堿合并。具有結(jié)構(gòu)式24的化合物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何方 法而回收。這些方法包括，但不限于，用堿水溶液提取有機相以使酸性 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽，和將水相用無機酸進行酸化至得回到酸產(chǎn)物。通過上述工藝而得到的具有結(jié)構(gòu)式24的化合物具有光學純度至少 約80%面積(HPLC),優(yōu)選至少約93。/。面積(HPLC),更優(yōu)選約99%至100 M面積(HPLC)。具有結(jié)構(gòu)式24的化合物可視需要進一步通過從選自至少一種酯，腈，醚，C4—6直，支鏈，或環(huán)狀烴，和C6—K)芳族烴的有機溶劑中結(jié)晶而 純化。優(yōu)選，酯是C3-6酯。優(yōu)選，C3—6酯是乙酸乙酯或乙酸異丙酯。優(yōu)選， 腈是C2腈。優(yōu)選，C2腈是乙腈。優(yōu)選，醚是C3—6醚。優(yōu)選，C3-6醚是曱基 t-丁基醚。優(yōu)選，Cwo芳族烴是C7—9芳族烴。優(yōu)選，C7.9芳族烴是甲苯或 二甲苯。優(yōu)選，Q-6直，支鏈或環(huán)狀烴是環(huán)己烷或己烷，更優(yōu)選，環(huán)己 烷。優(yōu)選的混合物是二甲苯和乙酸乙酯，己烷和乙酸乙酯，環(huán)己烷和乙 酸乙酯和甲苯和乙酸乙酯之一組合的混合物。最優(yōu)選的混合物是曱苯和 乙酸乙酯的混合物。最優(yōu)選，溶劑是甲苯。本發(fā)明進一步包括一種通過以下方案用于制備(S)-普瑞加貝林的方法該方法包括，制備具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，將具有結(jié)構(gòu)式24的化合 物轉(zhuǎn)化成具有以下結(jié)構(gòu)式25的化合物；25將具有結(jié)構(gòu)式25的化合物轉(zhuǎn)化成(S)-Pregablin;和回收(S)-普瑞加貝林,優(yōu)選，具有結(jié)構(gòu)式24的化合物通過上述方法而制備。具有結(jié)構(gòu)式24的化合物可通過以下步驟而轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式25的 化合物將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水，醚，氨，和堿金屬在溫度約IO 攝氏度至約-78攝氏度下合并以得到混合物；和從該混合物中回收化合物 25。優(yōu)選，將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水，和醚合并以形成第一混合物， 隨后向其中加入氨和堿金屬。優(yōu)選，將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水和醚 合并以提供第一混合物。優(yōu)選，氨和堿金屬隨后加入被第一混合物。優(yōu) 選，具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水，和瞇在溫度約10攝氏度至約-78攝氏度下合并。優(yōu)選，將包含具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水，和醚的混合物與氨和石咸 金屬在溫度約-40攝氏度至約5攝氏度下合并。優(yōu)選，醚是C3—6醚。優(yōu)選，C3—6醚是四氫呋喃或二惡烷。 優(yōu)選，氨是提供在水溶液，即，氫氧化銨。 優(yōu)選的堿金屬是鋰或鈉。優(yōu)選，反應混合物保持約2至約10小時，更優(yōu)選約6至約10小時。25的化合物將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物與濃硫酸合并以得到混合物；將 混合物保持在溫度約0攝氏度至約50攝氏度下約10小時至約30小時，和 從該混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式25的化合物。優(yōu)選，濃硫酸包含約96 %至約100 %體積石危酸和約O %至約4 %體積 水，更優(yōu)選，約100%體積;克酸。濃硫酸的優(yōu)選量是約2至約70摩爾當量，更優(yōu)選，約15至約25摩爾 當量，和最優(yōu)選，約15摩爾當量/摩爾當量具有結(jié)構(gòu)式24的化合物。優(yōu)選，如果濃硫酸的量是約2至約70摩爾當量/摩爾當量具有結(jié)構(gòu)式 24的化合物，反應保持在溫度約0攝氏度至約50攝氏度下。更優(yōu)選，如 果濃硫酸的量是約15至約25摩爾當量/摩爾當量具有結(jié)構(gòu)式24的化合物， 反應保持在溫度約250G至約45攝氏度下，和最優(yōu)選，如果濃硫酸的量是 約15摩爾當量/摩爾當量具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，反應保持在溫度約35 攝氏度至約40攝氏度下。具有結(jié)構(gòu)式25的化合物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何方 法而回收。這些方法包括，但不限于萃取，隨后無水^L酸鈉上干燥。具有結(jié)構(gòu)式25的化合物可視需要通過從選自酯，直和支化Cm醇， 和醚的極性有機溶劑中結(jié)晶而純化。優(yōu)選，酯是C3-6酯。優(yōu)選，C^酯是 乙酸乙酯。優(yōu)選，直或支鏈Cw醇是乙醇，曱醇，異丙醇，或丁醇，更優(yōu)選，異丙醇，或n-丁醇，和最優(yōu)選，n-丁醇。優(yōu)選，醚是C3—6醚。優(yōu)選，C3—6醚是四氪呔喃或二惡烷。最優(yōu)選的極性有機溶劑是乙酸乙酯。通過以上結(jié)晶工藝而得到的(R)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸25 具有光學純度至少約80。/。面積(HPLC),優(yōu)選至少約93。/。面積(HPLC)，和 更優(yōu)選約約99 %至約100 %面積(HPLC)。(R)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸25可通過以下步驟而轉(zhuǎn)化成(S)-普瑞加貝林將(R)-3-(氨基曱?；谆?-5-甲基己酸25與溴，水，和堿氫 氧化物合并以形成堿性混合物；將堿性混合物加熱至溫度約60攝氏度至 約85攝氏度；將強無機酸加入堿性混合物以得到酸性混合物；將堿加入 酸性混合物；和回收(S)-普瑞加貝林。優(yōu)選，堿氫氧化物選自氳氧化鈉，氫氧化鉀，氬氧化鋰和氫氧化銫， 更優(yōu)選，氬氧化鈉。優(yōu)選，；咸氬氧化物和水,皮首先合并，以得到溶液，隨后加入4七合物 25和溴。優(yōu)選，化合物25在溫度約5攝氏度至約10攝氏度下被加入溶液中。 在加入化合物25之后，溴優(yōu)選，在溫度約5攝氏度至約10攝氏度下加入。優(yōu)選，在加入強無機酸之前，將C4—8醇加入堿性混合物。優(yōu)選，C4-8醇選自丁醇，異丁醇，2-丁醇，戊醇和異戊醇，更優(yōu)選，異丁醇。優(yōu)選， 強無4幾酸選自H2S04, HC1, HBr和H3P04,更優(yōu)選，HC1。優(yōu)選，強無 機酸的加入提供包含有機相和水相的兩相體系。優(yōu)選，石咸一皮力D入有一幾相。石咸可以是有才幾石咸。優(yōu)選的有機石成是仲或^又 胺。優(yōu)選，仲胺是二異丙基胺或二丙基胺，更優(yōu)選，二異丙基胺。優(yōu)選， 誄又胺是三丁基胺或三乙基胺，更優(yōu)選，三丁基胺。石威可以是無初」石咸。優(yōu) 選，無機堿是堿氫氧化物或堿性碳酸鹽。優(yōu)選的堿氬氧化物包括，但不 限于，氳氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，和氫氧化銫。更優(yōu)選，堿氫氧 化物是氫氧化鈉。優(yōu)選的堿性碳酸鹽包括，但不限于，碳酸鈉，碳酸氫 鈉，和碳酸鉀。更優(yōu)選，堿性碳酸鹽是碳酸鈉。更優(yōu)選的無機堿是堿性 碳酸鹽，最優(yōu)選，碳酸鈉。石威的加入導致S-普瑞加貝林的沉淀。S-普瑞加貝林的沉淀物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何方法而回收。這些方法包括，^f旦不限于， 過濾該沉淀物，隨后干燥。通過以上工藝而得到的(S)-普瑞加貝林具有光學純度約9 3 %至約 100 %面積(HPLC),優(yōu)選約99 %至約100 %面積(HPLC)。另外，3-異丁基戊二酸酐22可通過以下步驟而再生將回收(S)-普 瑞加貝林得到的濾液與酸合并，以得到第一混合物；加熱第一混合物以 得到具有以下結(jié)構(gòu)式的3-異丁基戊二酸；將3-異丁基戊二酸與乙酸酐合并以得到第二混合物；加熱第二混合 物以得到3-異丁基戊二酸酐22;和回收3-異丁基戊二酸酐22。優(yōu)選，酸是強無機酸，更優(yōu)選6N至12N氫氯酸或20。/。至80y。硫酸。優(yōu)選，第一混合物在溫度約100攝氏度至約125攝氏度下加熱。優(yōu)選， 如果無機酸是氬氯酸，第一混合物保持在溫度約100攝氏度至約105攝氏 度下。優(yōu)選，如果無機酸是硫酸，第一混合物保持在溫度約120攝氏度 至約125攝氏度下。優(yōu)選，3-異丁基戊二酸和乙酸酐的第二混合物在溫度約135攝氏度至 約155攝氏度下，更優(yōu)選在溫度約135攝氏度至約145攝氏度下加熱。具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何方法而回收。這些方法包括，但不限于，二進一步過量的乙酸酐 和冷卻。以下非限定性例子僅用于說明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，且不^f皮理 解為限定本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書確定。3-異丁基戊二酸實施例手性HPLC分析儀器-.柱-'Waters-2487手性PACKAD-H, 250 x4.6 mm, 5 |a m移動相 在n-己烷/乙醇-95/5中的2 % TFA流速 0.5 ml/分鐘溫度 30攝氏度波長 210 nm/UV可見分光光度計^-NMR分析F2-獲得參數(shù)儀器dpx 300Probhd5mm Dual Z5PulprogzgTD廳4溶劑CDC13NS8DS0SWH8992.805 HzFIDRES0.548877 HzAQ0.9110004 secRG16而55.600 ,DE4.50 fisecTE300.0 KDl5秒Pl11.35 useeSF01300.1342018 MHzNUC11HPL1OdBF2-處理參數(shù)SI 32768300.1300069MHzWDW > EMSSB 0LB 0.01 HzGB 0PC 1.4^C-NMR分析 F2-獲得參數(shù)儀器 dpx 300Probhd 5mm Dual Z5Pulprog zgdcTD 16384F2-處理參數(shù)SI 16384SF 75.4677595MHzWDW BM溶劑 CDC13 SSB 0NS 4959 LB 10.00 HzDS 0 GB 0S窗 18832.393 Hz PC 1.4FIDRES 1.149438 Hz0.4350452 secRG 9195.2DW 26.550 useeDE 4.50 psecTE 300.0 KDll 0.03秒PL12 17馬Cpdprg2 waltz 16PCPD2 90.00 fisecSF02 300.1330013 MHzNUC2 1HPL2 OdBDl 1秒PI 9.4 psecDE 4.5 fisecSK)l 75.4767751MHzNUC1 13CPL1 OdBIR分析 KBr粒料樣品掃描數(shù) 16背景掃描數(shù) 16掃描參數(shù) 4000-500 cm—1分辨率 4才羊品增加 8鏡速度 0.6329孔 100SIEMENS型號D-5000 1.5406 A 2-50° 2 6 0.03。 0.5秒實施例l:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入甲 苯(400 ml)， (R)-(+)-苯基乙基胺(38.59 g, 0.0.319摩爾)和4-二曱基氨基他 啶(0.358 g, 0.0029摩爾)。將混合物冷卻至溫度-50攝氏度至-60攝氏度， 隨后在45-60分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(50 g, 0.294摩爾)在曱苯(100 ml)中的溶液，和在溫度-50攝氏度至-60攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。將 混合物隨后用3.5-4.0 。/。NaOH水溶液(1000 ml)提取，和水相用曱苯(l x 250 ml)洗滌。水相的pH通過加入氬氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水 相進一步用乙酸乙酯(l x300 ml和l x 100 ml)提取，隨后在無水;克酸鈉上 將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到殘佘物。殘余物從 乙酸乙酯和甲苯混合物中結(jié)晶，得到66 g(77.2。/。產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-甲基_3_(2-氧代-2-{[(lR)-l-苯基乙基]氨基} 乙基)己酸，光學純度".91 % ， 通過手性HPLC測定。實施例2:制備(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，千燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入乙 酸乙酯(100ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(26.69 g, 0.0.22摩爾)和4-二甲基氨 基吡啶(2.69g, 0.15.摩爾)。將混合物冷卻至溫度-50攝氏度至-60攝氏度， 隨后在25-30分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在乙酸乙酯 (50 ml)中的溶液，和在溫度-50攝氏度至-60攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。 混合物隨后用5-4。/。NaOH水溶液(500 ml)提取，和分離水相。水相的pH 通過加入氫氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 100 ml)提取，隨后在無水石危酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取X-射線分析儀器 銅射線 掃描參數(shù) 步驟掃描 步驟時間物干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和甲苯混合物中結(jié)晶，得到35.43 g(82.87 。/。產(chǎn)率)白色固體(3R"-甲基-3-(2-氧代 -2-{[(111)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，光學純度99.4%,通過手性HPLC測定。實施例3:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入曱 苯(100ml), (R)-(H-)-苯基乙基胺(35.58 g， 0.294摩爾)和4-二甲基氨基吡 。定(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-50攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在甲苯(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。將混合物隨后用2.5-3.0% NaHCO3水溶液(500 ml)提取，和水相用甲苯(l x 100 ml)洗滌。水相的pH 通過加入氫氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物 干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和甲苯混合物中 結(jié)晶，得到28.4g(66.4。/。產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(lR)-l-苯基乙基]氨基}乙基)己酸， 光學純度99.6%,通過手性HPLC測定。實施例4:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基》乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器)的三頸燒瓶裝入叔 丁基甲基醚(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(43.05 g, 0.355摩爾)和4-二甲 基氨基吡啶(0.258 g, 0.0021摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨 后在15-20分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(40 g, 0.235摩爾)在叔丁基甲基 醚(100ml)中的溶液，和在溫度0-5攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時?；旌衔?隨后用5。/。NaHC03水溶液(700 ml)提取，和水相用叔丁基甲基醚(l x 100 ml)洗滌。水相的pH通過加入氫氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進 一步用乙酸乙酯(l x200ml)提取，隨后在無水石克酸鈉上將合并的乙酸乙 酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和甲苯 混合物中結(jié)晶，得到44.5 g(70。/。產(chǎn)率)白色固體(3R)-S-甲基-3-(2-氧代 -2-{[(1尺)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，光學純度99.19% ，通過手性HPLC測定。實施例5:制備(3R)巧-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入二 氯甲烷(訓ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(53.38 g, 0.44摩爾)和4-二甲基氨基 口比口定(0.18 g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在二氯甲烷(25 ml)中的 溶液，和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。混合物隨后用2.5-3% NaHC03水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氪氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié) 至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，隨后在無 水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余 物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到26.2 g(61.3。/。產(chǎn)率)白 色固體(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸，光 學純度99.41 % ,通過手性HPLC測定。實施例6:制備(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入 IPA(100ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在IPA(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。溶劑被汽提掉并將殘余物用 2.5-3 。/。NaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氫氯酸溶液(l-12N) 而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，隨 后在無水石克酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到 殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到25.2 g(58.9。/o產(chǎn) 率)白色固體(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己 酸，光學純度99.34%,通過手性HPLC測定。實施例7:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入乙 酸乙酯(100 ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二曱基氨 基吡啶(0.18 g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在 15-20分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在乙酸乙酯(25 ml) 中的溶液，和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。溶劑被汽提掉并 將殘余物用2.5-3 。/。NaHC03水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋， 隨后用甲苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氫氯酸 溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提 掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到26.6 g(61.5。/。產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉 乙基)己酸，光學純度99.3%，通過手性HPLC測定。實施例8:制備(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入丙 酮(IOO ml)， (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g， 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在丙酮(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。溶劑被汽提掉并將殘余物用 2.5-3 WNaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氬氯酸溶液(l-12N) 而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x50 ml)提取，隨 后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到 殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到24 g(56。/。產(chǎn)率) 白色固體(3R)-S-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸， 光學純度99.32%，通過手性HPLC測定。實施例9:制備(3R)-S-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入己烷(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在己烷(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。混合物隨后用2.5-3 % NaHC03 水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲苯(l x 100 ml和l x 50ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氫氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。 水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，隨后在無水石危酸鈉 上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余物。殘余物 從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到22.2 g(51.9。/。產(chǎn)率)白色固體 (3R)-S-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸，光學純度 99.27%,通過手性HPLC測定。實施例10:制備(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入環(huán) 己烷和甲苯(IOO ml)按照比率l至l的混合物，(R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二曱基氨基吡啶(0.18 g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻 至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g,0.147 摩爾)在環(huán)己烷和曱苯按照比率1:1的混合物(25 ml)中的溶液，和在溫度 0-5攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。將混合物隨后用2.5-3.0。/。NaOH水溶液 (500 ml)提取，和水相用曱苯(l x 50 ml)洗滌。水相的pH通過加入氳氯酸 溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提 掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到28.7 g(67 %產(chǎn)率)白色固體(311)-5-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基) 乙基)己酸，光學純度99.34%,通過手性HPLC測定。實施例11:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(IR)-1 -苯基乙基]氨基}乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入甲 基異丁基甲酮(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.18 g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度， 隨后在15-20分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g， 0.147摩爾)在曱基異丁 基甲酮(25 ml)中的溶液，和在溫度0-5攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。溶 劑被汽提掉并將殘余物用2.5-3。/。NaHCO3水溶液(500 ml)提取，隨后用曱 苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氬氯酸溶液 (l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml) 提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶 劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中結(jié)晶，得到25.2 g(58.9。/o產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉 乙基)己酸，光學純度99.3%,通過手性HPLC測定。實施例12:制備(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入曱 苯(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在甲苯(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。將混合物隨后用2.5-3.0% NaOH水溶液(500 ml)提取，和水相用甲苯(l x 50 ml)洗滌。水相的pH通 過加入氬氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物 干燥，和汽提掉溶劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯混合物中 結(jié)晶，得到29.3 g(68.5。/。產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(lR)畫l-苯基乙基]氨基}乙基)己酸， 光學純度99.34%,通過手性HPLC測定。實施例]3:制備(3R);曱基-H2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入甲 醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在曱醇(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另外1.5-2小時。溶劑被汽提掉并將殘余物用2.5-3 a/QNaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氪氯酸溶液(l-12N) 而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，隨 后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到 殘余物。殘余物從乙酸乙酯和甲苯的混合物中結(jié)晶，得到22.2 g(51.76% 產(chǎn)率)白色固體(311)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基}乙基)己 酸，光學純度99.1%,通過手性HPLC測定。實施例14:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入乙 醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二曱基氨基吡 咬(0.18g， 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在乙醇(25 ml)中的溶液， 和在溫度0-5攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。溶劑被汽提掉并將殘余物用 2.5-3 。/。NaOH水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用曱苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氫氯酸溶液(l-12N) 而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，隨 后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶劑以得到 殘余物。殘余物從乙酸乙酯和甲苯的混合物中結(jié)晶，得到22.7g(53.090/。 產(chǎn)率)白色固體(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己 酸，光學純度99.17%,通過手性HPLC測定。實施例15:制備(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，溫度計袋，干燥管和機械攪拌器的三頸燒瓶裝入n-丁醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩爾)和4-二甲基氨基 吡咬(0.18 g, 0.00147摩爾)。將混合物冷卻至溫度0-5攝氏度，隨后在15-20 分鐘內(nèi)加入3-異丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩爾)在n-丁醇(25 ml)中的溶 液，和在溫度0-5攝氏度下攪拌另夕卜1.5-2小時。溶劑被汽提掉并將殘余 物用2.5-3 WNaOH水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀釋，隨后用甲 苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗滌水相。水相的pH通過加入氫氯酸溶液(l-12N)而調(diào)節(jié)至2-2.5。水相進一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml) 提取，隨后在無水硫酸鈉上將合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶 劑以得到殘余物。殘余物從乙酸乙酯和曱苯的混合物中結(jié)晶，得到23.1 g(54.03。/a產(chǎn)率) 白色固體(3R);曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸， 光學純度99.16%,通過手性HPLC測定。實施例16:制備(R)-3-氨基曱?；谆?5-曱基己酸化合物(25) 配有機械攪拌器，溫度計袋和液氨入口的2升四頸燒瓶裝入來自實 施例1-13的24(7.5 g, 0.0257摩爾)，四氫呋喃(l 12.5 ml)和水(7.5 ml)。反 應混合物冷卻至-404聶氏度和加入液氨(700 ml),隨后加入小片的金屬鈉 (2.5 g)。將所得反應混合物劇烈攪拌6-10小時，直至氨已被蒸發(fā)。水(IOO ml)在N2氣氛下在5-10攝氏度下加入反應物料，隨后進行相分離。水相的 pH使用氫氯酸調(diào)節(jié)至1.5-1.7,隨后用二氯曱烷(2 x250 ml)提取。將合并 的二氯曱烷層在無水硫酸鈉上干燥并將溶劑汽提掉。殘余物從乙酸乙酯 中結(jié)晶，得到1.89g(39.37。/。產(chǎn)率)(R)-3-氨基甲酰基乙基-5-甲基己酸，光 學純度99.81%,通過手性HPLC測定。 化合物25表征為1. IR(KBr) :3436.17,1712.53,1644.29 cm1. 2. !HNMR(CDCl3): 6 0.89-0.90 (d,6H), 1.24~1.26 (t， 2H)， 1.63-1.72 (七重峰，1H), 2.04-2.11 (d, 2H), 2.26-2.32 (d, 2H), ， 6.50 (s,lH), 6.94 (s，lH). 3.13C NMR (CDCI3): S 21.79， 22.02， 22.61' 24.27， 29.62， 37.86， 38.82, 39.48， 42.71,174,39， 174.83.實施例17:制備(R)-3-氨基甲?；鶗趸?5-曱基己酸化合物(25) 配有機械攪拌器，溫度計袋和液氨入口的2升四頸燒瓶裝入來自實 施例1-13的24(7.0 g, 0.024摩爾)，四氬呋喃(70 ml)和水(5 ml)。反應混合 物冷卻至-40攝氏度和加入液氨(400 ml)，隨后加入小片的金屬鋰(0.667 g, 0.0962摩爾)。將所得反應混合物劇烈攪拌6-10小時，直至氨已被蒸 發(fā)。水(50ml)在N2氣氛下在5-10攝氏度下加入反應物料，隨后進行相分 離。水相的pH使用氫氯酸調(diào)節(jié)至1.5-1.7,隨后用乙酸乙酯(l x 150ml和l x 100 ml)提取。將合并的乙酸乙酯層在無水硫酸鈉上干燥并將溶劑汽提 掉。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到2.66g(59.37。/。產(chǎn)率)(R)-3-氨基曱酰 基曱基_5-甲基己酸，光學純度99.8%,通過手性HPLC測定。實施例18:制備(R)-3-氨基曱?；鶗趸?5 -曱基己酸化合物(25) 配有溫度計袋和干燥管的250 ml四頸燒并瓦裝入濃辟^酸(36.4 g, 0.37 摩爾)和24(2.0g, 0.0068摩爾)。反應混合物在2S30攝氏度下攪拌過夜， 并隨后用石率水(150 g)淬滅和攪拌。水相用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 150 ml)提取，隨后用水洗滌乙酸乙酯層，和最后在無水硫酸鈉上干燥。溶 劑被汽提掉，并將產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.5 g(39。/。產(chǎn)率)(R)-3-氨基甲?；鶗趸?5-甲基己酸，光學純度99.5%,通過手性HPLC測定。實施例19:再生3-異丁基戊二酸配有機械攪拌器，溫度計袋，和冷凝器的0.5升四頸燒瓶裝入來自實 施例1 -13的在結(jié)晶之后的仲酰胺殘余物(5 g)和濃氳氯酸(100 ml)。反應混 合物在100-105攝氏度下回流20-24小時，并隨后冷卻至20-25攝氏度?；?合物的pH用20。/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至10-ll.水層用甲苯(2 x 50 ml)提取 和水層的pH用濃氫氯酸調(diào)節(jié)至1.5-2，隨后用二氯曱烷(2 x 50 ml)提取。 將合并的二氯曱烷層在無水硫酸鈉上干燥并將溶劑汽提掉，得到3-異丁 基戊二酸(3.39g),純度88.48%,通過GC測定。3-異丁基戊二酸表征為1. IR (KBr) : 1713.27 c瓜-.2. 'H NMR(CDC1》:S 0.89-0.92 (d, 6H), 1.25 (t， 2H)， 1.6-1.69 (七重峰,1H), 2.42 (s， 4H), 11.96 (s,2H). 3.13C NMR (CDC13): S 22.39,25.06,28.11,29.50,38.45,43.38， 179.17.實施例20:再生3-異丁基戊二酸配有機械攪拌器，溫度計袋，和冷凝器的0.5升四頸燒瓶裝入來自實 施例1 -13的在結(jié)晶之后的仲酰胺殘余物(5 g)和70 %硫酸(100 ml)。反應混 合物在120-125攝氏度下回流l-2小時，并隨后將它冷卻至20-25攝氏度， 隨后用20%氬氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10-11。水層用甲苯(2 x 50 ml)提取和 水層的pH用濃氫氯酸調(diào)節(jié)至1.5-2，并隨后用二氯甲烷(2 x 50 ml)提取。 將合并的二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥并將溶劑汽提掉以得到3-異丁 基戊二酸(3.3g)。實施例21:將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)化成3-異丁基戊二酸酐，化合物22 與機械攪拌器，溫度計袋和冷凝器的1升四頸燒瓶裝入3-異丁基戊二酸(250 g)和乙酸酐(62.7 g)。反應混合物在135-145攝氏度下回流2.5-3小 時，隨后在147-155撮氏度下蒸鎦掉未反應的乙酸酐，并隨后在真空下繼 續(xù)蒸餾以確保去除痕量的未反應的乙酸酐。將殘余物冷卻至25-30攝氏度 以得到220-225 g 3-異丁基戊二酸酐。實施例22:制備(S)-普瑞加貝林0.2升反應器裝入60 ml水和17.65 g NaOH。溶液冷卻至10至154聶氏 度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分鐘內(nèi)滴加，同時保持溫度低于 20攝氏度?；旌衔镌?0攝氏度下加熱15分鐘，并隨后冷卻至室溫，即， 約20至約25攝氏度。加入足夠量的32。/。的HCl水溶液以提供pH 1。溶液 隨后^皮分成兩部分。部分I用37ml異丁醇提取，分離有機層，并加入足夠量的Bu3N以提 供pH4。 (S)-普瑞加貝林沉淀，過濾，和用10ml異丁醇洗滌。在55:攝氏 度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加貝林，白色晶體，71%產(chǎn)率。光 學純度97.2%面積，HPLC。部分II用37ml戊醇提取，分離有機層，并加入足夠量的Bii3N以提供 pH4。 (S)-普瑞加貝林沉淀，過濾，和用10ml戊醇洗滌。在55攝氏度在 真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加貝林，白色晶體，73%產(chǎn)率。光學純 度93.1 %面積，HPLC。實施例23:制備(S)-普瑞加貝林0.1升反應器裝入60 ml水和17.6 g NaOH。溶液冷卻至10至15:攝氏 度，和加入15g25。將混合物攪拌，和15 gBr2在45分鐘內(nèi)滴加，同時保 持溫度低于20攝氏度?；旌衔镌?5攝氏度下加熱15分鐘，并隨后冷卻至 約20至約25攝氏度。然后，12.4 ml H2S04以足夠量加入以將pH降至l， 和所得溶液纟皮分成兩部分。部分I用37ml異丁醇提取。分離有機層，并加入足夠量的BusN以提 供pH4，沉淀出(S)-普瑞加貝林，過濾，和用10ml異丁醇洗滌。在55攝 氏度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加貝林，白色晶體，63%產(chǎn)率。 光學純度99.1 %面積，HPLC。部分II用37ml戊醇提取，分離有機層，并加入足夠量的Bii3N以提供 pH4。 (S)-普瑞加貝林沉淀，過濾，和用10ml戊醇洗滌。在55攝氏度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加貝林，白色晶體，61%產(chǎn)率。光學純度96.6%面積，HPLC。實施例24:制備(S)-普瑞加貝林0.2升反應器裝入60 ml水和17.65 g NaOH。所得溶液冷卻至10至15 攝氏度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分鐘內(nèi)滴加，同時保持溫度 低于20攝氏度。混合物在80攝氏度下加熱15分鐘，并隨后冷卻至室溫， 即，約20至約25攝氏度。然后，加入75 ml異丁醇，并加入足夠量的32 。/。HCl水溶液以提供pH 2。分離有機相，和(S)-普瑞加貝林在加入14 ml Bii3N之后沉淀。將混合物冷卻至2攝氏度，并將固體過濾，洗滌，和在 55攝氏度在真空下干燥，提供61%產(chǎn)率。光學純度98.7%面積，HPLC。實施例25:制備(S)-普瑞加貝林0.2升反應器裝入60 ml水和17.65 g NaOH。溶液冷卻至10至15t聶氏 度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分鐘內(nèi)滴加，同時保持溫度低于 20攝氏度?；旌衔镌?0攝氏度下加熱15分鐘，并隨后冷卻至室溫，即， 約20至約25攝氏度。隨后加入75ml戊醇，隨后加入足夠量的32 % HC1水 溶液以提供pH2。分離有機相，和(S)-普瑞加貝林在加入14mlBu3N之后 沉淀。將混合物隨后冷卻至2攝氏度，并將固體過濾，洗滌，和在55攝 氏度在真空下干燥，提供52%產(chǎn)率。光學純度96.9 %面積，HPLC。實施例26:制備(S)-普瑞加貝林0.2升反應器裝入110ml水和27.65 gNaOH。溶液冷卻至10至15才聶氏 度，和力口入23.5g25。然后，23.5 gBr2在15分鐘內(nèi)滴加，同時保持溫度 低于20攝氏度?；旌衔镌?0攝氏度下加熱15分鐘，并隨后冷卻至室溫， 即，約20至約25攝氏度。加入足夠量的32。/o的HCl水溶液以提供pH 2。 混合物隨后用138ml異丁醇提取，和分離有機相。(S)-普瑞加貝林在加入 足夠量的二異丙基乙基胺以提供pH 4之后沉淀。將混合物冷卻至2攝氏 度，并將固體過濾，洗滌，和在55攝氏度在真空下干燥，提供43%產(chǎn)率。 光學純度98.4%面積，HPLC。實施例27:制備(S)-普瑞加貝林反應器(0.2升)裝入水(50ml), NaOH(14.7g)。溶液冷卻至10-15攝氏 度和加入25(12.5 g)。在保持溫度低于20攝氏度的同時滴加Br2(12.5 g)(15 mm)?；旌衔镌?0 C下加熱15分鐘并隨后冷卻至室溫。加入異丁醇(75 ml),隨后加入66。/。H2S04溶液以得到pH2。分離有機相，蒸餾(至體積50 ml), (S)-普瑞加貝林在加入Bii3N(11.6 ml)之后沉淀。混合物冷卻至2才聶 氏度，并隨后將固體過濾，洗滌，和在55攝氏度在真空下干燥，提供81 %產(chǎn)率。光學純度98.9%面積，HPLC。可以理解，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可設(shè)計出許多的修改和實施方案。因此， 所附權(quán)利要求意味著覆蓋落入本發(fā)明的真實主旨和范圍內(nèi)的所有這些 》多改和實施方案。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式24的化合物其中Ar是C6-10芳族烴基團，優(yōu)選選自萘基，苯基，和取代的苯基；和R是直或支鏈C1-4烷基，酯或羧酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar表示未取代的苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是直或支鏈d—4烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R表示甲基，乙基，異丙基，n-丁 基，異丁基或t-丁基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R表示甲基或乙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R表示曱基。
7. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物的化合物，其中Ar表示苯基用至 少一種烷氧基，卣素，烷基，羧酸，和酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Ar表示甲氧基苯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Ar表示氯苯基，溴苯基或氟苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Ar表示曱苯或乙苯。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Ar表示用至少 一 個 -COOH5-CH2COOH, -。!1((^13)(30011和-(:((^13)2(^001"1取代的苯基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Ar表示用 -COOH5-CH2COOH5-CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH的至少 一 種曱基 酯，乙基酯，異丙基酯，n-丁基酯，異丁基酯，和t-丁基酯衍生物取代 的苯基。
13. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物，具有光學純度至少約93%面 積，以HPLC計。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，具有光學純度約99 %至100 %面積， 以HPLC計。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar是苯基，和R是曱基(結(jié)構(gòu)式 24A)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，表征為選自以下的數(shù)據(jù)"C-NMR光 譜(CDCl3, 75 MHz),在約21.74, 22.15, 22.61, 24.12, 24.87, 30.85, 38.1, 40.47, 43.38, 48.88, 126.0, 127.2, 128.49, 143.00, 172.02和176.66 ppm處具有碳化學位移；"C-NMR光譜，基本上如圖2所示；^-NMR光 譜(CDCl3， 300 MHz),在約0.84， 1.19, 1.44-1.46, 1.63, 2.27, 5.09, 6.89-6.91, 7.28和11.65 ppm處具有氫化學位移；^-NMR光譜，基本上 如圖l所示；IR光譜，在約3323, 3318.8， 2955, 1691.98, 1638, 1617, 1566和761 cm"處具有峰，和基本上如圖3所示的IR光鐠。
17. 結(jié)晶形式的根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物。
18. 根據(jù)任一權(quán)利要求15至17的化合物，表征為具有在約4.3° , 6.2° ， 6.8° , 7.3° , 10.3。，和17.4° 2 6 ±0.2° 2 6處的峰的PXRD圖 案。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，進一步表征為選自以下的數(shù)據(jù)在約 7.7° , 8.2° , 9.7° , 11.3° , 12.8。 ， 13.9° , 15.T , 15.7° , 18.6° , 19.1° , 19.6° , 20.9° , 21.8° , 22.4° ,和23.3° 2 6 ±0.2° 2 6處的 X-射線粉末衍射峰；PXRD圖案，基本上如圖4所示；熔點范圍，約95 攝氏度至約97攝氏度。
20. —種用于制備具有結(jié)構(gòu)式24的化合物的方法，包括(a)將具有結(jié)構(gòu)式23的手性胺,選自至少一種芳族烴，醚，卣化烴，醇，酯，烷烴，和酮的有機溶劑，和堿合并以得到混合物；(b) 將該混合物冷卻至溫度約10攝氏度至約-70攝氏度；(c) 向該混合物中加入具有結(jié)構(gòu)式22的3-異丁基戊二酸酐，(d)從混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式24的化合物；其中Ar是選自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-K)芳族基團和R是直或支鏈d—4烷基，酯或羧酸。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中Ar表示苯基。
22. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至21的方法，其中R表示直或支鏈d—4烷基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R表示甲基，乙基，異丙基，n-丁 基，異丁基或t-丁基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R表示甲基或乙基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中R表示曱基。
26. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至25的方法，其中Ar表示苯基用至少一種烷 氧基，卣素，烷基，羧酸，和酯。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中Ar表示甲氧基苯基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中Ar表示氯苯基，溴苯基或氟苯基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中Ar表示甲苯或乙基苯。<formula>formula see original document page 4</formula> 得到具有結(jié)構(gòu)式24的化合物
30. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中Ar表示用至少一個-COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH和-C(CH3)2COOH取代的苯基。
31. 根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中Ar表示用COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH的至少一種曱基酯，乙基酯，異丙基酯， n-丁基酯，異丁基酯，和t-丁基酯衍生物-取代的苯基。
32. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至31的方法，其中手性胺是伯胺。
33. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至32的方法，其中手性胺選自1R, 2S-麻 黃堿，萘基-ot-甲基乙胺，甘氨酸甲酯，甲基千胺和手性氨基酸衍生物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中手性胺是甲基節(jié)基胺。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中手性胺是(R)-曱基千基胺。
36. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至35的方法，其中有機溶劑是(:6-8芳族烴。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中有機溶劑是曱苯或二甲苯。
38. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至35的方法，其中有機溶劑是C3—6醚。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中有機溶劑選自叔丁基甲基醚，THF, 二異丙基醚，和二乙基醚。
40. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至35的方法，其中有機溶劑是Cw卣化烴。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中有機溶劑是二氯甲烷。
42. 根據(jù)任一權(quán)利要求21至35的方法，其中有機溶劑是選自異丙基 醇，乙醇，甲醇和n-丁醇的d—4醇。
43. 根據(jù)任一權(quán)利要求21至35的方法，其中有機溶劑是C3-6酯。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中有機溶劑選自乙酸乙酯，乙酸異丙 酯，和乙酸異丁酯。
45. 根據(jù)任一權(quán)利要求21至35的方法，其中有機溶劑是直，支鏈，或環(huán)狀C5-C7烷烴。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中有機溶劑是己烷或環(huán)己烷。
47. 根據(jù)任一權(quán)利要求21至35的方法，其中有機溶劑是C3-6酮。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中有機溶劑選自丙酮，曱基異丁基酮，和甲基乙基酮。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中有機溶劑是丙酮。
50. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至49的方法，其中堿是有機堿。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中堿是Cw2胺。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中Cw2胺選自二乙基胺，三乙基胺，二n-丙基胺，二異丙基胺，叔丁基胺嗎啉，哌啶，吡啶，和4-二曱基氨 基p比咬。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中有機堿是4-二甲基氨基吡。定。
54. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至53的方法，其中混合物被冷卻至溫度約O 攝氏度至約-60攝氏度。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中在加入3-異丁基戊二酸酐之前，混 合物在溫度約0攝氏度至約-60攝氏度下保持約1小時至約2小時。
56. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至55的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式24的回收化合 物具有光學純度至少約93 % 。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式24的回收化合物具有光 學純度約99%至約100%面積，以HPLC計。
58. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至57的方法，進一步包括通過結(jié)晶工藝從選自酯，腈，醚，C4-6直，支鏈或環(huán)狀烴，C6—K)芳族烴和其混合物的有機溶劑中純化所述回收化合物24。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中有機溶劑是C3-6酯。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中C3-6酯是乙酸乙酯。
61 .根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中有機溶劑是乙腈。
62. 根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中有機溶劑是C2-6醚。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中C2—6醚是曱基t-丁基醚。
64. 根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中有機溶劑是(:7_9芳族烴。
65. 權(quán)利要求64的方法，其中C7.9芳族烴是甲苯或二曱苯。
66. 根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中混合物是二甲苯和乙酸乙酯，己烷 和乙酸乙酯，環(huán)己烷和乙酸乙酯和甲苯和乙酸乙酯之一的混合物。
67. 根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中混合物是甲苯和乙酸乙酯的混合物。
68. 根據(jù)任一權(quán)利要求20至67的方法，進一步包括將具有結(jié)構(gòu)式24 的化合物轉(zhuǎn)化成(S)-普瑞加貝林。
69. 根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式24的化合物被轉(zhuǎn)化成具 有結(jié)構(gòu)式25的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>和將具有結(jié)構(gòu)式25的化合物隨后轉(zhuǎn)化成(S)-普瑞加貝林。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式24的化合物通過以下步 驟被轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式25的化合物將具有結(jié)構(gòu)式24的方法，水，醚， 氨和堿金屬在溫度約10攝氏度至約-78攝氏度下合并以得到混合物；和從 該混合物中回收具有結(jié)構(gòu)式25的化合物。
71. 根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中在加入氨和堿金屬之前，將具有結(jié) 構(gòu)式24的化合物，水和醚合并。
72. 根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中氨和堿金屬在溫度約5攝氏度至約 -40攝氏度下被加入具有結(jié)構(gòu)式24的化合物，水，和醚。
73. 根據(jù)任一權(quán)利要求70至72的方法，其中醚是(:2-6醚。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73的方法，其中醚是四氫呋喃或二惡烷。
75. 根據(jù)任一權(quán)利要求70至74的方法，其中氨是氨水溶液。
76. 根據(jù)任一權(quán)利要求70至75的方法，其中堿金屬是鋰或鈉。
77. 根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式24的化合物通過以下步 驟被轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式25的化合物a)將具有結(jié)構(gòu)式24的化合物與濃硫 酸合并以得到混合物；b)將混合物保持在溫度約0攝氏度至約50攝氏度下
78. 根據(jù)任一權(quán)利要求69至^^的方法，i中i有結(jié)構(gòu)^25的化合物至 (S)-普瑞加貝林的轉(zhuǎn)化包括，將具有結(jié)構(gòu)式25的化合物與澳，水，和堿 性氫氧化物合并以得到堿性混合物；將堿性混合物加熱至溫度約60攝氏 度至約85攝氏度；向堿性混合物中加入強無機酸以得到酸性混合物；使 酸性混合物與堿反應以得到(S)-普瑞加貝林，和S-普瑞加貝林回收(S)-普瑞加貝林；
79. 根據(jù)權(quán)利要求83的方法，其中在加入具有結(jié)構(gòu)式25的化合物和溴 之前，將堿性氫氧化物和水合并以得到溶液。
80. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至79的方法，其中堿性氫氧化物選自氫氧化 鈉，氬氧化鉀，氳氧化鋰和氬氧化銫。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80的方法，其中堿性氫氧化物是氫氧化鈉。
82. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至81的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式25的化合物在 溫度約5攝氏度至約10攝氏度下被加入溶液。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中在加入具有結(jié)構(gòu)式25的化合物之 后，溴,皮加入-威性氫氧化物和水的溶液。
84. 根據(jù)權(quán)利要求83的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式25的化合物在溫度約5 攝氏度至約IO攝氏度下被加入堿性氫氧化物和水的溶液。
85. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至84的方法，其中在加入強無機酸之前加入C4—8醇。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中C4-8醇選自丁醇，異丁醇，2-丁醇，戊醇和異戊醇。
87. 根據(jù)權(quán)利要求86的方法，其中C4—8醇是異丁醇。
88. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至87的方法，其中強無機酸選gH2S04, HC1, HBr和H3P04。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88的方法，其中強無機酸是HC1。
90. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至89的方法，其中強無機酸的加入提供包含 ，才;l才目禾口 7jc才目^沖目 系。
91 .根據(jù)權(quán)利要求90的方法，其中堿被加入有機相。
92. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至91的方法，其中堿是有機堿。
93. 根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中有機堿是仲或叔胺。
94. 根據(jù)權(quán)利要求93的方法，其中仲胺是二異丙基胺或二丙基胺。
95. 根據(jù)權(quán)利要求94的方法，其中仲胺是二異丙基胺。
96. 根據(jù)權(quán)利要求93的方法，其中叔胺是三丁基胺或三乙基胺。
97. 根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中4又胺是三丁基胺。
98. 根據(jù)任一權(quán)利要求78至91的方法，其中堿是無機堿。
99. 根據(jù)權(quán)利要求98的方法，其中無機堿是堿氳氧化物或堿性碳酸撲JTL 。
100. 根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中堿氫氧化物是氳氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，或氫氧化銫。
101. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，0的方法，其中堿氫氧化物是氬氧化鈉。
102. 根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中無機堿是堿性碳酸鹽。
103. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，2的方法，其中堿性碳酸鹽是碳酸鈉， 碳酸氫鈉，或碳酸鉀。
104. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，3的方法，其中堿性碳酸鹽是碳酸鈉。
105. 任一權(quán)利要求20至67所述的方法在制造(S)-普瑞加貝林中的用途。
106. 任一權(quán)利要求l至19所述的中間體在制造(S)-普瑞加貝林中的用途。
全文摘要
本發(fā)明包括，通過中間體，(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，(S)-普瑞加貝林。
文檔編號C07C231/00GK101282924SQ200680034030
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者A·P·蒂瓦里, B·P·喬拉西亞, V·K·坎薩爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司