專利名稱：：用于治療多發(fā)性骨髓瘤的cd38抗體的制作方法用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38抗體發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及與CD38結(jié)合的抗體，該抗體具有特定的特征，此外還可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。背景多發(fā)性骨髓瘤是一種B細(xì)胞惡化肺瘤，其特征是在骨髓中潛在積累具有低增生系數(shù)和延長(zhǎng)的生活期的分泌型漿細(xì)胞。該疾病最終攻擊骨骼和骨髓，在整個(gè)骨骼系統(tǒng)中造成多發(fā)性腫瘤和惡化。約1%的癌癥及約略高于10%的血液性惡性疾病都屬于多發(fā)性骨髓瘤(MM)。在老年人群中MM的發(fā)生率增加，平均診斷年齡約為61歲。目前可用的多發(fā)性骨髓瘤的治療包括化療、干細(xì)胞移植、Thalomid(沙利度胺)、Velcade(硼替佐米)、Aredia(帕米磷酸)和Zometa(唑來(lái)瞵酸)。目前的治療方案，包括聯(lián)合使用諸如長(zhǎng)春新堿、BCNU、美法侖、環(huán)磷酰胺、羥柔紅霉素和強(qiáng)的松或地塞米松之類的化療藥劑，其完全緩解率僅約為5%,平均存活時(shí)間約為從診斷時(shí)間起36-48個(gè)月。最近關(guān)于使用高劑量化療，然后進(jìn)行自體骨髓或外周血單核細(xì)胞移植的進(jìn)展提高了完全緩解率和緩解時(shí)間。但整個(gè)存活時(shí)間僅略有延長(zhǎng)，而且沒有治愈的跡象。最終，所有MM患者甚至在單獨(dú)用干擾素-a(IFN-a)或聯(lián)合使用類固醇進(jìn)行維持性治療的情況下都會(huì)復(fù)發(fā)?？捎玫腗M化療方法的效率受限于低的細(xì)胞增殖率和多重耐藥的發(fā)生。對(duì)90%以上的MM患者而言，該病是化療耐藥的。因此，替代的治療方法是尋找采用針對(duì)漿細(xì)胞上的表面抗原的免疫治療法。CD38是表達(dá)在這種惡性漿細(xì)胞上的抗原的例子，而且在多種惡性血液性疾病中表達(dá)，包括但不限定于多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、Waldenstrom氏大球蛋白血癥、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病、套細(xì)胞淋巴瘤、前淋巴細(xì)胞/粒細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、濾泡淋巴瘤、NK細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞白血病。已在不同來(lái)源的包括前列腺的腺上皮細(xì)胞在內(nèi)的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺的胰島細(xì)胞、包括腮腺在內(nèi)的腺體的膽管上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、睪丸和卵巢中的細(xì)胞及結(jié)直腸腺癌中的癌上皮細(xì)胞中描述了CD38的表達(dá)。CD38表達(dá)參與的疾病包括但不限定于肺的支氣管上皮癌、乳腺癌(來(lái)源于乳腺的導(dǎo)管或小葉的上皮表面的惡性增生)、來(lái)源于b細(xì)胞的胰腺胂瘤(胰島瘤)、來(lái)源于腸道上皮的肺瘤(例如腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)。在CNS中，成神經(jīng)細(xì)胞瘤表達(dá)CD38。其它疾病包括前列腺中的癌、睪丸和卵巢癌中的精原細(xì)胞瘤。通常，CD38在實(shí)體組織中由造血細(xì)胞表達(dá)。對(duì)于造血細(xì)胞而言，大多數(shù)髓質(zhì)胸腺細(xì)胞是CD38+，休眠的和循環(huán)的T和B細(xì)胞是CD38-,被激活的細(xì)胞是CD38+的。CD38也在約80%休眠NK細(xì)胞和單核細(xì)胞中，及在淋巴結(jié)生發(fā)中心淋巴母細(xì)胞、漿B細(xì)胞和某些濾泡內(nèi)細(xì)胞中表達(dá)。CD38也可由枝狀細(xì)胞表達(dá)。大部分正常的骨髓細(xì)胞，特別是前體細(xì)胞可表達(dá)CD38。另外，50-80%臍帶血細(xì)胞是CD38+,并可在人血液中存活2到3年。除了淋巴前體細(xì)胞外，CD38也在紅細(xì)胞和血小板上表達(dá)。對(duì)于實(shí)體組織而言，CD38可通過上皮內(nèi)細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞在內(nèi)臟中、通過Purkinje細(xì)胞和神經(jīng)原纖維纏結(jié)在腦中、通過上皮細(xì)胞在前列腺中、通過P細(xì)胞在胰中、通過石皮骨細(xì)胞在骨中、通過浮見網(wǎng)膜細(xì)胞在眼中及肌纖維膜在平滑和橫紋肌中表達(dá)。關(guān)于CD38的功能包括黏附和信號(hào)傳導(dǎo)事件中的受體介導(dǎo)及胞外酶活性。作為胞外酶，CD38以NAD+為底物，形成環(huán)化ADP-核糖(cADPR)和ADPR,及煙堿和煙酸腺。票呤二核苷磷酸(NAADP)。已表明cADPR可作為Ca"從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移的二級(jí)信使。除了通過Ca^的信號(hào)傳導(dǎo)外，CD38信號(hào)傳導(dǎo)也通過抗原與T和B細(xì)胞上的受體復(fù)合物或其它類型的諸如MHC分子受體的復(fù)合物的相互作用而進(jìn)行，并以這種方式參與幾種細(xì)胞應(yīng)答，而且可啟動(dòng)IgGl的轉(zhuǎn)換和分泌?？笴D38抗體已有文獻(xiàn)報(bào)道，例如LandeR，etal.，CellImmunol.220(1),30-8(2002)、AusielloCM,etal.,TissueAntigens.56(6),539-47(2000),和CotnerT,etal.,lntJImmunopha畫col.3(3)，255-68(1981)。CD38具有多種功能，可以或不被與CD38結(jié)合的分子激活。例如，鼠抗CD38抗體IB4對(duì)CD38具有拮抗特性。已表明IB4在Jurkat纟田月包中可i秀導(dǎo)T纟田月包5款5舌(ZubiaurM，etal.,JImmunol.159(1)，193-205(1997)、toinducesignificantproliferationofperipheralbloodmononuclearcells(PBMCs)，toinducereleaseofsignificantIL-6levelsandtoinducereleaseofdetectableIFN-ylevels(Lande,ZubiaurMorra，Ansiello,同上)。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種與以下編碼的人CD38結(jié)合的抗體(i)在其變異區(qū)含有分別如SEQIDNo:1和SEQIDNo:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(ii)在其變異區(qū)含有分別如SEQIDNo:ll和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(iii)在其變異區(qū)含有分別如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其變異區(qū)含有列于(i)、(ii)或(in)中的保守序列變化的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸。本發(fā)明提供含有具有如SEQIDNo:10中的序列的VHCDR3的與人CD38結(jié)合的抗體。本發(fā)明提供含有具有如SEQIDNo:5中的序列的VLCDR3的序列和具有如SEQIDNo:10中的序列的VHCDR3的與人CD38結(jié)合的抗體。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它含有人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:3中的序列的VLCDRl、具有如SEQIDNo:4中的序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:5中的序列的VLCDR3,重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:8中的序列的VHCDRl、具有如SEQIDNo:9中的序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:10中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:2中的氨基酸序列的Vl區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:2中的序列至少約90%，例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vl區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:7中的氨基酸序列的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含含有跨越SEQIDNo:7的VHCDR1-VhCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:7中的序列或與如SEQIDNo:7中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域至少約90%，例如至少約95%的氨基酸序列同一性的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:7中的序列或與如SEQIDNo:7中3,越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè)，例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含如上定義的VL區(qū)和如上定義的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:20中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:15中的序列的VLCDR3和具有如SEQIDNo:20中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:13中的序列的VlCDR1、具有如SEQIDNo:14中的序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:15中的序列的VLCDR3,重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:18中的序列的VhCDR1、具有如SEQIDNo:19中的序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:20中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:12中的氨基酸序列的Vl區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:12中的序列至少約90%，例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vl區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:17中的氨基酸序列的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含含有跨越SEQIDNo:17的VHCDR1-VhCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:17中的序列或與如SEQIDNo:17中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:17中的序列或與如SEQIDNo:17中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè)，例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含如上定義的Vl區(qū)和如上定義的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:30中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:25中的序列的VLCDR3和具有如SEQIDNo:30中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:23中的序列的VlCDRl、具有如SEQIDNo:24中的序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:25中的序列的VLCDR3，重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:28中的序列的VHCDRl、具有如SEQIDNo:29中的序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:30中的序列的VHCDR3。本發(fā)明提供與人CD3S結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:22中的氨基酸序列的Vl區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:22中的序列至少約90%，例如至少約95%的氨基酸序列同一性的VL區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含具有如SEQIDNo:27中的氨基酸序列的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含含有跨越SEQIDNo:27的VHCDR1-VhCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:27中的序列或與如SEQIDNo:27中3爭(zhēng)越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含與如SEQIDNo:27中的序列或與如SEQIDNo:27中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè)，例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的抗體，它包含如上定義的Vl區(qū)和如上定義的Vh區(qū)。本發(fā)明提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的50%，例如不到10%,不到5%或不到1%。本發(fā)明提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的50%,例如不到10%,不到5%或不到1%。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中所述肽肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5o相當(dāng)于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5q的75%-125%。本發(fā)明提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，其中肽具有以下結(jié)合特性(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同，(ii)與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同，及(ill)肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。本發(fā)明提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，其中肽具有以下結(jié)合特性(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度，(ii)與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度，(iii)肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中ECso通過如說(shuō)明書的實(shí)施例17中所述的ELISA進(jìn)^f亍測(cè)定。本發(fā)明提供與如上技術(shù)方案(0所述的抗體竟?fàn)幮越Y(jié)合CD38的肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，竟?fàn)幾饔猛ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定，其中竟?fàn)幾饔枚x為通過吸收測(cè)定至少90%的信號(hào)，或通過說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉阻滯測(cè)定法測(cè)定，其中竟?fàn)幾饔枚x為通過熒光測(cè)定至少90%的信號(hào)。本發(fā)明提供與CD38抗原決定簇特異結(jié)合的肽，其抗原決定簇也與如上定義的抗體特異結(jié)合。本發(fā)明才是供與人CD38(SEQIDNo:31)的SKRNIQFSCKNIYR區(qū)和EKVQTLEAWVIHGG區(qū)特異結(jié)合的肽。本發(fā)明提供與如上定義的抗體在結(jié)合人CD38方面具有基本上相同的特異結(jié)合性質(zhì)的肽。本發(fā)明提供與人CD38結(jié)合的肽，該抗體具有以下一個(gè)或多個(gè)特性(i)作為CD38的拮抗劑；(ii)通過說(shuō)明書的實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞的顯著增殖；(iii)通過說(shuō)明書的實(shí)施例19中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞顯著釋放IL-6;(iv)通過說(shuō)明書的實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不誘導(dǎo)人t細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞釋放可檢測(cè)的IFN-y;(v)被CD3S表達(dá)細(xì)胞內(nèi)在化；例如通過說(shuō)明書的實(shí)施例12中所述的方法在37。C維持5到15分鐘可被CHO-CD38內(nèi)在化；(vi)誘導(dǎo)ADCC;例如在Daudi-luc細(xì)胞中EC5"直低于15ng/ml;例如低于10ng/ml，例如在MM細(xì)胞中EC5。值低于75ng/ml，低于50ng/ml、30ng/ml或10ng/ml，通過說(shuō)明書的實(shí)施例5中所述的方法進(jìn)行測(cè)定；(vii)在補(bǔ)體存在下誘導(dǎo)CDC;例如在daudi-luc或CD38-CHO細(xì)胞中EC5o值低于5|ug/ml,例如低于1|ig/ml，通過i兌明書的實(shí)施例6中所述的方法進(jìn)行測(cè)定；(viii)承卩制cGDPR的合成；(ix)抑制cADPR的合成；(x)與人CD38的結(jié)合親和性(KD)低于10—8M,例如范圍是10—8M到10—"M,7xlO-9M到1(T1C)M，通過"i兌明書的實(shí)施例20中所述的表面等離子共振進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明提供如上定義的肽，該肽在90分鐘，濃度為3嗎/ml時(shí)，可抑制至少25%,例如至少30%的cGDPR的合成，通過如i^t明書的實(shí)施例24中所述的光度法進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明提供如上定義的肽，該肽在90分鐘，濃度為3/ig/ml時(shí)，可抑制至少25%，例如至少30%的cADPR的合成，如Munshietal.，J.Biol.Chem.275，21566-21571(2000)中所述的HPLC法進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)技術(shù)方案中，如上定義的肽是人單克隆抗體。本發(fā)明提供如上定義的抗體，其特征在于它是全長(zhǎng)的IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM抗體，例如IgGl抗體，優(yōu)選地為IgGl,k抗體，或IgM抗體，優(yōu)選地為IgM,k抗體。本發(fā)明提供分離的人單克隆抗體，含有(i)來(lái)源于人Hvl263/3M28(VHI)胚系序列(g畫lines叫uence)的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來(lái)源于人L15(VkI)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，其中人抗體與人CD38結(jié)合；或(ii)來(lái)源于人VH3-DP-47/V3-23(VHIII)胚系序列的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來(lái)源于人L6(VkI)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，其中人抗體與人CD38結(jié)合。本發(fā)明提供如上定義的肽，其中肽在真核細(xì)胞中是糖基化的。在一個(gè)技術(shù)方案中，如本發(fā)明所述的抗體是抗體片段或單鏈抗體。本發(fā)明提供如上定義的肽，進(jìn)一步包括螯合劑連接區(qū)，以連接放射性同位素。本發(fā)明提供如上定義的肽，是充分分離的形式。本發(fā)明提供編碼如上定義的肽的分離的核酸。本發(fā)明提供含編碼如上定義的肽的核酸序列的表達(dá)載體。本發(fā)明提供表達(dá)載體，包含(i)SEQIDNo:1中的VL核苷酸序列；(ii)SEQIDNo:6中的Vh核苦酸序列；(iii)SEQIDNo:1中的VL核苷酸序列和SEQIDNo:6中的VH核苷酸序列；(iv)SEQIDNo:11中的Vl核苦酸序列；(v)SEQIDNo:16中的Vh核苦酸序列；(vi)SEQIDNo:11中的VL核苷酸序列和SEQIDNo:16中的Vh核苦酸序列；(vii)SEQIDNo:21中的Vl核苦酸序列；(viii)SEQIDNo:26中的Vh核苦酸序列；或(ix)SEQIDNo:21中的Vl核苦酸序列和SEQIDNo:26中的vh核苷酸序列。本發(fā)明提供如上定義的表達(dá)載體，進(jìn)一步包括編碼人抗體的輕鏈、重4連或輕4連和重《連的恒定區(qū)的核苦酸序列。本發(fā)明提供如上定義的表達(dá)載體，其中編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列編碼IgGl抗體。本發(fā)明提供產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，包括(i)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:1和SEQIDNo:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(ii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:ll和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(iii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其可變區(qū)含有列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕《連和人重纟連核酸。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤(i)如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:7中的人重鏈可變氨基酸序列；(ii)如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:17中的人重鏈可變氨基酸序列；(iii)如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:27中的人重鏈可變氨基酸序列；或(iv)列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈可變氨基酸序列。單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤d)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:1和SEQIDNo:6所示的核苦酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(ii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:11和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(iii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其可變區(qū)含有列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈核酸。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤(i)如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:7中的人重鏈可變氨基酸序列；(ii)如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:17中的人重鏈可變氨基酸序列；(iii)如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:27中的人重鏈可變氨基酸序列；或(iv)列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈可變氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生如上定義的肽的真核或原核宿主細(xì)胞。本發(fā)明提供含如上定義的表達(dá)載體的真核或原核宿主細(xì)胞。本發(fā)明提供含有編碼人重鏈和人輕鏈的核酸的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物或植物，其中動(dòng)物或植物產(chǎn)生可檢測(cè)量的如上定義的肽。本發(fā)明提供含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如上定義的肽的免疫連^t妾物。本發(fā)明提供含如上定義的肽的免疫連接物，其中肽是單價(jià)的與細(xì)胞毒素藥劑、放射性同位素或藥物連接的IgM抗體。本發(fā)明提供含如上定義的肽并與人效應(yīng)細(xì)胞有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。本發(fā)明提供含如上定義的肽并與CD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結(jié)合或受體結(jié)合的TNF-a、人Fc受體、或膜結(jié)合或受體結(jié)合的IL-15有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。本發(fā)明提供含如上定義的肽或如上定義的免疫連接物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明提供如上定義的含有一種或多種其它的治療性藥劑的藥物組合物。本發(fā)明提供一種抑制表達(dá)CD38的細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖的方法，包括給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物，或如上定義的表達(dá)載體，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖。本發(fā)明提供一種治療患者由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物，或如上定義的表達(dá)載體。本發(fā)明提供一種抑制患者由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物，或如上定義的表達(dá)載體。在一個(gè)技術(shù)方案中，疾病或癥狀是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)技術(shù)方案中，疾病或癥狀是多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，方法包括對(duì)患者給藥一種或多種其它治療性藥劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，一種或多種其它治療性藥劑選自化療藥劑、抗炎癥藥劑、或免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)藥劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，一種或多種其它治療性藥劑選自施柏錠、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、埃羅替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺、帕米膦酸鹽(pamidronate)、哇來(lái)膦酸、氯膦酸鹽、利塞膦酸鹽(risendronate)、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽、三氧化二砷、來(lái)那度胺(lenalidomide)、非格司亭、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭、N-辛二酰苯胺異羥肟酸和SCIO-469。本發(fā)明提供一種在樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的體外方法，包括a)將樣品與如上定義的肽在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下進(jìn)行接觸；及b)檢測(cè)復(fù)合物的形成。本發(fā)明提供在含如上定義的肽的樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的試劑盒。本發(fā)明提供在患者中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞的體內(nèi)方法，包括a)在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽；及b)檢測(cè)形成的復(fù)合物。本發(fā)明提供與如上定義的抗體結(jié)合的抗獨(dú)特型抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，抗獨(dú)特型抗體用于檢測(cè)樣品中如上定義的抗體水平。在一個(gè)技術(shù)方案中，抗獨(dú)特型抗體用于檢測(cè)樣品中抗CD38的人單克隆抗體水平。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1A所示的是通過流式細(xì)胞儀測(cè)定的-003、-005和同型體對(duì)照抗體HuMab-KLH與CD38轉(zhuǎn)染的CHO(CHOCD38)細(xì)胞的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例4中描述。圖1B所示的是通過流式細(xì)胞^義測(cè)定的-024和HuMab-KLH與CD38轉(zhuǎn)染的CHO(CHO-CD38)細(xì)胞的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例4中描述。圖2A所示的是通過流式細(xì)胞儀測(cè)定的-003、-005和同型體對(duì)照抗體HuMab-KLH與Daudi細(xì)胞的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例4中描述。圖2B所示的是通過流式細(xì)胞^義測(cè)定的-024和HuMab-KLH與Daudi細(xì)胞的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例4中描述。圖3所示的是-003、-005、-024和HuMab-KLH與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例4中描述。圖4A所示的是與利妥昔單抗和HuMab-KLH相比較，-003和-005通過ADCC誘導(dǎo)Daudi細(xì)胞裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖4B所示的是與HuMab-KLH相比較，-024通過ADCC誘導(dǎo)Daudi細(xì)胞裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖5A所示的是與HuMab-KLH相比較，-003、-005和-024通過ADCC誘導(dǎo)新鮮的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖5B所示的是與HuMab-KLH相比較，-003、-005和-024通過ADCC誘導(dǎo)新鮮的漿細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖6所示的是與HuMab-KLH相比較，-003和-005通過ADCC誘導(dǎo)JK6L(—種多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系)裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖7所示的是與HuMab-KLH相比較，-003和-005通過ADCC誘導(dǎo)AMO-l(—種多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系)裂解的能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例5中描述。圖8所示的是與HuMab-KLH相比較，通過-003和-005誘導(dǎo)的對(duì)Daudi-luc細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖9A所示的是與HuMab-KLH相比較，通過-003和-005誘導(dǎo)的對(duì)CHO-CD38細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖9B所示的是與HuMab-KLH相比較，通過-024誘導(dǎo)的對(duì)CHO-CD38細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖10A所示的是在存在-003、-005和HuMab-KLH時(shí)，3%耐受性肺瘤細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖10B所示的是在存在-003、-005和HuMab-KLH時(shí)，9%耐受性腫瘤細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖10C所示的是在存在-003、-005和HuMab-KLH時(shí)，30-40%耐受性腫瘤細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖10D所示的是在存在-003、-005和HuMab-KLH時(shí)，70%耐受性腫瘤細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖10E所示的是在存在-024和HuMab-KLH時(shí)，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的CDC介導(dǎo)的裂解。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例6中描述。圖11所示的是-003和-005不交叉抑制對(duì)CD38的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例7中描述。圖12A所示的是含-003的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿B細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖12B所示的是含-003的支氣管上皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖12C所示的是含-003的肌細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖12D所示的是含-003的獼猴淋巴組織的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖13A所示的是含-005的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿B細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖13B所示的是含-005的支氣管上皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖13C所示的是含-005的肌細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖13D所示的是含-005的獼猴淋巴組織的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖14A所示的是含CD31的肝內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖14B所示的是含vWF的肝內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖14C所示的是含抗KLH的肝內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖14D所示的是含-003的肝內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖14E所示的是含-005的肝內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化染色。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例10中描述。圖15A所示的是通過流式細(xì)胞儀測(cè)定的，與HuMab-KLH相比較，-003和-005對(duì)獼猴淋巴細(xì)胞的交叉反應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例11中描述。圖15B所示的是通過流式細(xì)胞儀測(cè)定的，與HuMab-KLH相比較，-003和-005對(duì)獼猴單核細(xì)胞的交叉反應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例11中描述。圖15C所示的是通過流式細(xì)胞儀測(cè)定的，與HuMab-KLH相比較，-003和-005對(duì)恒河猴PBMCs的交叉反應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例11中描述。圖16A所示的是通過EtBr淬滅測(cè)定的-003的內(nèi)在化。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例12中描述。圖16B所示的是通過EtBr淬滅測(cè)定的-005的內(nèi)在化。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例12中描述。圖17A所示的是通過體內(nèi)SCID熒光成像測(cè)定的，與抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和HuMab-KLH相比較，-003和-005在預(yù)防性設(shè)置中對(duì)肺瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例13中描述。圖17B所示的是通過體內(nèi)SCID焚光成像測(cè)定的，與抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和HuMab-KLH相比較，-003和-005在治療性設(shè)置I中對(duì)胂瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例13中描述。圖17C所示的是通過體內(nèi)SCID焚光成像測(cè)定的，與抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和HuMab-KLH相比較，-003和-005在治療性設(shè)置II中對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例13中描述。圖17D所示的是通過體內(nèi)SCID焚光成像測(cè)定的，與HuMab-KLH相比較，-003和-024在治療性設(shè)置III中對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例13中描述。圖18所示的是與抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和HuMab-KLH相比較，-003和-024在未交聯(lián)或交聯(lián)時(shí)對(duì)凋亡的誘導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)置在實(shí)施例14中描述。圖19所示的是在用抗KLH(HuMab-KLH)或-005治療14天后，在移植的RA-SCID鼠的異種移植物中CD38陽(yáng)性細(xì)胞的組織學(xué)分值。方法在實(shí)施例15中描述。圖20所示的是在用抗KLH或-005治療14天后，在移植的RA-SCID鼠的異種移植物中CD38陽(yáng)性細(xì)胞的組織學(xué)分值。方法在實(shí)施例15中描述。圖21所示的是移植前(A)、或用抗KLH(B)或-005(C)治療后異種移植物的B細(xì)胞CD38染色。方法在實(shí)施例15中描述。圖22所示的是移植前(A)、或用抗KLH(B)或-005(C)治療后異種移植物的B細(xì)胞CD138染色。方法在實(shí)施例15中描述。圖23所示的是通過ELISA測(cè)定的-003和-005與野生型和突變型人CD38的結(jié)合。23A:-003和-005與T237A突變型人CD38的結(jié)合。23B:-003和-005與Q272R突變型人CD38的結(jié)合。23C:-003和-005與S274F突變型人CD38的結(jié)合。方法在實(shí)施例17中描述。圖24所示的是與HuMab-KLH相比較，-003和-005對(duì)人PBMCs的增殖(A)、IL-6產(chǎn)生(B)和IFN-Y產(chǎn)生(C)的作用。方法分別在實(shí)施例18、19和20中描述。圖25所示的是在存在各種濃度的-003(B)、-005(C)、-024(D)或抗KLH(A)時(shí)，cGDP核糖的酶產(chǎn)量。方法在實(shí)施例23中描述。圖26所示的是在CHO-CD38細(xì)胞(26A)的CDC、Daudi細(xì)胞的CDC(26B)、和Daudi細(xì)胞的ADCC(26C)中，-003、-005和Morphosys抗體TH-3079的比較。本發(fā)明中的序列表示在附加的序列表中。SEQIDNo:1是抗體-003VL區(qū)的核苷酸序列。SEQIDNo:2是抗體-003VL區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:3是抗體-003VLCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:2的24-34位氨基酸。SEQIDNo:4是抗體-003VLCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:2的50-56位氨基酸。SEQIDNo:5是抗體-003VLCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:2的89-97位氨基酸。SEQIDNo:6是抗體-003VH區(qū)的核苷酸序列。SEQIDNo:7是抗體-003VH區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:8是抗體-003VHCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:7的31-35位氨基酸。SEQIDNo:9是抗體-003VHCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:7的50-66位氨基酸。SEQIDNo:10是抗體-003VHCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:7的99-109位氨基酸。SEQIDNo:11是抗體-005VL區(qū)的核苷酸序列。SEQIDNo:12是抗體-005VL區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:13是抗體-005VLCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:12的24-34位氨基酸。SEQIDNo:14是抗體-005VLCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:12的50-56位氨基酸。SEQIDNo:15是抗體-005VLCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:12的89-97位氨基酸。SEQIDNo:16是抗體-005VH區(qū)的核苷酸序列。SEQIDNo:17是抗體-005VH區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:18是抗體-005VHCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:17的31-35位氨基酸。SEQIDNo:19是抗體-005VHCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:17的50-66位氨基酸。SEQIDNo:20是抗體-005VHCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:17的99-111位氨基酸。SEQIDNo:21是抗體-024VL區(qū)的核苦酸序列。SEQIDNo:22是抗體-024VL區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:23是抗體-024VLCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:22的24-34位氨基酸。SEQIDNo:24是抗體-024VLCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:22的50-66位氨基酸。SEQIDNo:25是抗體-024VLCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:22的89-97位氨基酸。SEQIDNo:26是抗體-024VH區(qū)的核苷酸序列。SEQIDNo:27是抗體-024VH區(qū)的氨基酸序列。SEQIDNo:28是抗體-024VHCDR1的氨基酸序列，包括SEQIDNo:27的31-35位氨基酸。SEQIDNo:29是抗體-024VHCDR2的氨基酸序列，包括SEQIDNo:27的50-66位氨基酸。SEQIDNo:30是抗體-024VHCDR3的氨基酸序列，包括SEQIDNo:27的99-111位氨基酸。SEQIDNo:31是人CD38的序列。SEQIDNo:32是突變型人CD38序列，其中237位的蘇氨酸被丙氨酸替代。SEQIDNo:33是突變型人CD38序列，其中272位的谷氨酸被精氨酸替代。SEQIDNo:34是突變型人CD38序列，其中274位的絲氨酸被苯丙氨酸替代。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供結(jié)合CD38的肽("CD38BPs")，它可用于治療、診斷和預(yù)防各種由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病，例如多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是抗體-003。-003是人單克隆IgGl抗體，具有包括SEQIDNo:2的序列的VL區(qū)和包括SEQIDNo:7的序列的Vh區(qū)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是抗體-005。-005是人單克隆IgGl抗體，具有包括SEQIDNo:12的序列的VL區(qū)和包括SEQIDNo:17的序列的Vh區(qū)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是抗體-024。-024是人單克隆IgGl抗體，具有包括SEQIDNo:22的序列的VL區(qū)和包括SEQIDNo:27的序列的Vh區(qū)?？贵w主要通過位于6個(gè)重鏈和輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs)的氨基酸殘基與靶抗原相互作用。因此，在各個(gè)抗體間，CDRs中的氨基酸序列比CDRs之外的序列變異更多。由于CDR序列負(fù)責(zé)大部分抗體-抗原相互作用，因此可通過將來(lái)自特定天然存在的抗體CDR序列移植到來(lái)自具有不同特性的不同抗體的同框序列中而構(gòu)建的表達(dá)載體來(lái)表達(dá)可模擬特定天然存在的抗體的性質(zhì)的重組抗體(參見例如Riechmann，L.etal.，Nature332，323-327(1998)、Jones，P.etal.，Nature321,522-525(1986)andQueen，C.etal.,PNASUSA86,10029-10033(1989))。由于在本領(lǐng)域中已知抗體重鏈CDR3結(jié)構(gòu)域在抗體與抗原的結(jié)合特異性/親和性方面起非常重要的作用(DitzelHJ,etal.，JImmunol.157(2),739-49(1996)、BarbasSMetal.,J.Am.Chem.Soc.116,2161-2162(1994)，和BarbasSMetal.,ProcNatlAcadSciUSA92(7)，2529-33(1995)),因此本發(fā)明的CD38BPs可包括-003或-005或-024的重鏈CDR3s。本發(fā)明的CD38BPs也包括-003或-005或-024的輕鏈CDR3s。本發(fā)明的CD38BPs進(jìn)一步分別包括-003或-005或-024的重鏈CDR2s。本發(fā)明的CD38BPs進(jìn)一步分別包括-003或-005或-024的重鏈CDRls。本發(fā)明提供CD38BPs，它可與-003竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。本發(fā)明提供CD38BPs，它可與-005竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。本發(fā)明提供CD38BPs,它可與-024竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。在一個(gè)技術(shù)方案中，竟?fàn)幾饔猛ㄟ^如實(shí)施例部分描述的ELISA測(cè)定。在一個(gè)技術(shù)方案中，竟?fàn)幾饔猛ㄟ^如實(shí)施例部分描述的FACS測(cè)定。本發(fā)明提供與CD38抗原決定簇結(jié)合的CD38BP，該抗原決定簇也與-003或-005或-024特異結(jié)合。本發(fā)明提供與-003或-005或-024具有基本相同的結(jié)合人CD38的特異結(jié)合特性的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:3組成的VLCDR1的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:4組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:5組成的VLCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:5組成的VlCDR3和主要由SEQIDNo:3組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:5組成的VLCDR3和主要由SEQIDNo:4組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:5組成的VLCDR3和主要由SEQIDNo:4組成的VLCDR2和主要由SEQIDNo:3組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:8組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:9組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:10組成的VHCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:IO組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:8組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:10組成的VhCDR3和主要由SEQIDNo:9組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:IO組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:9組成的VHCDR2和主要由SEQIDNo:8組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:13組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:14組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:15組成的VLCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:15組成的VLCDR3和主要由SEQIDNo:13組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:15組成的VlCDR3和主要由SEQIDNo:14組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:15組成的VlCDR3和主要由SEQIDNo:14組成的VLCDR2和主要由SEQIDNo:13組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:18組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:19組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:20組成的VHCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:20組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:18組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:20組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:19組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:20組成的VhCDR3和主要由SEQIDNo:19組成的VhCDR2和主要由SEQIDNo:18組成的VhCDR1的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:23組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:24組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:25組成的VLCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:25組成的VlCDR3和主要由SEQIDNo:23組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:25組成的VLCDR3和主要由SEQIDNo:24組成的VLCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:25組成的VlCDR3和主要由SEQIDNo:24組成的VLCDR2和主要由SEQIDNo:23組成的VLCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:28組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:29組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:30組成的VHCDR3的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:30組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:28組成的VHCDRl的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:30組成的VhCDR3和主要由SEQIDNo:29組成的VHCDR2的CD38BP。本發(fā)明提供含主要由SEQIDNo:30組成的VHCDR3和主要由SEQIDNo:29組成的VhCDR2和主要由SEQIDNo:28組成的VHCDR1的CD38BP。本發(fā)明提供CD38BP，包含(a)含有3個(gè)VLCDRs的第一個(gè)Vl區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:3、SEQIDNo:4和SEQIDNo:5組成；及(b)含有3個(gè)VhCDRS的第一個(gè)Vh區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:8、SEQIDNo:9和SEQIDNo:10組成。本發(fā)明提供CD38BP,包含U)含有3個(gè)VLCDRs的第一個(gè)VL區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:13、SEQIDNo:14和SEQIDNo:15組成；及(b)含有3個(gè)VHCDRs的第一個(gè)VH區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:18、SEQIDNo:19和SEQIDNo:20組成。本發(fā)明提供CD38BP,包含(a)含有3個(gè)VlCDRs的第一個(gè)Vl區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:23、SEQIDNo:24和SEQIDNo:25組成；及(b)含有3個(gè)VhCDRS的第一個(gè)Vh區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:28、SEQIDNo:29和SEQIDNo:30組成。在一個(gè)技術(shù)方案中，Vl區(qū)和VH區(qū)位于肽的同一條鏈上。在另一個(gè)技術(shù)方案中，VL區(qū)和VH區(qū)由柔性的連接物分開。在一個(gè)技術(shù)方案中，Vl區(qū)和VH區(qū)位于肽的單獨(dú)的鏈上。在另一個(gè)技術(shù)方案中，VL區(qū)和VH區(qū)位于作為免疫球蛋白折疊蛋白的肽的不同鏈上。在一個(gè)技術(shù)方案中，第一個(gè)Vl區(qū)和第一個(gè)Vh區(qū)是定向的，從而使VL區(qū)的3個(gè)CDRs和VH區(qū)的3個(gè)CDRs協(xié)同作用來(lái)選擇性地和/或特異性地與人CD38上的抗原決定簇結(jié)合。在另一個(gè)技術(shù)方案中，肽包括第二個(gè)與第一個(gè)Vl區(qū)相同的Vl區(qū)和第二個(gè)與第一個(gè)Vh區(qū)相同的Vh區(qū)，其中第二個(gè)Vl區(qū)和第二個(gè)Vh區(qū)一本發(fā)明提供含有作為-003或-005或-024的VL區(qū)的功能變異體的VL區(qū)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP的VL區(qū)主要由與分別如SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP分別具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%的-003或-005或-024的抗原決定簇結(jié)合特性。本發(fā)明提供含有作為-003或-005或-024的VH區(qū)的功能變異體的VH區(qū)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP的Vh區(qū)主要由與分別如SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP分別具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%的-003或-005或-024的抗原決定簇結(jié)合特性。本發(fā)明提供含至少一個(gè)作為-003或-005或-024的CDR的功能變異體的CDR的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，至少一個(gè)肽的CDRs主要由與分別如SEQIDNo:3、SEQIDNo:4、SEQIDNo:5、SEQIDNo:8、SEQIDNo:9或SEQIDNo:10所述，或如SEQIDNo:13、SEQIDNo:14、SEQIDNo:15、SEQIDNo:18、SEQIDNo:19，或如SEQIDNo:20所述或如SEQIDNo:23、SEQIDNo:24、SEQIDNo:25、SEQIDNo:28、SEQIDNo:29或SEQIDNo:30中所述序列的氨基酸序列同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP分別具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%的-003或-005或-024的抗原決定簇結(jié)合特性。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP分別具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%的-003或-005或-024的親和性、強(qiáng)度或特異性。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與-003或-005或-024竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。在另一個(gè)技術(shù)方案中，竟?fàn)幾饔猛ㄟ^如實(shí)施例部分所述的ELISA進(jìn)行測(cè)定。在另一個(gè)技術(shù)方案中，竟?fàn)幾饔猛ㄟ^如實(shí)施例部分所述的FACS進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與CD38抗原決定簇特異結(jié)合，其抗原決定簇也與-003或-005或-024特異結(jié)合。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與人CD38結(jié)合的親和性大于-003或-005或-024。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP實(shí)質(zhì)具有與-003或-005或-024相同的特異結(jié)合CD38的特性。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP實(shí)質(zhì)沒有其它CD38結(jié)合肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP是人抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP是人源化抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP是嵌合抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是單克隆抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，抗體是IgGl抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，抗體是IgGlK抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，抗體是IgM抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，抗體是IgMlK抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是抗體片段或單鏈抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP在真核細(xì)胞中是糖基化的。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP進(jìn)一步含有用于連接放射性同位素的螯合劑連接物。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP實(shí)質(zhì)是分離的形式。本發(fā)明提供分離的編碼本發(fā)明的CD38BP的核酸。本發(fā)明提供含編碼本發(fā)明的CD38BP的核酸序列的表達(dá)載體。在一個(gè)技術(shù)方案中，表達(dá)載體含序列號(hào)為SEQIDNo:1的ViJ亥苷酸序列，序列號(hào)為SEQIDNo:6的Vh核普酸序列，或序列號(hào)為SEQIDNo:1的VL核苷酸序列和序列號(hào)為SEQIDNo:6的Vh核苦酸序列。在一個(gè)技術(shù)方案中，表達(dá)載體含序列號(hào)為SEQIDNo:II的Vl核苷酸序列，序列號(hào)為SEQIDNo:16的Vh核苦酸序列，或序列號(hào)為SEQIDNo:11的VL核苷酸序列和序列號(hào)為SEQIDNo:16的Vh核芬酸序列。在一個(gè)技術(shù)方案中，表達(dá)載體含序列號(hào)為SEQIDNo:21的Vl核苷酸序列，序列號(hào)為SEQIDNo:26的Vh核普酸序列，或序列號(hào)為SEQIDNo:21的vl核苷酸序列和序列號(hào)為SEQIDNo:26的Vh核苦酸序列。在另一個(gè)技術(shù)方案中，表達(dá)載體進(jìn)一步含編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈恒定區(qū)的核普酸序列。在另一個(gè)技術(shù)方案中，編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈恒定區(qū)的核苦酸序列編碼IgGl抗體。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:l中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:6中的可變重鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:l所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:6所示的核苷酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，它包括如SEQIDNo:2或其保守序列改變中的人輕鏈可變氨基酸序列，及如SEQIDNo:7或其保守序列改變中的人重鏈可變氨基酸序列。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:2中的氨基酸序列，人重鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:7中的氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由如SEQIDNo:1中的人輕鏈可變區(qū)的核酸或其保守序列改變及如SEQIDNo:6中的人重鏈核酸或其保守序列改變編碼的人單克隆抗CDS8抗體的轉(zhuǎn)染瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，人單克隆抗CD38抗體由如SEQIDNo:1中的人輕《連可變區(qū)核酸和如SEQIDNo:6中的人重《連核酸編碼。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:7中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈含有如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:7中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:ll中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:16中的可變重^T連區(qū)的核苦酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:ll所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:16所示的核苷酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈含有如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由如SEQIDNo:11中的人輕鏈可變區(qū)的核酸或其保守序列改變及如SEQIDNo:16中的人重鏈核酸或其保守序列改變編碼的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，人單克隆抗CD38抗體由如SEQIDNo:11中的人輕鏈可變區(qū)核酸和如SEQIDNo:16中的人重^t連核酸編碼。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈含有如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:21中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:26中的可變重鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:21所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:26所示的核苷酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:27中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:27中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生由如SEQIDNo:21中的人輕鏈可變區(qū)的核酸或其保守序列改變及如SEQIDNo:26中的人重鏈核酸或其保守序列改變編碼的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，人單克隆抗CD38抗體由如SEQIDNo:21中的人輕鏈可變區(qū)核酸和如SEQIDNo:26中的人重《連核酸編碼。本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:27中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。在一個(gè)技術(shù)方案中，人輕鏈含有如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:27中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。本發(fā)明提供可產(chǎn)生本發(fā)明的CD38BP的真核或原核宿主細(xì)胞。本發(fā)明提供含有本發(fā)明的表達(dá)載體的真核或原核宿主細(xì)胞。本發(fā)明提供含有編碼人重鏈和人輕鏈的核酸的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或植物，其中動(dòng)物或植物產(chǎn)生可檢測(cè)量的本發(fā)明的CD38BP。本發(fā)明提供與腺病毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的本發(fā)明的CD38BP的免疫連接物。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽是與腺病毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的單價(jià)的IgM抗體。本發(fā)明提供含有本發(fā)明的CD38BP，并對(duì)人效應(yīng)細(xì)胞具有結(jié)合特異性的雙特異或多重特異的分子。在一個(gè)技術(shù)方案中，對(duì)人效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合特異性是指對(duì)CD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結(jié)合或受體結(jié)合的TNF-a、人Fc受體或膜結(jié)合或受體結(jié)合的IL-15的結(jié)合特異性。本發(fā)明提供與本發(fā)明的CD38BP結(jié)合的抗獨(dú)特型抗體。本發(fā)明提供本發(fā)明的抗獨(dú)特型抗體在檢測(cè)樣品中抗CD38的人單克隆抗體水平方面的用途。以下是本發(fā)明選擇的技術(shù)方案的列表。技術(shù)方案l:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:l和SEQIDNo:6所示的核苷酸序列、或是其保守序列改變的人輕4連和人重《連核酸編碼。技術(shù)方案2:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:l和SEQIDNo:6所示的核苦酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案3:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:11和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列、或是其保守序列改變的人輕鏈和人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案4:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:11和SEQIDNo:26所示的核香酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案5:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列、或是其保守序列改變的人輕鏈和人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案6:與人CD38結(jié)合的抗體，由可變區(qū)分別含有如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苦酸序列的人輕《連和人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案7:與如技術(shù)方案2所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38的肽。技術(shù)方案8:如技術(shù)方案7所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬怯烧f(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案9:如技術(shù)方案7所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬怯烧f(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案10:與CD38抗原決定簇特異結(jié)合的肽，該抗原決定簇也可被如技術(shù)方案2所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案11:與技術(shù)方案2所述的抗體實(shí)質(zhì)具有相同的特異結(jié)合人CD38的結(jié)合特性的肽。技術(shù)方案12:含有主要由SEQIDNo:3組成的VLCDR1的肽。技術(shù)方案13:含有主要由SEQIDNo:4組成的VLCDR2的肽。技術(shù)方案14:含有主要由SEQIDNo:5組成的VLCDR3的肽。技術(shù)方案15:如技術(shù)方案14所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:3組成的VLCDR1。技術(shù)方案16:如技術(shù)方案14所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:4組成的VLCDR2。技術(shù)方案17:如技術(shù)方案16所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:3組成的VlCDR1。技術(shù)方案18:含有主要由SEQIDNo:8組成的VHCDR1的肽。技術(shù)方案19:含有主要由SEQIDNo:9組成的VHCDR2的肽。技術(shù)方案20:含有主要由SEQIDNo:10組成的VHCDR3的肽。技術(shù)方案21:如技術(shù)方案20所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:8組成的VhCDR1。技術(shù)方案22:如技術(shù)方案20所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:9組成的VhCDR2。技術(shù)方案23:如技術(shù)方案22所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:8組成的VhCDR1。技術(shù)方案24:肽，含有(a)含有3個(gè)VLCDRs的第一個(gè)Vl區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:3、SEQIDNo:4和SEQIDNo:5組成；及(b)含有3個(gè)VhCDRs的第一個(gè)Vh區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:8、SEQIDNo:9和SEQIDNo:10組成。技術(shù)方案25:如技術(shù)方案24所述的肽，其中vl區(qū)和vh區(qū)位于肽的同一條鏈上。技術(shù)方案26:如技術(shù)方案25所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)由柔性的連接物分隔開。技術(shù)方案27:如技術(shù)方案24所述的肽，其中vl區(qū)和vh區(qū)位于肽的不同的鏈上。技術(shù)方案28:如技術(shù)方案27所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)位于作為免疫球蛋白折疊蛋白的肽的不同鏈上。技術(shù)方案29:如技術(shù)方案24到28任何一項(xiàng)中所述的肽，其中第一個(gè)Vl區(qū)和第一個(gè)VH區(qū)是定向的，從而使Vl區(qū)的3個(gè)CDRs和Vh區(qū)的3個(gè)CDRs協(xié)同作用來(lái)選擇性地和/或特異性地與人CD38上的抗原決定簇結(jié)合。技術(shù)方案30:如技術(shù)方案29所述的肽，其中肽含有第二個(gè)與第一個(gè)Vl區(qū)相同的Vl區(qū)和第二個(gè)與第一個(gè)Vh區(qū)相同的Vh區(qū)，其中第二個(gè)抗原決定簇結(jié)合。'5''—'技術(shù)方案31:含有作為技術(shù)方案2的抗體VL區(qū)功能變異體的VL區(qū)的肽。技術(shù)方案32:如技術(shù)方案31所述的肽，其中欣的Vl區(qū)主要由與如SEQIDNo:2中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案33:含有作為技術(shù)方案2的抗體VH區(qū)功能變異體的VH區(qū)的肽。技術(shù)方案34:如技術(shù)方案33所述的肽，其中肽的VH區(qū)主要由與如SEQIDNo:7中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案35:至少含有一個(gè)作為技術(shù)方案2中抗體CDR的功能變異體的CDR的肽。技術(shù)方案36:如技術(shù)方案35所述的肽，其中至少一個(gè)肽的CDRs主要由與如SEQIDNo:3、SEQIDNo:4、SEQIDNo:5、SEQIDNo:8、SEQIDNo:9或SEQIDNo:10中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案37:如技術(shù)方案31到36任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案2中抗體的抗原決定簇結(jié)合特性。技術(shù)方案38:如技術(shù)方案31到36任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案2中抗體的親和性、強(qiáng)度或特異性。技術(shù)方案39:如技術(shù)方案12到38任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與人CD38特異地結(jié)合。技術(shù)方案40:如技術(shù)方案12到39任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與如技術(shù)方案2所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。技術(shù)方案41:如技術(shù)方案40所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案42:如技術(shù)方案7所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案43:如技術(shù)方案39所述的肽，該肽與CD38抗原決定簇特異結(jié)合，該抗原決定簇也與如技術(shù)方案2所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案44:如技術(shù)方案39到43任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽與人CD38的結(jié)合親和力大于如技術(shù)方案2所述的抗體。技術(shù)方案45:如技術(shù)方案39到43任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽實(shí)質(zhì)具有與如技術(shù)方案2所述的抗體相同的特異的CD38結(jié)合特性。技術(shù)方案46:如技術(shù)方案39到45任何一項(xiàng)中所述的肽，其中CD38結(jié)合肽實(shí)質(zhì)不含有其它CD38結(jié)合肽。技術(shù)方案47:與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。技術(shù)方案48:如技術(shù)方案47所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5C)不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5q的50%。技術(shù)方案49:如技術(shù)方案48所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的10%。技術(shù)方案50:如技術(shù)方案49所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的5%。技術(shù)方案51:如技術(shù)方案50所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的ECso不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的1%。技術(shù)方案52:與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。技術(shù)方案53:如技術(shù)方案52所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的50%。技術(shù)方案54:如技術(shù)方案53所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的ec5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5q的10%。技術(shù)方案55:技術(shù)方案47到51任何一項(xiàng)中的肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。技術(shù)方案56:如技術(shù)方案55所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的50%。技術(shù)方案57:如技術(shù)方案56所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的10%。技術(shù)方案58:如技術(shù)方案47到57任何一項(xiàng)中所述的肽，其中所述肽肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。技術(shù)方案59:如技術(shù)方案58所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5o大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的75%。技術(shù)方案60:如技術(shù)方案59所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的ec5q大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的85%。技術(shù)方案61:如技術(shù)方案60所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5Q大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5q的90%。技術(shù)方案62:如技術(shù)方案61所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5o大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的950/0。技術(shù)方案63:與如技術(shù)方案4所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38的肽。技術(shù)方案64:如技術(shù)方案63所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案65:如技術(shù)方案63所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案66:與CD38抗原決定簇特異結(jié)合的肽，該抗原決定簇也與如技術(shù)方案4所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案67:實(shí)質(zhì)具有與如技術(shù)方案4所述的抗體相同的結(jié)合人CD38的特異結(jié)合特性的肽。技術(shù)方案68:含有主要由SEQIDNo:13組成的VLCDR1的肽。技術(shù)方案69:含有主要由SEQIDNo:14組成的VLCDR2的肽。技術(shù)方案70:含有主要由SEQIDNo:15組成的VLCDR3的肽。技術(shù)方案71:如技術(shù)方案70所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:13組成的VlCDR1。技術(shù)方案72:如技術(shù)方案70所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:14組成的VlCDR2。技術(shù)方案73:如技術(shù)方案72所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:13組成的VlCDR1。技術(shù)方案74:含有主要由SEQIDNo:18組成的VHCDR1的肽。技術(shù)方案75:含有主要由SEQIDNo:19組成的VHCDR2的肽。技術(shù)方案76:含有主要由SEQIDNo:20組成的VHCDR3的肽。技術(shù)方案77:如技術(shù)方案76所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:18組成的VhCDR1。技術(shù)方案78:如技術(shù)方案76所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:19組成的VhCDR2。技術(shù)方案79:如技術(shù)方案78所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:18組成的VhCDR1。技術(shù)方案80:肽，含有(a)含有3個(gè)VLCDRs的第一個(gè)Vl區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:13、SEQIDNo:14和SEQIDNo:15組成；及(b)含有3個(gè)VhCDRs的第一個(gè)Vh區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:18、SEQIDNo:19和SEQIDNo:20組成。技術(shù)方案81:如技術(shù)方案80所述的肽，其中vl區(qū)和vh區(qū)位于肽的同一條鏈上。技術(shù)方案82:如技術(shù)方案81所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)由柔性的連接物分隔開。技術(shù)方案83:如技術(shù)方案80所述的肽，其中vl區(qū)和vh區(qū)位于肽的不同的《連上。技術(shù)方案84:如技術(shù)方案83所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)位于作為免疫球蛋白折疊蛋白的肽的不同鏈上。技術(shù)方案85:如技術(shù)方案80到84任何一項(xiàng)中所述的肽，其中第一個(gè)Vl區(qū)和第一個(gè)Vh區(qū)是定向的，從而使Vl區(qū)的3個(gè)CDRs和Vh區(qū)定簇結(jié)合。'5'、y—、'、技術(shù)方案86:如技術(shù)方案85所述的肽，其中肽含有第二個(gè)與第一個(gè)Vl區(qū)相同的Vl區(qū)和第二個(gè)與第一個(gè)Vh區(qū)相同的Vh區(qū)，其中第二個(gè)抗原決^^蔟結(jié)合。'5''^一、技術(shù)方案87:含有作為技術(shù)方案4的抗體VL區(qū)功能變異體的VL區(qū)的肽。技術(shù)方案88:如技術(shù)方案87所述的肽，其中肽的vl區(qū)主要由與如SEQIDNo:12中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案89:含有作為技術(shù)方案4的抗體VH區(qū)功能變異體的VH區(qū)的肽。技術(shù)方案90:如技術(shù)方案89所述的肽，其中肽的Vh區(qū)主要由與如SEQIDNo:17中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案91:至少含有一個(gè)作為技術(shù)方案4的抗體CDR的功能變異體的CDR的肽。技術(shù)方案92:如技術(shù)方案91所述的肽，其中至少一個(gè)肽的CDRs主要由與如SEQIDNo:13、SEQIDNo:14、SEQIDNo:15、SEQIDNo:18、SEQIDNo:19或SEQIDNo:20中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案93:如技術(shù)方案87到92任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案4中抗體的抗原決定簇結(jié)合特性。技術(shù)方案94:如技術(shù)方案87到92任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案4中抗體的親和性、強(qiáng)度或特異性。技術(shù)方案95:如技術(shù)方案68到94任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與人CD38特異地結(jié)合。技術(shù)方案96:如技術(shù)方案68到95任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與如技術(shù)方案4所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。技術(shù)方案97:如技術(shù)方案96所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案98:如技術(shù)方案96所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案99:如技術(shù)方案95所述的肽，該肽與CD38抗原決定簇特異結(jié)合，該抗原決定簇也與如技術(shù)方案4所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案100:如技術(shù)方案95到99任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽與人CD38的結(jié)合親和力大于如技術(shù)方案4所述的抗體。技術(shù)方案101:如技術(shù)方案95到99任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽實(shí)質(zhì)具有與如技術(shù)方案4所述的抗體相同的特異的CD38結(jié)合特性。技術(shù)方案102:如技術(shù)方案95到101任何一項(xiàng)中所述的肽，其中CD38結(jié)合肽實(shí)質(zhì)不含有其它CD38結(jié)合肽。技術(shù)方案103:如技術(shù)方案63到102任何一項(xiàng)中所述的肽，它與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合，但不與突變的其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的人CD38(SEQIDNo:34)如與其和人CD38(SEQIDNo:31)相同的結(jié)合程度進(jìn)行結(jié)合。技術(shù)方案104:如技術(shù)方案103所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的50%。技術(shù)方案105:如技術(shù)方案104所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被笨丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的ECso不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的10%。技術(shù)方案106:如技術(shù)方案105所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的5%。技術(shù)方案107:如技術(shù)方案106所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的1%。技術(shù)方案108:與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中2W位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。技術(shù)方案109:如技術(shù)方案108所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的50%。技術(shù)方案110:如技術(shù)方案109所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的10%。技術(shù)方案111:技術(shù)方案103到107任何一項(xiàng)中的肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合程度不同。技術(shù)方案112:如技術(shù)方案111所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的500/0。技術(shù)方案113:如技術(shù)方案112所述的肽，其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的10%。技術(shù)方案114:如技術(shù)方案103到113任何一項(xiàng)中所述的肽，其中所述肽肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。技術(shù)方案115:如技術(shù)方案114所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的ECso大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的75。/。。技術(shù)方案116:如技術(shù)方案115所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5。大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的85%。技術(shù)方案117:如技術(shù)方案116所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC50大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的90%。技術(shù)方案118:如技術(shù)方案117所述的肽，其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5o大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的95%。技術(shù)方案119:與如技術(shù)方案6所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38的肽。技術(shù)方案120:如技術(shù)方案119所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案121:如技術(shù)方案119所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案122:與CD38抗原決定簇特異結(jié)合的肽，該抗原決定簇也與如技術(shù)方案6所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案123:實(shí)質(zhì)具有與如技術(shù)方案6所述的抗體相同的結(jié)合人CD38的特異結(jié)合特性的肽。技術(shù)方案124:含有主要由SEQIDNo:23組成的VLCDR1的肽。技術(shù)方案125:含有主要由SEQIDNo:24組成的VLCDR2的肽。技術(shù)方案126:含有主要由SEQIDNo:25組成的VLCDR3的肽。技術(shù)方案127:如技術(shù)方案126所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:23組成的VlCDRI。技術(shù)方案128:如技術(shù)方案126所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:24組成的VlCDR2。技術(shù)方案129:如技術(shù)方案128所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:23組成的VlCDRI。技術(shù)方案130:含有主要由SEQIDNo:28組成的VHCDR1的肽。技術(shù)方案131:含有主要由SEQIDNo:29組成的VHCDR2的肽。技術(shù)方案132:含有主要由SEQIDNo:30組成的VHCDR3的肽。技術(shù)方案133:如技術(shù)方案132所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:28組成的VhCDRI。技術(shù)方案134:如技術(shù)方案132所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:29組成的VhCDR2。技術(shù)方案135:如技術(shù)方案134所述的肽，該肽也含有主要由SEQIDNo:28組成的VhCDRI。技術(shù)方案136:肽，含有U)含有3個(gè)VlCDRs的第一個(gè)Vl區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:23、SEQIDNo:24和SEQIDNo:25組成；及(b)含有3個(gè)VhCDRs的第一個(gè)Vh區(qū)，它們彼此間各自主要由SEQIDNo:28、SEQIDNo:29和SEQIDNo:30組成。技術(shù)方案137:如技術(shù)方案136所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)位于肽的同一條鏈上。技術(shù)方案138:如技術(shù)方案137所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)由柔性的連接物分隔開。技術(shù)方案139:如技術(shù)方案136所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)位于肽的不同的鏈上。技術(shù)方案140:如技術(shù)方案139所述的肽，其中Vl區(qū)和Vh區(qū)位于作為免疫球蛋白折疊蛋白的肽的不同鏈上。技術(shù)方案141:如技術(shù)方案136到140任何一項(xiàng)中所述的肽，其中第一個(gè)VL區(qū)和第一個(gè)Vh區(qū)是定向的，從而使Vl區(qū)的3個(gè)CDRs和Vh決定簇結(jié)合。技術(shù)方案142:如技術(shù)方案141所述的肽，其中肽含有第二個(gè)與第一個(gè)Vl區(qū)相同的Vl區(qū)和第二個(gè)與第一個(gè)Vh區(qū)相同的Vh區(qū)，其中第二的抗原決定々蔟結(jié)合。'5''^—技術(shù)方案143:含有作為技術(shù)方案6的抗體VL區(qū)功能變異體的VL區(qū)的肽。技術(shù)方案144:如技術(shù)方案143所述的肽，其中肽的vl區(qū)主要由與如SEQIDNo:22中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案145:含有作為技術(shù)方案6的抗體VH區(qū)功能變異體的VH區(qū)的肽。技術(shù)方案146:如技術(shù)方案145所述的肽，其中肽的vh區(qū)主要由與如SEQIDNo:27中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案147:至少含有一個(gè)作為技術(shù)方案6的抗體CDR的功能變異體的CDR的肽。技術(shù)方案148:如技術(shù)方案147所述的肽，其中至少一個(gè)肽的CDRs主要由與如SEQIDNo:23、SEQIDNo:24、SEQIDNo:25、SEQIDNo:28、SEQIDNo:29或SEQIDNo:30中所述序列的氨基酸同一性至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的序列組成。技術(shù)方案149:如技術(shù)方案143到148任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案6中抗體的抗原決定簇結(jié)合特性。技術(shù)方案150:如技術(shù)方案143到148任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%技術(shù)方案6中抗體的親和性、強(qiáng)度或特異性。技術(shù)方案151:如技術(shù)方案124到150任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與人CD38特異地結(jié)合。技術(shù)方案152:如技術(shù)方案124到l51任何一項(xiàng)中所述的肽，該肽與如技術(shù)方案6所述的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38。技術(shù)方案153:如技術(shù)方案l52所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定的。技術(shù)方案154:如技術(shù)方案152所述的肽，其中竟?fàn)幾饔檬峭ㄟ^說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉抑制方法測(cè)定的。技術(shù)方案155:如技術(shù)方案151所述的肽，該肽與CD38抗原決定簇特異結(jié)合，該抗原決定簇也與如技術(shù)方案6所述的抗體特異結(jié)合。技術(shù)方案156:如技術(shù)方案151到155任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽與人CD38的結(jié)合親和力大于如技術(shù)方案6所述的抗體。技術(shù)方案157:如技術(shù)方案151到155任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽實(shí)質(zhì)具有與如技術(shù)方案6所述的抗體相同的特異的CD38結(jié)合特性。技術(shù)方案158:如技術(shù)方案151到157任何一項(xiàng)中所述的肽，其中CD38結(jié)合肽實(shí)質(zhì)不含有其它CD38結(jié)合肽。技術(shù)方案159:如技術(shù)方案1到158任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽不是CD38的拮抗物。技術(shù)方案160:如技術(shù)方案1到159任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽不誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞的顯著增殖。技術(shù)方案161:如技術(shù)方案1到160任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽不誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞顯著釋放IL-6。技術(shù)方案162:如技術(shù)方案1到161任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽不誘導(dǎo)人T細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞釋放可檢測(cè)的IFN-y。技術(shù)方案163:如技術(shù)方案1到162任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽是抗體。技術(shù)方案164:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，其中抗體是人抗體。技術(shù)方案165:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，其中抗體是人源化抗體。技術(shù)方案166:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，其中抗體是嵌合抗體。技術(shù)方案167:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，其中抗體是單克隆抗體。技術(shù)方案168:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，其特征是它是IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM抗體。技術(shù)方案169:如技術(shù)方案168所述的抗體，其特征是它是IgGl抗體。技術(shù)方案170:如技術(shù)方案169所述的抗體，其特征是它是IgGl,K抗體。技術(shù)方案171:如技術(shù)方案168所述的抗體，其特征是它是IgM抗體。技術(shù)方案172:如技術(shù)方案171所述的抗體，其中抗體是IgMlK抗體。技術(shù)方案173:如技術(shù)方案2到172任何一項(xiàng)中所述的肽，其中肽在真核細(xì)胞中是糖基化的。技術(shù)方案174:如技術(shù)方案1到6或163任何一項(xiàng)中所述的抗體，它是抗體片段或單鏈抗體。技術(shù)方案175:如技術(shù)方案1到174任何一項(xiàng)中所述的肽或抗體，進(jìn)一步含有用于連接放射性同位素的螯合連接物。技術(shù)方案176:如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽，它實(shí)質(zhì)是分離的形式。技術(shù)方案177:編碼如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽的分離的核酸。技術(shù)方案178:含有編碼如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽的核酸的表達(dá)載體。技術(shù)方案179:含有SEQIDNo:1中的VL核苷酸序列、SEQIDNo:6中的Vh核苦酸序列或SEQIDNo:1中的Vl核芬酸序列和SEQIDNo:6中的VH核苷酸序列的表達(dá)載體。技術(shù)方案180:含有SEQIDNo:ll中的VL核苷酸序列、SEQIDNo:16中的Vh核苦酸序列或SEQIDNo:11中的Vl核芬酸序列和SEQIDNo:16中的vh核苷酸序列的表達(dá)載體。技術(shù)方案181:如技術(shù)方案179或技術(shù)方案180所述的表達(dá)載體，進(jìn)一步包括編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列。技術(shù)方案182:如技術(shù)方案181所述的表達(dá)載體，其中編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列編碼IgGl抗體。技術(shù)方案183:可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:1中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:6中的可變重鏈區(qū)的核香酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案184:如技術(shù)方案183所述的雜交瘤，其中人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:l所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:6所示的核苷酸序列。技術(shù)方案185:可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:2中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:7中的可變重鏈區(qū)的核苦酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案186:如技術(shù)方案185所述的雜交瘤，其中人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:2所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:7所示的核苷酸序列。技術(shù)方案187:可產(chǎn)生由如SEQIDNo:1中的人輕鏈可變區(qū)的核酸或其保守序列改變及如SEQIDNo:6中的人重鏈核酸或其保守序列改變編碼的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤。技術(shù)方案188:如技術(shù)方案187所述的轉(zhuǎn)染瘤，其中人單克隆抗CD38抗體由如SEQIDNo:1中的人輕鏈可變區(qū)核酸和如SEQIDNo:6中的人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案189:可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:7中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案190:如技術(shù)方案189所述的轉(zhuǎn)染瘤，人輕鏈含有如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:7中的人重《連可變區(qū)氨基酸序列。技術(shù)方案191:可產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些序列包括如SEQIDNo:ll中的可變輕鏈區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:16中的可變重《連區(qū)的核苷酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案192:如技術(shù)方案191所述的雜交瘤，其中人輕鏈核酸含有如SEQIDNo:11所示的核苷酸序列，人重鏈核酸含有如SEQIDNo:16所示的核苷酸序列。技術(shù)方案193:可產(chǎn)生具有人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案194:如技術(shù)方案193所述的雜交瘤，其中人輕鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:12中的氨基酸序列，人重鏈可變區(qū)含有如SEQIDNo:17中的氨基酸序列。技術(shù)方案195:可產(chǎn)生由如SEQIDNo:ll中的人輕鏈可變區(qū)的核酸或其保守序列改變及如SEQIDNo:16中的人重^l連核酸或其保守序列改變編碼的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤。技術(shù)方案196:如技術(shù)方案195所述的雜交瘤，其中人單克隆抗CD38抗體由如SEQIDNo:11中的人輕鏈可變區(qū)核酸和如SEQIDNo:16中的人重鏈核酸編碼。技術(shù)方案197:可產(chǎn)生具有人輕鏈和重鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤，這些可變區(qū)包括如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變，及如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)的氨基酸序列或其保守序列改變。技術(shù)方案198:如技術(shù)方案197所述的雜交瘤，其中人輕鏈含有如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，人重鏈含有如SEQIDNo:17中的人重鏈可變區(qū)氨基酸序列。技術(shù)方案199:可產(chǎn)生如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽的真核或原核宿主細(xì)胞。技術(shù)方案200:含有如技術(shù)方案178所述的表達(dá)載體的真核或原核宿主細(xì)胞。技術(shù)方案201:含有編碼人重鏈和人輕鏈的核酸的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物或植物，其中動(dòng)物或植物產(chǎn)生可檢測(cè)量的如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽。技術(shù)方案202:含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如技術(shù)方案1到174任何一項(xiàng)中所述的肽的免疫連接物。技術(shù)方案203:含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如技術(shù)方案1到55或技術(shù)方案HI到174任何一項(xiàng)中所述的肽的免疫連接物，其中肽是單價(jià)的與細(xì)胞毒素藥劑、放射性同位素或藥物連接的IgM抗體。技術(shù)方案204:含如技術(shù)方案1到175任何一項(xiàng)中所述的肽并與人效應(yīng)細(xì)胞有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。技術(shù)方案205:含如技術(shù)方案1到H5任何一項(xiàng)中所述的肽并與CD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結(jié)合或受體結(jié)合的TNF-a、人Fc受體、或膜結(jié)合或受體結(jié)合的IL-15有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。技術(shù)方案206:含如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽或如技術(shù)方案202或205所述的免疫連接物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。技術(shù)方案207:如技術(shù)方案206所述的藥物組合物含有一種或多種其它的治療性藥劑。技術(shù)方案208:—種抑制表達(dá)CD38的細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖的方法，包括給藥如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽、如技術(shù)方案202或205所述的免疫連接物、如技術(shù)方案206或207所述的藥物組合物，或如技術(shù)方案178到182任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖。技術(shù)方案209:—種治療患者由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽、如技術(shù)方案202或205所述的免疫連接物、如技術(shù)方案206或207所述的藥物組合物，或如技術(shù)方案178到182任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體。技術(shù)方案210:—種抑制患者由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽、如技術(shù)方案202或205所述的免疫連接物、如技術(shù)方案206或207所述的藥物組合物，或如技術(shù)方案178到182任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體。技術(shù)方案211:如技術(shù)方案209或210所述的方法，其中疾病或癥狀是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。技術(shù)方案212:如技術(shù)方案209或210所述的方法，其中疾病或癥狀是多發(fā)性骨髓瘤。技術(shù)方案213:如技術(shù)方案209到212任何一項(xiàng)中所述的方法，其中方法包括對(duì)患者給藥一種或多種其它治療性藥劑。技術(shù)方案214:如技術(shù)方案213所述的方法，其中一種或多種其它治療性藥劑選自化療藥劑、抗炎癥藥劑、或免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)藥劑。技術(shù)方案215:如技術(shù)方案213所述的方法，其中一種或多種其它治療性藥劑選自施鉑錠、吉非替尼、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、埃羅替尼、硼替佐米、沙利度胺、帕米膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、氯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽、三氧化二砷、來(lái)那度胺、非格司亭、聚乙二醇化非格司亭、沙格司亭、辛二酰苯胺異羥肟酸和SCIO-469。技術(shù)方案216:—種在樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的體外方法，包括a)將樣品與如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下進(jìn)行接觸；及b)檢測(cè)復(fù)合物的形成。技術(shù)方案2H:如技術(shù)方案216所述的體外方法，其中所述肽是抗體。技術(shù)方案218:在含如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽的樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的試劑盒。技術(shù)方案219:檢測(cè)患者CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的體內(nèi)方法，包括a)在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下給藥如技術(shù)方案1到176任何一項(xiàng)中所述的肽；及b)檢測(cè)形成的復(fù)合物。技術(shù)方案220:如技術(shù)方案219所述的體內(nèi)方法，其中所述肽是抗體。技術(shù)方案221:與如技術(shù)方案2、4或163到174任何一項(xiàng)中所述的肽結(jié)合的抗獨(dú)特型抗體。技術(shù)方案222:如技術(shù)方案221所述的抗獨(dú)特型抗體在檢測(cè)樣品中如技術(shù)方案2、4或163到174任何一項(xiàng)中所述的肽的水平方面的用途。技術(shù)方案223:如技術(shù)方案221所述的抗獨(dú)特型抗體在檢測(cè)樣品中抗CD38的人單克隆抗體水平方面的用途。術(shù)語(yǔ)"CD38"和"CD38抗原"此處可交換使用，而且包括任何由細(xì)胞天然表達(dá)的或在用CD38基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中表達(dá)的人CD38的變異體、同種型和種同源物。CD38的異名在本領(lǐng)域中包括ADP核糖基環(huán)化酶1、cADPr水解酶1、Cd38-rsl、環(huán)化ADP-核糖水解酶1、1-19、NIM-R5抗原。此處所述的術(shù)語(yǔ)肽是指CD38結(jié)合肽和非CD38肽，包括任何合適的肽，除非文中特別說(shuō)明，可與術(shù)語(yǔ)多肽和蛋白通用；只要讀者認(rèn)為每種含各種氨基酸多聚體的分子具有顯著差異，從而可形成本發(fā)明的單個(gè)技術(shù)方案即可(例如，含有多個(gè)多肽鏈的肽，例如抗體與單鏈抗體、肽免疫黏附劑或單鏈免疫肽顯著不同)。因此，此處的術(shù)語(yǔ)肽可被理解為任何合適大小和組成(包括蛋白分子中的氨基酸數(shù)目和相互作用的了鏈的數(shù)目)的任何合適的肽。另外，除非文中特別_說(shuō)明，此處所述的發(fā)明方法和組分中的肽可包括非天然存在和/或非L氨基酸殘基。除非文中特別說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)肽進(jìn)一步(如個(gè)別技術(shù)方案中的術(shù)語(yǔ)多肽和/或蛋白)也包括衍生的肽分子。簡(jiǎn)言之，在本發(fā)明的文中，衍生物是在肽中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被化學(xué)修飾(例如烷基化、?；?、酯化或胺化成)，或與一個(gè)或多個(gè)非氨基酸有機(jī)和/或無(wú)機(jī)原子或分子取代物(例如，聚乙烯二醇(PEG)基團(tuán)、親脂取代物(選擇性地可與肽的氨基酸序列通過間隔區(qū)殘基或基團(tuán)，例如(3-丙氨酸、y-氨基丁酸(GABA)、UD-谷氨酸、琥珀酸等)、熒光、生物素、放射性核等)連接的肽，也可以或選擇性地含有非必需、非天然存在和/或非L氨基酸殘基，除非文中特別說(shuō)明(但應(yīng)再次意識(shí)到，這包括在肽的概念內(nèi)是為了更方便地描述本發(fā)明，而不是表示在棵肽與這類衍生物之間存在任何等價(jià)關(guān)系)。這種氨基酸殘基的非限定例子包括，例如2-氨基脂肪酸、3-氨基脂肪酸、P-丙氨酸、p-氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基異丁酸、3-氨基異丁酸、2-氨基環(huán)己酸、2,4-二氨基丁酸、鎖鏈素、2,2'-二氨基環(huán)己酸、2,3-二氨基丙酸、N-乙烷基甘氨酸、N-乙烷基天冬氨酸、羥基賴氨酸、異羥基賴氨酸、3-羥基脯氨酸、4-羥基脯氨酸、異鎖鏈賴氨素、同分異構(gòu)異亮氨酸、N-甲基甘氨酸、6-N-曱基賴氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸和施德丁卣化的氨基酸。結(jié)合的肽，從而可在充^時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)、促進(jìn)、增強(qiáng)和/或調(diào)控與給抗原相關(guān)的生理功能；可通過此處所述的和/或本領(lǐng)域已知的ELISA、Western印跡或其它類似合適的蛋白結(jié)合技術(shù)和/或在相關(guān)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行一企測(cè)(例如至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約1小時(shí)、至少約2小時(shí)、至少約4小時(shí)、至少約6小時(shí)、至少約12小時(shí)、約1-24小時(shí)、約1-36小時(shí)、約1-48小時(shí)、約1-72小時(shí)、約1周或更長(zhǎng)時(shí)間)。CD38結(jié)合肽，或CD38BP，是與抗原CD38特異結(jié)合的抗原結(jié)合肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與CD38的結(jié)合是通過使用實(shí)施例4所述的方法測(cè)定的。術(shù)語(yǔ)免疫球蛋白是指一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的糖蛋白，由兩對(duì)多肽鏈組成，一對(duì)為輕的(L)低分子量鏈，一對(duì)是重(H)鏈，所有四條鏈通過二硫鍵內(nèi)部連接。免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)已被詳細(xì)描述。參見，例如FundamentalImmunology,第七章(Paul,W.，ed.，2nded.RavenPress,N.Y.(1989))。簡(jiǎn)言之，每個(gè)重鏈典型地包括重鏈可變區(qū)(此處縮寫為VH)和重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)典型地包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域，CH1、Ch2和Ch3。每個(gè)輕鏈典型地包括輕鏈可變區(qū)(此處縮寫為vl)和輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)典型地包括一個(gè)結(jié)構(gòu)域CL。Vh和VL區(qū)可進(jìn)一步細(xì)分為高變區(qū)(或結(jié)構(gòu)確定的環(huán)的序列和/或形式可高度變化的高變區(qū))，也稱為互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs)，其中散布著更保守的稱為框架區(qū)(FRs)的區(qū)域。每個(gè)Vh和Vl典型地包括3個(gè)CDRs和4個(gè)FRs,從氨基末端到羧基末端以如下順序排列FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(也參見ChothiaandLeskJ.Mol.Biol.196,901-917(1987))。典型;也，該區(qū)氨基酸歹戔基的凄史目通過Kabatetal.，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第五版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991)中所述的方法測(cè)定(諸如按Kabat中或根據(jù)此處Kabat進(jìn)行編號(hào)的可變結(jié)構(gòu)域殘基這樣的短語(yǔ)，是指用于重鏈可變結(jié)構(gòu)域或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的編號(hào)系統(tǒng))。使用該編號(hào)系統(tǒng)，肽的實(shí)際線性氨基酸序列可含有更少的或額外的氨基酸，相當(dāng)于可變結(jié)構(gòu)域的FR或CDR的縮短或插入。例如，重鏈可變結(jié)構(gòu)域可包括在VHCDR2的殘基52后有單個(gè)氨基酸的插入(根據(jù)Kabat的殘基52a)和在重鏈FR殘基82后有插入的殘基(例如根據(jù)Kabat的殘基82a、82b和82c等)。對(duì)給定的抗體，殘基的Kabat編號(hào)可通過將抗體序列的同源區(qū)與"標(biāo)準(zhǔn)的"Kabat編號(hào)序列比對(duì)后而確定。.本發(fā)明文中的抗體(Ab)是指免疫球蛋白分子，免疫球蛋白分子的內(nèi)，例:至少約30分;中，至^、約45分鐘，至少口約一1小時(shí)，至;、約2小時(shí)，至少約4小時(shí)，至少約8小時(shí)，至少約12小時(shí)，至少約24小時(shí)或以上，至少約48小時(shí)或以上，至少約3、4、5、6、7或更多天等，或任何其它相關(guān)功能性確定的時(shí)期(例如足夠誘導(dǎo)、促進(jìn)、增強(qiáng)和/或調(diào)節(jié)與抗體結(jié)合抗原相關(guān)的生理應(yīng)答)內(nèi)與抗原特異結(jié)合的能力。免疫球蛋白分子的重鏈和輕鏈可變區(qū)含有與抗原相互作用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域?？贵w(Abs)的恒定區(qū)可介導(dǎo)免疫球蛋白與宿主組織或因子，包括免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞(例如效應(yīng)細(xì)胞)和典型的補(bǔ)體系統(tǒng)的第一成分(Clq)的結(jié)合?？笴D38抗體可以為雙特異性抗體、雙功能抗體或相似分子(參見，例如PNASUSA90(14)，6444-8(1993)描述的雙功能抗體)。實(shí)際上，本發(fā)明提供的雙特異性抗體，雙功能抗體等可與除CD38部分外的任何其它合適的靶結(jié)合。如上所述，除非文中特別說(shuō)明或明確矛盾，此處術(shù)語(yǔ)抗體包括具有特異結(jié)合抗原能力的抗體部分。已表明抗體的抗原結(jié)合功能可通過全長(zhǎng)抗體的片段來(lái)完成。結(jié)合片段的例子包括在術(shù)語(yǔ)"抗體"中，包括(i)Fab片段，含有Vl、Vh、Cl和Ch1結(jié)構(gòu)域的單價(jià)片段；(ii)F(ab)2和F(ab')2片段，含2個(gè)Fab在鉸鏈區(qū)通過二硫鍵連接的片段的雙價(jià)片段；(iii)主要由Vh和CH1結(jié)構(gòu)域組成的Fd片段；(iv)主要由抗體的單個(gè)臂的vL和VH結(jié)構(gòu)域組成的Fv片段；(v)dAb片段(Wardetal.,Nature341,544-546(1989)),它主要由VH結(jié)構(gòu)域組成；(vi)獨(dú)立的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)1,及(vii)兩個(gè)或單個(gè)獨(dú)立的CDRs的組合，可選擇性地通過合成的連接物連接。另外，雖然Fv片段、Vl和Vh的丙個(gè)結(jié)構(gòu)域是由不同的基因編碼的，但他們可通過重組方法，用可使其VL和VH區(qū)形成單價(jià)分子而作為單個(gè)蛋白鏈的合成的連接物連接(已知作為單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)，參見例如，Birdetal.,Science242，423-426(1988)andHustonetal.，PNASUSA85，5879-5883(1988))。這種單鏈抗體在術(shù)語(yǔ)抗體的范圍內(nèi)，除非文中特別說(shuō)明或明確提示。其它類型的單鏈抗體，例如雙功能抗體包括在術(shù)語(yǔ)抗體的范圍內(nèi)。雖然這種片段通常包括在抗體的含義中，但它們所有每個(gè)都是本發(fā)明的獨(dú)特特征，表現(xiàn)不同的生物學(xué)特性和用途。這些和其它有用的抗體片段在本文進(jìn)一步討論。也應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)抗體也通常包括多克隆抗體、單克隆抗體(mAbs),抗體類似的多肽，例如通過任何已知技術(shù)，例如酶切割、肽合成和重組技術(shù)制備的嵌合抗體和人源化抗體，抗體的抗獨(dú)特型(抗Id)抗體和具有與抗原特異結(jié)合的能力的抗體片段(抗原結(jié)合片段)。產(chǎn)生的抗體具有任何同種型?？笴D38抗體是如上所述的抗體，它可與抗原CD38特異結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"抗原決定簇"是指可與抗體特異結(jié)合的蛋白決定區(qū)?？乖瓫Q定簇通常由分子的有化學(xué)活性的表面基團(tuán)，例如氨基酸或糖側(cè)鏈組成，通常具有特定的3個(gè)二維結(jié)構(gòu)特征，及特定的電荷特征?？蓞^(qū)分構(gòu)象和非構(gòu)象抗原決定簇，因?yàn)樵诖嬖谧冃匀軇r(shí)，前者的結(jié)合消失，而后者的結(jié)合不消失?？乖瓫Q定簇可含有直接參與結(jié)合的氨基酸殘基(也稱為抗原決定簇的免疫優(yōu)勢(shì)組分)和其它氨基酸殘基，它們不直接參與結(jié)合，例如通過特異的抗原結(jié)合肽而被有效封閉的氨基酸殘基(即，氨基酸殘基在特異的抗原結(jié)合肽的覆蓋區(qū))。術(shù)語(yǔ)"雙特異性分子"包括任何試劑，例如蛋白、肽和蛋白或肽的復(fù)合物，它具有兩個(gè)不同的結(jié)合特異性。例如，該分子可與(a)細(xì)胞表面的抗原和(b)效應(yīng)細(xì)胞編碼的Fc受體結(jié)合或相互作用。術(shù)語(yǔ)"多特異性分子"包括任何試劑，例如蛋白、肽和蛋白或肽的復(fù)合物，它具有多于兩個(gè)不同的結(jié)合特異性。例如，該分子可與(a)細(xì)胞表面的抗原，(b)效應(yīng)細(xì)胞編碼的Fc受體和(c)至少一種其它組分結(jié)合或相互作用。因此，本發(fā)明包括，但不限定于，針對(duì)CD38和其它細(xì)胞表面抗原或耙，例如效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體的雙特異性、三特異性、四特異性和其它多特異性分子。術(shù)語(yǔ)"雙特異性抗體"包括任何雙特異性分子的抗CD38抗體。術(shù)語(yǔ)"雙特異性抗體"也包括雙功能抗體。雙功能抗體是二價(jià)的雙特異性抗體，其中Vh和VL結(jié)構(gòu)域在單個(gè)多肽鏈上表達(dá)，但通過同一鏈上的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域間的較短的不能使其配對(duì)的連接物進(jìn)行連接，從而使結(jié)構(gòu)域與另一條鏈的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)域配對(duì)，從而得到兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)(參見，例如Holliger，P.etal.,PNASUSA90,6444-6448(1993)、Poljak，RJ.etal.,Structure2，1121-1123(1994))。此處所用術(shù)語(yǔ)"效應(yīng)細(xì)胞"是指參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段的免疫細(xì)胞，與免疫應(yīng)答的^人知和激活階段相對(duì)應(yīng)。示例的免疫細(xì)胞包括骨髓或淋巴來(lái)源的細(xì)胞，例如，淋巴細(xì)胞(例如B細(xì)胞和T細(xì)胞，包括溶細(xì)胞的T細(xì)胞(CTLs)),殺傷細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、分葉核白細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜石咸細(xì)胞。某些效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)特異的Fc受體，并具有特定的免疫功能。在某些技術(shù)方案中，效應(yīng)細(xì)胞可誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒素作用(ADCC),例如嗜中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)ADCC。例如，表達(dá)FcR的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞參與特定的靶細(xì)胞殺傷，并向免疫系統(tǒng)的其它組分呈遞抗原，或與呈遞抗原的細(xì)胞結(jié)合。在某些技術(shù)方案中，效應(yīng)細(xì)胞可吞噬靶抗原、靶細(xì)胞或4鼓生物。效應(yīng)細(xì)胞上特定的FcR的表達(dá)可通過體液因子，例如細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控。例如，已發(fā)現(xiàn)FqRI的表達(dá)可被干擾素y(IFN-y)和/或G-CSF上調(diào)。這種增強(qiáng)的表達(dá)可提高含F(xiàn)cyRI的細(xì)胞針對(duì)靶的細(xì)胞毒活性。效應(yīng)細(xì)胞可吞噬或裂解耙抗原或耙細(xì)胞。此處所用術(shù)語(yǔ)"人抗體"包括具有來(lái)源于人胚系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。本發(fā)明的人抗體也包括不被人胚系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基(例如，通過體外隨機(jī)或定點(diǎn)突變或體內(nèi)細(xì)胞突變引入的突變)。但此處所用術(shù)語(yǔ)"人抗體，，不包括其來(lái)源于其它哺乳動(dòng)物種，例如鼠的CDR序列移植到人的閱讀框序列中的抗體。此處所用人抗體是"來(lái)源于，，特定的胚系序列，如果抗體是從使用人免疫球蛋白序列的系統(tǒng)，例如通過免疫攜帶人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因鼠，或通過篩選人免疫球蛋白基因庫(kù)而獲得的，則篩選的人抗體的氨基酸序列與由胚系Vh或VL可變區(qū)基因片段編碼的氨基酸序列的同一性至少為90%,例如至少為95%，例如至少為96%，例如至少為97%，例如至少為98%，或例如至少為99%。典型地，來(lái)源于特定的人胚系Vh或Vl可變區(qū)基因片段序列的人抗體與由胚系免疫球蛋白基因編碼的氨基酸序列相比較，具有不超過IO個(gè)氨基酸的差異，例如不超過5，例如不超過4、3、2或1個(gè)氨基酸差異。嵌合抗體是含有一個(gè)或多個(gè)來(lái)源于一個(gè)抗體的區(qū)域和一個(gè)或多個(gè)來(lái)源于一個(gè)或多個(gè)來(lái)自另一個(gè)物種的其它抗體的區(qū)域的抗體。單價(jià)嵌合抗體是將嵌合的H鏈通過二硫鍵與嵌合的L鏈連接而形成的二聚體(HL))。二價(jià)嵌合抗體是兩個(gè)HL二聚體通過至少一個(gè)二硫鍵連接而形成的四聚體(H2L2)。也可產(chǎn)生多價(jià)嵌合抗體，例如，通過使CH區(qū)寡聚化(例如來(lái)源于IgMH鏈或ia鏈)。典型地，嵌合抗體是指其重4連和/或輕鏈部分與來(lái)源于特定物種的抗體的對(duì)應(yīng)序列同一或同源的或?qū)儆谔囟ǖ目贵w類型或亞類，而鏈的其余部分與另一物種的抗體的對(duì)應(yīng)序列同一或同源或?qū)儆诹硪环N抗體類型或亞類的抗體及這種抗體的片段，只要它們具有所需的生物活性即可(參見，例如US4,816,567和Morrisonetal.，PNASUSA81.,6851-6855(1984))。嵌合抗體通過本領(lǐng)域已知的重組過程產(chǎn)生(參見，例如Cabillyetal.，PNASUSA81,3273-3277(1984)、Morrisonetal.,PNASUSA8JL6851-6855(1984)、Boulia騰etal.,Nature312,643-646(1984)、EP125023,Neubergeretal.,Nature314,268-270(1985)、EP171496,EP173494、WO86/01533,EP184187,Sahaganetal.，J.Immunol.137.1066-1074(1986)、WO87/02671,Liuetal.，PNASUSA84，3439-3443(1987)、Sunetal.，PNASUSA84,214-218(1987)、Betteretal.，Science240,1041-1043(1988)andHarlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,(1988))。人源化抗體是來(lái)源于非人物種的抗體，其中將閱讀框和重鏈及輕鏈恒定區(qū)的特定氨基酸突變，從而可避免或消除在人中的免疫應(yīng)答。非人(例如鼠)抗體的人源化形式是含有來(lái)源于非人免疫球蛋白最小序列的嵌合抗體。對(duì)大部分而言，人源化抗體是其受體的高變區(qū)殘基被具有所需抗原結(jié)合特性，例如特異性和親和性的非人物種(供體抗體)，例如小鼠、大鼠、兔或非人靈長(zhǎng)類的高變區(qū)殘基替代的人免疫球蛋白(受體抗體)。在某些情況下，人免疫球蛋白的Fv閱讀框區(qū)域(FR)殘基被相應(yīng)的非人殘基替代。另外，人源化抗體可含有受體抗體或供體抗體中沒有的殘基。這些修飾可進(jìn)一步優(yōu)化抗體的功能。通常，人源化抗體實(shí)質(zhì)含有至少一個(gè)，典型地兩個(gè)可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或?qū)嵸|(zhì)所有高變區(qū)的環(huán)對(duì)應(yīng)非人免疫球蛋白，或所有或?qū)嵸|(zhì)所有FR區(qū)域是人免疫球蛋白的序列。人源化抗體選擇性地也含有至少一部分免疫球蛋白的恒定區(qū)(Fc)，典型地是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。詳細(xì)內(nèi)容參見Jonesetal.,Nature321,522-525(1986)、Riechmannetal.,Nature332,323-329(1988)andPresta，Curr.Op.Struct.Biol.2，593-596(1992)。此處所用"單克隆抗體，，或"單克隆抗體組分"是指單分子組分的抗體分子的制備。單克隆抗體組分具有單一的特定抗原決定簇的結(jié)合特異性和親和性。因此，術(shù)語(yǔ)"人單克隆抗體，，是指具有來(lái)源于人胚系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)，并具有單一的結(jié)合特異性的抗體。人單克隆抗體可通過雜交瘤產(chǎn)生，包括從具有包含人重鏈轉(zhuǎn)基因和輕鏈轉(zhuǎn)基因的基因組的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物，例如轉(zhuǎn)基因鼠獲得B細(xì)胞與永生化細(xì)胞融合。單克隆抗體可縮寫為mAb。此處所用術(shù)語(yǔ)"重組人抗體"包括所有通過重組方法制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的人抗體，例如(a)從含有人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體動(dòng)物(例如鼠)中分離的抗體或制備的雜交瘤(在本文其它部分描述)，(b)從轉(zhuǎn)化的以表達(dá)抗體的宿主細(xì)胞，例如轉(zhuǎn)染瘤分離的抗體，(c)從重組的、組合人抗體庫(kù)分離的抗體，及(d)通過任何其它涉及將人免疫球蛋白基因序列與其它DNA序列拼接的方法制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體。這種重組的人抗體具有來(lái)源于人胚系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)。但在某些技術(shù)方案中，這種重組人抗體可進(jìn)行體外突變(或當(dāng)對(duì)人Ig序列使用動(dòng)物轉(zhuǎn)基因時(shí)，為體內(nèi)體細(xì)胞突變)，因此，重組抗體的Vh和VL區(qū)的氨基酸序列，當(dāng)它們來(lái)源于人胚系VH和VL序列并與之相關(guān)時(shí)，可以是體內(nèi)人抗體胚系庫(kù)天然不存在的序列。此處所用"異源抗體，，定義為涉及轉(zhuǎn)基因非人生物產(chǎn)生的抗體。該術(shù)語(yǔ)是指與在不由非人動(dòng)物所組成的生物中，通常是在來(lái)源于除了轉(zhuǎn)基抗體?！?、、、八'、、-土—、此處所用"分離的抗體"是指實(shí)質(zhì)不含有其它具有不同的抗原特異性的抗體(例如，與CD38特異結(jié)合的分離抗體實(shí)質(zhì)不含有與除CD38外的抗原特異結(jié)合的抗體)的抗體。但與人CD38的抗原決定簇、同種型或變異體特異結(jié)合的分離抗體可與其它相關(guān)的抗原，例如來(lái)源于其它物種(例如CD38物種同源體)具有交叉反應(yīng)性。另外，分離抗體實(shí)質(zhì)不含有其它細(xì)胞物質(zhì)和/和化學(xué)制品。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，具有不同特異性的"分離的"單克隆抗體的組合可含有明確的成分。此處所用"特異結(jié)合"是指諸如抗體這樣的抗原結(jié)合肽，結(jié)合到預(yù)定的抗原上。典型地，當(dāng)通過表面等離子共振(SPR)技術(shù)在BIAcore!3000儀器上，以重組CD38為配體，抗體為分析物進(jìn)行測(cè)定時(shí)，諸如抗體這樣的抗原結(jié)合肽的結(jié)合親和性相當(dāng)于KD為10^M或更少，例如約10—8M或更少，例如約10^M或更少，約10眉M或更少，約10"M或更少?？乖Y(jié)合肽可與預(yù)定抗原以相當(dāng)于的KD,比其與除預(yù)定蛋白或密切相關(guān)的抗原之外的非特異抗原(例如BSA、酪蛋白)的結(jié)合親和性低至少10倍，例如至少低100倍，例如至少低1000倍，例如至少低10,000倍，例如至少低1000,000倍的親和力結(jié)合。具有更低的親和力的量依賴于抗原結(jié)合肽的KD，因此當(dāng)抗原結(jié)合肽的Ko很低時(shí)(即抗原結(jié)合肽是高度特異的)，則與抗原親和力的量比與非特異抗原親和力至少低10,000倍。此處所用短語(yǔ)"識(shí)別抗原的抗原結(jié)合肽"和"抗原特異的抗原結(jié)合肽"可與術(shù)語(yǔ)"與抗原特異結(jié)合的抗原結(jié)合肽，，互換使用。同樣，此處所用短語(yǔ)"識(shí)別抗原的抗體"和"抗原特異的抗體"可與術(shù)語(yǔ)"與抗原特異結(jié)合的抗體"互換使用。此處所用術(shù)語(yǔ)"kd"(sec")是指特定的抗體抗原相互作用的解離平衡速率常數(shù)。所述值也指k。ff值。此處所用術(shù)語(yǔ)"ka"(M—、sec-1)是指特定的抗體抗原相互作用的結(jié)合平衡速率常數(shù)。此處所用術(shù)語(yǔ)"kD"(M)是指特定的抗體抗原相互作用的解離平衡常數(shù)。此處所用術(shù)語(yǔ)"KA"(M")是指特定的抗體抗原相互作用的結(jié)合平衡常數(shù)，通過ka除以kd而得到。此處所用"同種型"是指由重鏈恒定區(qū)基因編碼的抗體類型(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM)。此處所用"同種型轉(zhuǎn)換"是指抗體的類型或同種型從一種免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N其它的免疫球蛋白類型的現(xiàn)象。此處所用"非轉(zhuǎn)換的同種型"是指在無(wú)同種型轉(zhuǎn)換發(fā)生時(shí)產(chǎn)生的重鏈的同種型類型；編碼非轉(zhuǎn)換同種型的CH基因典型地是緊接功能性重組VDJ基因下游的第一個(gè)CH基因。同種型轉(zhuǎn)換分為典型的或非典型的同種型轉(zhuǎn)換。典型的同種型轉(zhuǎn)換通過至少轉(zhuǎn)基因的一個(gè)轉(zhuǎn)換序列區(qū)參與的重組事件發(fā)生。非典型的同種型轉(zhuǎn)換可發(fā)生在例如人叩和人2>(5-相關(guān)的缺失)間的同源重組。選擇性的非典型轉(zhuǎn)換機(jī)制，例如轉(zhuǎn)基因內(nèi)和/或染色體內(nèi)重組可發(fā)生，并實(shí)現(xiàn)同種型轉(zhuǎn)換。此處所用術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)換序列"是指那些負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)換重組的DNA序列。"轉(zhuǎn)換供體"序列典型地是^i轉(zhuǎn)換區(qū)，是在轉(zhuǎn)換重組過程中被刪除的恒定區(qū)的5'(即上游)。"轉(zhuǎn)換受體"區(qū)是被刪除的恒定區(qū)和替代的恒定區(qū)(例如Y、s等)之間。由于在發(fā)生重組的地方?jīng)]有特定的位點(diǎn)，因此典型地，最終的基因序列不能從構(gòu)建體來(lái)預(yù)測(cè)。此處所用"糖基化模式"定義為與蛋白，更具體地與免疫球蛋白(抗體)蛋白共價(jià)連接的碳水化合物單元的模式。異源抗體的糖基化模式的特征在于與由非人轉(zhuǎn)基因動(dòng)物物種產(chǎn)生的抗體上天然存在的糖基化模式實(shí)質(zhì)上是相似的，本領(lǐng)域普通人員會(huì)意識(shí)到異源抗體的糖基化模式與所述非人轉(zhuǎn)基因動(dòng)物物種的糖基化模式比與轉(zhuǎn)基因的CH基因來(lái)源的物種具有更大的相似性。此處所用術(shù)語(yǔ)"天然存在的"用于某受試體時(shí)是指該受試體是在自然界發(fā)現(xiàn)的。例如，可從自然界來(lái)源分離的，沒有在實(shí)驗(yàn)室人工改變的生物(包括病毒)中存在的多肽或多聚核酸序列是天然存在的。此處所用術(shù)語(yǔ)"重排的"是指重鏈或輕鏈免疫球蛋白座位的構(gòu)象，其中在分別編碼完整的Vh或VL結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象中，V片段位于緊鄰D-J或J片段。重組的免疫球蛋白(抗體)基因座位可通過與胚系DNA比較來(lái)鑒定；重組的座位具有至少一個(gè)七聚物/九聚物同源元件。此處所用術(shù)語(yǔ)"未重排的"或"胚系構(gòu)象，，參照V片段而言，是指其中V片段不重組以與D或J片段緊鄰的構(gòu)象。此處所用術(shù)語(yǔ)"核酸分子"是指DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈的或雙鏈的，但優(yōu)選地是雙鏈DNA。核酸可存在于全細(xì)胞、細(xì)胞裂解物中或是部分純化或基本純化的形式。當(dāng)通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，包括堿/SDS處理、CsCl成帶、柱色譜、瓊脂糖凝月交電泳和其它本領(lǐng)域/>知的纟支術(shù)從其它細(xì)胞成分或諸如其它細(xì)胞核酸或蛋白等其它污染物中將核酸純化出來(lái)時(shí)，在核酸是"分離的"或"基本純化的"。參見F.Ausubeletal.,ed.CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingandWileyInterScienceNewYork(1987)。當(dāng)將其與另一個(gè)核酸序列進(jìn)行功能相連時(shí)，則核酸是"可操作連接的"。例如，啟動(dòng)子或增強(qiáng)子當(dāng)影響序列的轉(zhuǎn)錄時(shí)則是與編碼序列可操作連接的。對(duì)于調(diào)控序列的轉(zhuǎn)錄而言，可操作連接是指被連接的DNA序列在連接兩個(gè)蛋白編碼區(qū)是連續(xù)的，而且使閱讀框也是連續(xù)的。對(duì)開關(guān)序列而言，可操作連接表示可影響開關(guān)重組的序列。此處所用術(shù)語(yǔ)"抑制生長(zhǎng)"(例如當(dāng)指細(xì)胞時(shí))是指當(dāng)與CD38BP,例如抗CD38抗體接觸時(shí)，和未與CD38BP,例如抗CD38抗體接觸時(shí)相比較，細(xì)胞生長(zhǎng)的任何可測(cè)定的降低，例如抑制細(xì)胞培養(yǎng)物生長(zhǎng)的至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。此處所用術(shù)語(yǔ)"抑制結(jié)合"和"阻斷結(jié)合"(例如當(dāng)指抑制/阻斷CD38結(jié)合物與CD38結(jié)合時(shí))可互換使用，均包括部分和完全抑制/阻斷。CD38結(jié)合物與CD38的結(jié)合的抑制/阻斷可降低或改變CD38結(jié)合物與CD38結(jié)合未被抑制或阻斷時(shí)發(fā)生的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的正常水平或類型。抑制和阻斷也指當(dāng)與諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP接觸時(shí)，與未與諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP接觸的配體相比較，CD38結(jié)合物與CD38的結(jié)合親和性任何可測(cè)定的降低，例如抑制CD38結(jié)合物與CD38的結(jié)合至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。"靶細(xì)胞"是指可被本發(fā)明的組分(包括例如，諸如人單克隆抗CD38抗體和/或針對(duì)CD38的雙特異性或多特異性分子這樣的CDMBP)作為靶標(biāo)的受試者(例如人或動(dòng)物)中的任何非期望的細(xì)胞。在某些技術(shù)方案中，靶細(xì)胞是表達(dá)或過表達(dá)CD38的細(xì)胞。表達(dá)CD38的細(xì)胞典型地包括諸如骨髓胸腺細(xì)胞、激活的T和B細(xì)胞、80%其余的NK細(xì)胞和單核細(xì)胞、淋巴結(jié)生發(fā)中心成淋巴細(xì)胞、漿B細(xì)胞和某些濾泡內(nèi)細(xì)胞、枝狀細(xì)胞、正常骨髓細(xì)胞、特定的前體細(xì)胞、50-80%臍帶血細(xì)胞、紅血球以及血小板這樣的造血細(xì)胞。CD38也可被諸如內(nèi)臟中的上皮內(nèi)細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞這樣的非造血細(xì)胞、被腦中的Purkinje細(xì)胞和神經(jīng)原纖維纏結(jié)、被前列腺的上皮細(xì)胞、胰臟中的(3細(xì)胞、骨中的破骨細(xì)胞、眼中的視網(wǎng)膜細(xì)胞和平滑肌和橫紋肌中的肌膜所表達(dá)。在惡性細(xì)胞中，CD38在各種惡性血液疾病，包括但不限定于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)和繼發(fā)漿細(xì)胞白血病、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血癥、原發(fā)性系統(tǒng)性淀4分樣變病、套細(xì)胞淋巴瘤、前淋巴細(xì)胞/髓細(xì)胞白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、濾泡淋巴瘤和NK細(xì)胞白血病中也有表達(dá)。此處所用術(shù)語(yǔ)"載體"是指可運(yùn)輸與其連接的另一種核酸的核酸分子。一種類型的載體是"質(zhì)粒"，它是指環(huán)狀雙鏈DNA環(huán)，其中可連接額外的DNA片段。另一種類型的載體是病毒載體，其中額外的DNA片段可連接到病毒基因組中。某些載體可在其所導(dǎo)入的宿主細(xì)胞中自主復(fù)制(例如具有細(xì)菌復(fù)制起點(diǎn)的細(xì)菌載體和游離的哺乳動(dòng)物載體)。其它載體(例如非游離哺乳動(dòng)物載體)可在導(dǎo)入到宿主細(xì)胞后整合到宿主細(xì)胞的基因組中，然后與宿主基因組一起復(fù)制。此外，某些載體可指導(dǎo)與其可操作連接的基因的表達(dá)。這類載體在此處被稱為"重組表達(dá)載體"(或簡(jiǎn)言之，"表達(dá)載體")。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)用于重組DNA技術(shù)中的表達(dá)載體通常是質(zhì)粒形式。在本說(shuō)明書中，由于質(zhì)粒是載體的最普遍的使用形式，因此"質(zhì)粒"和"載體"可互換使用。但本發(fā)明包括其它形式的表達(dá)載體，例如病毒載體(比如復(fù)制缺陷的逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒和腺相關(guān)病毒，它們可發(fā)揮同樣的功能。此處所用術(shù)語(yǔ)"重組宿主細(xì)胞"(或簡(jiǎn)言之"宿主細(xì)胞")是指導(dǎo)入重組表達(dá)載體的細(xì)胞。可理解為該術(shù)語(yǔ)不僅是指特定的受試細(xì)胞，而且也指這種細(xì)胞的后代。由于在后代中因突變或環(huán)境影響可能發(fā)生某些改變，因此事實(shí)上，這種后代可能與母細(xì)胞不是相同的，但仍包括在此處所用術(shù)語(yǔ)"宿主細(xì)胞"的范圍中。重組宿主細(xì)胞包括例如諸如CHO細(xì)胞這樣的轉(zhuǎn)染瘤，NS/0細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)"調(diào)控序列"包括可控制抗體鏈基因轉(zhuǎn)錄或翻譯的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和其它表達(dá)控制元件(例如多聚腺苷酸信號(hào))。這種調(diào)控序列可描述在例^口Goeddel，GeneExpressionTechnology.MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego，Calif.(1990)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可設(shè)計(jì)表達(dá)載體，包括根據(jù)選擇被轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞、所需蛋白的表達(dá)水平等因素來(lái)選擇調(diào)控序列。用于哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞表達(dá)的調(diào)控序列的例子包括可在哺乳動(dòng)物中指導(dǎo)高水平蛋白表達(dá)的病毒元件，例如來(lái)源于]細(xì)胞巨化病毒(CMV)、猿病毒40(SV40)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期啟動(dòng)子(AdMLP))和多瘤病毒的啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子。選擇性地，可使用非病毒調(diào)控序列，例如泛素啟動(dòng)子P-球蛋白啟動(dòng)子。此處所用術(shù)語(yǔ)"受試體"包括任何人和非人動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"非人動(dòng)物"包括所有脊推動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物，例如非人靈長(zhǎng)類、羊、狗、牛、雞、兩棲類、爬行類等。術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)染"的各種形式包括廣泛的各種通常用于將外源DNA導(dǎo)入原核或真核細(xì)胞的技術(shù)，例如電穿孔、磷酸鈣沉淀、DEAE-右旋糖苷轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染等。此處所用術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)染瘤，，包括表達(dá)抗體的重組真核宿主細(xì)胞，例如CH〇細(xì)胞、NS/0纟田月包、HEK293細(xì)胞、植物細(xì)胞或真菌，包括酵母細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)"非人動(dòng)物，，包括所有脊推動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物，譬如非人靈長(zhǎng)類、羊、狗、牛、雞、兩棲類、爬行類等。術(shù)語(yǔ)"非人動(dòng)物"包括所有脊推動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物，譬如非人靈長(zhǎng)類、羊、狗、牛、雞、兩棲類、爬行類等。術(shù)語(yǔ)"非人動(dòng)物，，包括所有脊推動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物，譬如非人靈長(zhǎng)類、羊、狗、牛、雞、兩棲類、爬行類等。術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物，，是指具有含一個(gè)或多個(gè)人重鏈和/或輕鏈轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體的基因組(整合或不整合在動(dòng)物的天然基因組DNA中)，并可完全表達(dá)人抗體的非人動(dòng)物。例如，轉(zhuǎn)基因鼠可具有人輕鏈轉(zhuǎn)基因或人重鏈轉(zhuǎn)染色體，從而當(dāng)鼠用CD38抗原和/或表達(dá)CD38的細(xì)胞免疫時(shí)可產(chǎn)生人可CD38抗體。人重鏈轉(zhuǎn)基因可整合在鼠染色體DNA中，這種情況下的轉(zhuǎn)基因鼠是，例如諸如HCo7或HCo12鼠這樣的HuMAb鼠，或人重鏈轉(zhuǎn)基因可維持在染色體外，這種情況下的轉(zhuǎn)染色體KM鼠在WO02/43478中有所描述。這種轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體鼠(此處統(tǒng)稱為"轉(zhuǎn)基因鼠")可通過V-D-J重組和同型體轉(zhuǎn)換產(chǎn)生多種針對(duì)給定抗原的人單克隆抗體的同型體(例如IgG、IgA、IgM、IgD和/或IgE)。轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物也可通過導(dǎo)入編碼特定抗體的基因、例如通過將基因與抗體此處所用術(shù)語(yǔ)特異性是指諸如抗CD38抗體這樣的CD38結(jié)合肽識(shí)別CD38抗原決定簇、但對(duì)CD38的其它部分(包括可被諸如抗CD38抗體這樣的其它CD38BPs結(jié)合的其它的抗原決定簇)僅具有很小或不可檢測(cè)的反應(yīng)性的能力。特異性可通過此處所述的竟?fàn)帣z測(cè)法進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。特異性更具體地可通過任何此處所述抗原決定簇鑒定/描述技術(shù)或其在本領(lǐng)域中已知的等效技術(shù)來(lái)測(cè)定。不過特異針對(duì)特定抗原決定簇的抗體可與某些存在CD38的生物樣品中的其它分子發(fā)生交叉反應(yīng)。更典型地，諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP，可與來(lái)自其它物種的CD38同源物交叉反應(yīng)。在其中一種或全部?jī)煞N情況下，典型地，這種交叉反應(yīng)抗體是針對(duì)與人CD38相關(guān)的結(jié)構(gòu)和/或環(huán)境因子進(jìn)行選擇的。此處所用術(shù)語(yǔ)選擇性是指諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP對(duì)特定的區(qū)域、靶、或者肽的優(yōu)先結(jié)合；典型地，相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)其它生物分子、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞、組織等，是CD38上的區(qū)域或抗原決定簇。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明中的諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP是針對(duì)直腸癌細(xì)胞環(huán)境中的CD38部分進(jìn)行選4奪的(即，抗CD38抗體選擇性地結(jié)合到CD38部分，超過與直腸癌細(xì)胞其它組分的結(jié)合)。本發(fā)明的CD38BPs典型地以一種至少是充分分離的形式來(lái)使用并提供的。充分分離的分子是在組分中為主要種類的分子，在上述的組分中含該分子與其所屬的一類分子(即，它在組分中至少占約50%的分子類型，典型地在組分中至少占約70%、至少約80%、至少占約85%、至少約90%、至少約95%、或更多的分子種類，例如肽(譬如，對(duì)所有存在的肽種類中，組分對(duì)CD38BP具有至少約98%、98%或99%的同質(zhì)性))。分離的分子是指不與諸如產(chǎn)生CD38BP的細(xì)胞或動(dòng)物中所含有的非CD38結(jié)合生物分子(或可干擾本發(fā)明的CD38BP結(jié)合和/活性的CD38結(jié)合分子)這樣的任何外源及非必需的生理因子在顯著性上(例如大于約1%、大于約2%、大于約3%、或大于約5%)相關(guān)聯(lián)的分子。分離的分子也可指任何經(jīng)過人工干預(yù)(無(wú)論自動(dòng)、手工還是二者皆有)的純化階段所獲得的分子。在本發(fā)明提供的多種組分中，例如在含有一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體的組分中(例如在含有大量藥學(xué)上可接受的載體、穩(wěn)定劑和/或防腐劑的組分的情況下)，CD38BP可根據(jù)組分中所有分子種類的數(shù)目而以相對(duì)較小的量存在。在某些情況下，諸如BSA這樣的附加的肽，也可與先前純化的CD38BP包括在這樣的組分中。不過，如果這種組分的附加組成對(duì)于有意使用CD38BP是可以接受的，那么這種組分仍可描述為包含分離的CD38BP。典型地，本發(fā)明的CD38BPs實(shí)質(zhì)上不含有諸如具有不同抗原特異性的CD38BPs這樣的其它CD38BPs。但本發(fā)明也提供了含有多種具有不同特異性和特征的CD38BPs的組分(例如，本發(fā)明提供了具有不同特異性和/或選擇性特征的CD38BPs"雞尾酒")。"治療，，是指給藥有效劑量的本發(fā)明的具有治療活性的化合物，以達(dá)到減輕、減弱或根除(治愈)癥狀或疾病狀態(tài)的目的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:2的序列所組成的Vl的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:6的序列所組成的Vh的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:2的序列所組成的vl和實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:6的序列所組成的VH的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:3的序列所組成的VLCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:4的序列所組成的VlCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:5的序列所組成的VLCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:8的序列所組成的VHCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:9的序列所組成的VhCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:10的序列所組成的VhCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:3、SEQIDNo:4和SEQIDNo:5的序列所組成的VLCDRs(VLCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:8、SEQIDNo:9和SEQIDNo:10的序列所組成的VHCDRs(VHCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了CD38BP,它包含U)三種VLCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:3、SEQIDNo:4和SEQIDNo:5所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VLCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VhCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:8、SEQIDNo:9和SEQIDNo:10所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CD38BP的VL區(qū)和VH區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP,其中Vl和VH區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VHCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有兩組可變結(jié)構(gòu)域(在相聯(lián)的不同鏈上聯(lián)結(jié)的Vl和VH結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP，從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs，至少在部分上，與具有含SEQIDNo:2序列的VL區(qū)和含SEQIDNo:7序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征，因此，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:12的序列所組成的Vl的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:17的序列所組成的Vh的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:12的序列所組成的VL和實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:17的序列所組成的VH的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:13的序列所組成的VlCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:14的序列所組成的VLCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:15的序列所組成的VLCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:18的序列所組成的VHCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:19的序列所組成的VHCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:20的序列所組成的VHCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:13、SEQIDNo:14和SEQIDNo:15的序列所組成的VLCDRs(VLCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:18、SEQIDNo:19和SEQIDNo:20的序列所組成的VHCDRs(VHCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了CD38BP,它包含(a)三種VLCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:13、SEQIDNo:14和SEQIDNo:15所組成，并在CD38BP中^皮此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VlCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VhCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:18、SEQIDNo:19和SEQIDNo:20所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CD38BP的Vl區(qū)和VH區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP，其中Vl和VH區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VHCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有兩組可變結(jié)構(gòu)域(在相聯(lián)的不同鏈上聯(lián)結(jié)的Vl和VH結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP,從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs,至少在部分上，與具有含SEQIDNo:12序列的VL區(qū)和含SEQIDNo:17序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征，因此，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:22的序列所組成的VL的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:27的序列所組成的Vh的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:22的序列所組成的VL和實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:27的序列所組成的VH的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:23的序列所組成的VlCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:24的序列所組成的VlCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:25的序列所組成的VlCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:28的序列所組成的VhCDR1的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:29的序列所組成的VHCDR2的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由SEQIDNo:30的序列所組成的VHCDR3的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:23、SEQIDNo:24和SEQIDNo:25的序列所組成的VLCDRs(VLCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:28、SEQIDNo:29和SEQIDNo:30的序列所組成的VHCDRs(VHCDR1、CDR2和CDR3)的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了CD38BP，它包含U)三種VlCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:23、SEQIDNo:24和SEQIDNo:25所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VLCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VHCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:28、SEQIDNo:29和SEQIDNo:30所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CD38BP的VL區(qū)和VH區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP，其中Vl和vh區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VHCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有兩組可變結(jié)構(gòu)域(在相聯(lián)的不同鏈上聯(lián)結(jié)的Vl和vh結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP,從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs,至少在部分上，與具有含SEQIDNo:22序列的VL區(qū)和含SEQIDNo:27序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征，因此，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:3或SEQIDNo:13或SEQIDNo:23所述的序列組成的VLCDR1的CD38BP,其中N末端殘基和/或1、2或3個(gè)C末端氨基酸殘基是缺失的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:4或SEQIDNo:14或SEQIDNo:24所述的序列組成的VLCDR2的CD38BP,其中N末端殘基和/或1、2或3個(gè)C末端殘基是缺失的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:5或SEQIDNo:15或SEQIDNo:25所述的序列組成的VLCDR3的CD38BP，其中N末端殘基和/或1、2、3或4個(gè)C末端殘基是缺失的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:8或SEQIDNo:18或SEQIDNo:28所述的序列組成的VHCDR1的CD38BP,其中1、2、3或4個(gè)N末端殘基和/或1、2、3或4個(gè)C末端殘基是缺失的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:9或SEQIDNo:19或SEQIDNo:29所述的序列組成的VHCDR2的CD38BP,其中1、2、3、4或5個(gè)N末端氨基酸和/或1、2、3、4、5或6個(gè)C末端氨基酸是缺失的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有實(shí)質(zhì)上由如SEQIDNo:10或SEQIDNo:20或SEQIDNo:30所述的序列組成的VHCDR3的CD38BP,其中N末端1、2或3個(gè)氨基酸殘基和/或C末端1、2、3或4個(gè)氨基酸殘基是缺失的。本發(fā)明也提供其中這些"剪切的，，CDR序列彼此間和/或其它此處所述CDR序列組合在一起的CD38BPs。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供CD38BP，包含(a)三種VlCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:3、SEQIDNo:4和SEQIDNo:5所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VLCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VHCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:8、SEQIDNo:9和SEQIDNo:10所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CDMBP的VL區(qū)和VH區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP，其中Vl和VH區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VHCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有兩組可變結(jié)構(gòu)域(在相聯(lián)的不同鏈上聯(lián)結(jié)的Vl和VH結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP,從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs,至少在部分上，與具有含SEQIDNo:2序列的Vl區(qū)和含SEQIDNo:7序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供CD38BP，包含(a)三種VlCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:13、SEQIDNo:14和SEQIDNo:15所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VLCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VhCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:18、SEQIDNo:19和SEQIDNo:20所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CD38BP的Vl區(qū)和Vh區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP,其中Vl和Vh區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VhCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的結(jié)的vl和vh結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP，從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs，至少在部分上，與具有含SEQIDNo:12序列的VL區(qū)和含SEQIDNo:17序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供CD38BP，包含(a)三種VlCDRs，它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:23、SEQIDNo:24和SEQIDNo:25所組成，并在CD38BP中彼此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VLCDRs的間隔區(qū))，以及(b)三種VhCDRs,它們實(shí)質(zhì)上分別由SEQIDNo:28、SEQIDNo:29和SEQIDNo:30所組成，并在CD38BP中4皮此緊鄰(例如，在野生型抗CD38抗體中靠近VHCDRs的間隔區(qū))。在一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了在CD38BP的Vl區(qū)和VH區(qū)之間含有柔性連接物的CD38BP。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種CD38BP，其中VL和VH區(qū)位于免疫球蛋白折疊蛋白的不同鏈上，并以VLCDR1、CDR2、CDR3及VHCDR1、CDR2和CDR3這樣的順序定向連接，從而可與CD38上的抗原決定簇選擇性和/或特異性結(jié)合。在另一個(gè)進(jìn)一步的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了含有兩組可變結(jié)構(gòu)域(在相聯(lián)的不同鏈上聯(lián)結(jié)的Vl和VH結(jié)構(gòu)域組)的CD38BP,從而使CD38BP含有兩個(gè)相同的抗原決定蔟結(jié)合位點(diǎn)。預(yù)期在本段中所述的任何這種CD38BPs,至少在部分上，與具有含SEQIDNo:22序列的VL區(qū)和含SEQIDNo:27序列的Vh區(qū)的抗體，具有相似的抗原決定簇特異性、選擇性和其它特征。本發(fā)明也提供含實(shí)施例中抗體的VL區(qū)、VH區(qū)或一個(gè)或多個(gè)CDRs的功能變異體的CD38BPs。CD38BP所用的VL、Vh或CDR的功能變異體仍允許CD38BP至少保持母抗體中親和性/強(qiáng)度和/或特異性/選擇性的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高)，在某些情況下，這種CD38BP可以具有比母抗體更高的親和性、選擇性和/或特異性。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的Vl的CD38BP，該VL實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22所述的序列具有約50%,譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少95%約氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22的可變VL序列，譬如分別具有SEQIDNo:2的VL序列和SEQIDNo:7的Vh序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:12的Vl序列和SEQIDNo:17的Vh序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:22的Vl序列和SEQIDNo:27的Vh序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VLCDR1的CD38BP,該VLCDR1實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:3或SEQIDNo:13或SEQIDNo:23所述的序列具有約50%,譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:3或SEQIDNo:13或SEQIDNo:23的可變VLCDR1序列，譬如分別具有SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:2的VL序列和SEQIDNo:7的VH序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:12的Vl序列和SEQIDNo:17的Vh序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:22的VL序列和SEQIDNo:27的VH序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VLCDR2的CD38BP，該VLCDR2實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:4或SEQIDNo:14或SEQIDNo:24所述的序列具有約50%,譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:4或SEQIDNo:14或SEQIDNo:24的可變VLCDR2序列，譬如分別具有SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:2的VL序列和SEQIDNo:7的VH序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:]2的Vl序列和SEQIDNo:17的Vh序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:22的Vl序列和SEQIDNo:27的Vh序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VLCDR3的CD38BP,該VLCDR3實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:5或SEQIDNo:15或SEQIDNo:25所述的序列具有約50%，譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定蔟結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、卯％、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:5或SEQIDNo:15或SEQIDNo:25的可變VLCDR3序列，譬如分別具有SEQIDNo:2或SEQIDNo:12或SEQIDNo:22的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:2的VL序列和SEQIDNo:7的VH序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:12的Vl序列和SEQIDNo:17的Vh序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:22的VL序列和SEQIDNo:27的VH序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的Vh的CD38BP,該VH實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27所述的序列具有約50%，譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27的可變VLCDR3序列，譬如分別具有SEQIDNo:7的VH序列和SEQIDNo:2的Vl序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:17的Vh序列和SEQIDNo:12的Vl序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:27的Vh序列和SEQIDNo:22的VL序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VHCDR1的CD38BP，該VHCDR1實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:8或SEQIDNo:18或SEQIDNo:28所述的序列具有約50%，譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:8或SEQIDNo:18或SEQIDNo:28的可變VHCDR1序列，譬如分別具有SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:7的VH序列和SEQIDNo:2的VL序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:17的Vh序列和SEQIDNo:12的Vl序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:27的VH序列和SEQIDNo:22的VL序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VHCDR2的CD38BP,該VHCDR2實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:9或SEQIDNo:19或SEQIDNo:29所述的序列具有約50%,譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)，該抗體分別具有SEQIDNo:9或SEQIDNo:19或SEQIDNo:29的可變VHCDR2序列，譬如分別具有SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:7的VH序列和SEQIDNo:2的VL序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:17的Vh序列和SEQIDNo:12的Vl序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:27的VH序列和SEQIDNo:22的VL序列的抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含有可變的VHCDR3的CD38BP，該VHCDR3實(shí)質(zhì)上由與如SEQIDNo:10或SEQIDNo:20或SEQIDNo:30所述的序列具有約50%,譬如至少60%、例如至少約70%、譬如至少約75%、例如至少約80%、譬如至少約85%、例如至少約90%、譬如至少約95%氨基酸序列同一性的序列所組成，其中CD38BP至少具有抗體抗原決定簇結(jié)合特征的實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95°/?；蚋?，該抗體分別具有SEQIDNo:10或SEQIDNo:20或SEQIDNo:30的可變VHCDR3序列，譬如分別具有SEQIDNo:7或SEQIDNo:17或SEQIDNo:27的抗體，譬如分別具有SEQIDNo:7的VH序列和SEQIDNo:2的VL序列的抗體，及分別具有SEQIDNo:17的Vh序列和SEQIDNo:12的Vl序列的抗體，和分別具有SEQIDNo:27的VH序列和SEQIDNo:22的VL序列的抗體。兩個(gè)序列間的百分比同一性是序列中相同位點(diǎn)的數(shù)目的函數(shù)(即，%同源性=弁一致位點(diǎn)/總^立點(diǎn)x100)，為了對(duì)兩個(gè)序列進(jìn)行最適比對(duì)，需要考慮空位數(shù)目和每個(gè)空位的長(zhǎng)度。可使用數(shù)學(xué)算法來(lái)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)序列間的序列比較和百分比同一性的測(cè)定，如下非限制性實(shí)施例所述。兩個(gè)核苦酸序列間的百分比同一性可使用GCG軟件包(可從http:〃www.gcg.畫茲得)中的GAP程序，通過NWSgapdna.CMP矩陣和40、50、70或80的空位權(quán)重及1、2、3、4、5或6的長(zhǎng)度權(quán)重來(lái)測(cè)定。兩個(gè)核苷酸或氨基酸序列間的百分比同一性也可使用E.MeyersandW.Miller,Comput.Appl.Biosci4,11-17(1988))中的算法來(lái)測(cè)定，它已整合到ALIGN程序(2.0版)，所用的是PAM120權(quán)重殘基表，空位長(zhǎng)度罰分為12,空位罰分為4。另外，兩個(gè)氨基酸序列間的百分比同一性可使用NeedlemanandWunsch,J.Mol.Biol.48，444-453(1970))算法來(lái)測(cè)定，它已整合到GCG軟件包(可從http;〃www,gcg,com獲得)中的GAP程序中，使用的是Blossum62矩陣和PAM250矩陣，空位權(quán)重為16、14、12、10、8、6或4，長(zhǎng)度權(quán)重為1、2、3、4、5或6。本發(fā)明的核酸和蛋白序列可進(jìn)一步用作"查詢序列"，以對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索，例如鑒定相關(guān)序列。這種搜索可使用Altschuletal.，J.Mol.Biol.215，403-10(1990)NBLAST和XBLAST程序(2.0版)來(lái)執(zhí)行。可使用NBLAST程序，分?jǐn)?shù)=100,字長(zhǎng)=12來(lái)執(zhí)行BLAST核苷酸搜索，以獲得與本發(fā)明中核酸分子同源的核苷酸序列?？墒褂肵BLAST程序，分?jǐn)?shù)=50,字長(zhǎng)3來(lái)執(zhí)行BLAST蛋白搜索，以獲得與本發(fā)明中蛋白分子同源的氨基酸序列。為了獲得空位比對(duì)以進(jìn)行比較，可使用如Altschuletal.，NucleicAcidsRes.25(17)，3389-3402(1997)所述的GappedBLAST。當(dāng)使用BLAST和GappedBLAST程序時(shí)，可使用各自程序(例如XBLAST和NBLAST)的缺省參數(shù)。參見&仰;/~界^￥,11^"^,11化,經(jīng)(^。CDR變異體的序列可通過大部分保守替代而與母抗體序列的CDR序列有所不同；例如，變異體中至少約35%、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約75%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%或更多(譬如約65-99%)的替代是保守氨基酸殘基的替換。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，保守替代定義為如下3個(gè)表的一個(gè)或多個(gè)中所表示的氨基酸種類中的替代保守替代的氨基酸殘基種類<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>可選擇的保守氨基酸殘基替代的種類<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>可選擇的氨基酸殘基的物理和功能分類含羥基基團(tuán)的殘基S和T脂肪族殘基1,L,V,和M連接環(huán)烯烴基的殘基F,H,W,和Y疏水殘基A,C,F，G,H,1,L,M,R,T，V，W,和Y帶負(fù)電荷殘基D和E極性殘基C，D,E,H，K,N,Q，R,S,和T正電殘基H,K,和R小殘基A,C,D,G,N,P,S,T,和V非常小的殘基A,G,和S涉及轉(zhuǎn)角形成的殘基A,C,D,E,G,H,K,N,Q,R,S,P,和T柔性殘基Q,T'K，S,G，P,D,E，和R更保守的替代組包括纈氨酸-亮氨酸-異亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、賴氨酸-精氨酸、丙氨酸-纈氨酸和天冬氨酸-谷氨酸。其它組氨基酸也可通過3口Creighton(1984)Proteins:StructureandMolecularProperties(2dEd.1993)，W.H.FreemanandCompany所述的原理來(lái)表示。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，與實(shí)施例中抗體的CDR相比較，在變異的CDR中，根據(jù)親水/疏水性質(zhì)和殘基分子量/大小的保守性實(shí)質(zhì)上也是保留的(例如，序列的分子量種類、親水得分或二者保留了至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或更多(例如65-99%))。例如，保守殘基的替代也可選擇性地基于根據(jù)保守基團(tuán)分子量的強(qiáng)或弱進(jìn)行的替代，這在本領(lǐng)域是已知的。選擇性地，也可通過相似性得分，例如通過使用BLAST程序(例如，可通過NCBI獲得BLAST2.2.8)所確定的那樣來(lái)測(cè)定相似殘基的保持能力。典型地，合適的變異體與母肽具有至少約45%，譬如至少約55%、至少約65%、至少約75%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或更高(例如約70-99%)的相似性。能上;實(shí)質(zhì)改變。一例如'，可產(chǎn)生在改變的區(qū)域更顯^1地影響肽的結(jié)構(gòu)的非保守性替代，例如，oc-螺旋或P-折疊；在靶位點(diǎn)上分子的電荷或疏水性或側(cè)鏈的位阻。通常期望在多肽的性質(zhì)上產(chǎn)生最大改變的替代是那些，1)親水殘基，例如絲氨酰或蘇氨酰替換為(或被替換)疏水殘基，例如亮氨酰、異亮氨酰、苯丙氨酰、纈氨?；虮滨?；2)半胱氨酸或脯氨酸替換為(或被替換)任何其它殘基；3)具有正電側(cè)鏈的殘基，例如賴氨酰、精氨酰或組氨酰替換為(或被替換)負(fù)電殘基，例如谷氨酰或天冬氨酰；或4)具有空間位阻側(cè)鏈的殘基，例如苯丙氨酸替換為(或被替換)沒有側(cè)鏈的殘基，例如甘氨酸。因此，這些及其它非保守替代可引入到其中功能/結(jié)構(gòu)需要顯著改變的肽變異體中，而且這種消除了結(jié)構(gòu)/功能的保守性的改變是所期望的。產(chǎn)生替代變異體的簡(jiǎn)便途徑是利用本領(lǐng)域中已知方法使用噬菌體而進(jìn)行的親和力成熟技術(shù)。為了鑒定候選的高變區(qū)域位點(diǎn)以進(jìn)行修飾，可進(jìn)行丙氨酸掃描突變方法，以鑒定對(duì)抗原結(jié)合具有顯著貢獻(xiàn)的高變區(qū)域。選擇性或附加地，分析抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)以鑒定抗原-抗體間的接觸位點(diǎn)是有益的。這些接觸的殘基和臨近的殘基可能是替代的合適候選者。當(dāng)通過高變區(qū)插入以生成變異抗體時(shí)，應(yīng)該考慮已知抗體中所研究的高變區(qū)長(zhǎng)度的典型范圍。例如，對(duì)于輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的第一個(gè)高變區(qū)而言，可在保持實(shí)質(zhì)相似性及所預(yù)期的合適大小的情況下，向母抗體VlCDR1中引入插入，根據(jù)Kabat等，同上，典型地VLCDR1具有總共約9-20(例如，約10-17)個(gè)殘基。同樣，典型地VLCDR2具有總共長(zhǎng)度約5-10個(gè)殘基；典型地VlCDR3有約7-20個(gè)殘基長(zhǎng)；典型地VhCDR1有約10-15個(gè)殘基長(zhǎng)；典型地VhCDR2有約1S20個(gè)殘基長(zhǎng)；典型地VhCDR3有約6-30個(gè)殘基長(zhǎng)(例如，3-25殘基)。使用Kabat中所述的比對(duì)和計(jì)數(shù)方法，典型地，在VhCDR3中生成位于Vh區(qū)域中的插入，而且典型地，該插入靠近結(jié)構(gòu)域的C末端，譬如，在母VhCDR3的約殘基97-102處(例如毗鄰，或C末端鄰接到，母VhCDR3序列的IOO號(hào)殘基)?？呻S機(jī)制備在其高變區(qū)有插入氨基酸殘基的抗體變異體，特別地，其中母抗體針對(duì)靶抗原的起始結(jié)合親和力可使隨機(jī)產(chǎn)生的抗體變異體易于被篩選。例如，噬菌體展示提供了一種篩選這種隨機(jī)變異體的方法。在設(shè)計(jì)、構(gòu)建和/或評(píng)估CDR變異體時(shí)，應(yīng)注意到可改變CDR區(qū)域，使其與抗原決定簇更好結(jié)合。典型地，可通過提供互補(bǔ)表面，可能包括可伸出到抗原蛋白表面的指狀結(jié)構(gòu)或其它固定抗原決定簇的抗體決定簇結(jié)構(gòu)來(lái)操作抗體CDRs。如果抗原決定簇沒有緊密固定，抗體將不會(huì)發(fā)揮最大親和力。但對(duì)于抗原決定簇而言，在抗體決定簇結(jié)構(gòu)中，通常是幾個(gè)關(guān)鍵殘基來(lái)主要負(fù)責(zé)這種結(jié)合。因此，CDR序列在針對(duì)相同肽的抗體間，可在長(zhǎng)度和組成上有顯著差異。技術(shù)人員知道諸如酪氨酸殘基(例如，位于VHCDR3序列中)這樣的通常對(duì)于這種抗原決定簇結(jié)合具有顯著貢獻(xiàn)的特定殘基典型地保留在CDR變異體中。與抗原和母抗體間的氨基酸接觸相比較，通過引入一個(gè)或多個(gè)增加抗原中存在的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基與抗體中存在的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基間的接觸或在能量方面有利的相互作用的氨基酸殘基(通過替代或插入)，則CDR區(qū)域的變異體也可增加抗原與抗體變異體間的氨基酸接觸。目的氨基酸相互作用可從疏水鍵相互作用、范德華相互作用和離子相互作用中選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員要注意在設(shè)計(jì)和篩選含本發(fā)明抗體的CDR變異體的CD38BP時(shí)的其它原則。對(duì)于作為實(shí)施例中的抗體的CDRs變異體的CDR變異體而言，特別是對(duì)抗CD38抗體或其片段中的變異CDR而言，典型地，應(yīng)保留支持和/或定向CDR結(jié)構(gòu)性環(huán)結(jié)構(gòu)所需的殘基；典型地，也不改變位于CDR結(jié)構(gòu)性環(huán)約10埃(但選擇性地只包括該區(qū)域具有約5平方?；蚋蟮乃軇┙佑|表面的殘基)的殘基或僅通過保守氨基酸殘基替代進(jìn)行改變；和/或典型地，氨基酸序列僅具有有限數(shù)量的插入和/或缺失(即便要)，從而使CDR結(jié)構(gòu)性類似環(huán)的結(jié)構(gòu)可在變異體中保留(相關(guān)技術(shù)和相關(guān)原理的描述參見，例如Schiwecketal.，JMolBiol.268(5)，934-51(1997)、Morea，BiophysChem.68(1-3),9-16(1997)、Shiraietal.，F(xiàn)EBSLett.399(1-2)，1-8(1996)、Shiraietal.，F(xiàn)EBSLett.455(1-2),188-97(1999)、Reckzoetal.，ProteinEng.8(4),389-95(1995)andEigenbrotetal.，JMolBiol.229(4),969-95(1993))。也參見WO03/048185、WO03/070747和WO03/027246。其它技術(shù)也可用于產(chǎn)生變異的抗體，包括定向進(jìn)化和其它變異體產(chǎn)生技術(shù)，例如在US20040009498,Marksetal.，MethodsMolBiol.248，327-43(2004)、Azriei-Rosenfeldetal.,JMolBiol.335(1),177-92(2004)、Parketal.，BiochemBiophysResCommun.275(2).553-7(2000)、Kangetal.,ProcNatlAcadSciUSA.88(24),11120-3(1991)、Zahndetal.，JBiolChem.279(18)，18870-7(2004)、Xuetal.,ChemBiol.9(8),933-42(2002)、Borderetal.，ProcNatlAcadSciUSA.97(20)，10701-5(2000)、Cramerietal.，NatMed.2(1)，100-2(1996)中所述，更普遍地，例如在WO03/048185中所述。產(chǎn)生的抗體變異體可用于任何合適的篩選技術(shù)，而且可篩選在一個(gè)或多個(gè)相關(guān)檢測(cè)中具有合適的和所需的高級(jí)特征的抗體，用于進(jìn)一步研咒。如上所述的含CDR序列的CD38BPs在保留至少實(shí)質(zhì)部分(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體，和/或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體，和/或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體的親和性/強(qiáng)度和/或特異性/選擇性的情況下，可含有任何合適數(shù)目和組合的這種vl和vhCDRs，但可選擇性地，在諸如人患者中的免疫原性、對(duì)抗原決定簇的親和性、增加的半衰期等這樣的其它特性上會(huì)有所差別。在某些情況下，這種CD38BP可比母抗體具有更高的親和性、選擇性和/或特異性。在一個(gè)技術(shù)方案中，在本發(fā)明的CD3SBP中可存在少于1個(gè)完整系列的VLCDRs和/或VHCDRs。在一個(gè)技術(shù)方案中，存在所有的VLCDRs和VHCDRs。與-003和-005及-024相比較，在本發(fā)明的變異CD38BPs中可改變或保留的抗體的其它功能性質(zhì)的實(shí)施例有(1)與CD38結(jié)合的高親和性；(2)從CD!38的低解離速率；(3)抑制或阻斷CD38與CD38靶的結(jié)合；(4)清除表達(dá)CD38的T細(xì)胞或B細(xì)胞；(5)誘導(dǎo)高水平的CD55/59陰性或CD55/59陽(yáng)性細(xì)胞的CDC;(6)與CD38結(jié)合后轉(zhuǎn)位到脂質(zhì)筏中；(7)T細(xì)胞耐受性；(8)抑制表達(dá)CD38的T或B細(xì)胞的增殖；(9)CD38內(nèi)在化；(10)抑制或誘導(dǎo)CD38的酶活性；(11)抑制或誘導(dǎo)CD38誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；(12)誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生；(13)誘導(dǎo)或阻斷T細(xì)胞或B細(xì)胞的分化；(14)誘導(dǎo)或從凋亡中恢復(fù)；(15)減輕或增加NK細(xì)胞的裂解誘導(dǎo)性；(16)誘導(dǎo)或抑制胰腺中(5細(xì)胞中胰島素的產(chǎn)生；(17)延長(zhǎng)具有表達(dá)CD38的胂瘤細(xì)胞的患者的存活；和/或(18)當(dāng)與適量的效應(yīng)細(xì)胞混合時(shí)誘導(dǎo)CD38靶的ADCC。本發(fā)明也提供CD38BPs,其特征在于它們可與具有SEQIDNo:2的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序歹'J的抗體(譬如抗體-003)，或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體(譬如抗體-005)，或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體(譬如抗體-024)竟?fàn)?竟?fàn)幮砸种?或交叉竟?fàn)?即，相對(duì)部分抑制抗原決定簇的結(jié)合)結(jié)合CD38。例如，這種CD38BP可以是來(lái)源于抗體的Fab片段，該抗體可結(jié)合到與具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體，和/或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體，和/或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體相結(jié)合的抗原決定簇相同或重疊的抗原決定簇上。這種Fab片段由于其與mAb分子相比較具有較小的尺寸，因此不能顯著性地與上述抗體竟?fàn)幗Y(jié)合到CD38時(shí)，雖然其所來(lái)源的抗體可以做到這一點(diǎn)。然而，這種CD38BP在靠近CD38區(qū)域的類似定位中也有作用(例如，在免疫連接物的CD38BP中的細(xì)胞毒素、放射性核苷等的定位)。所以，這種CD38BPs可用于本發(fā)明的方法中，因此也提供在本發(fā)明中?？赏ㄟ^任何合適的技術(shù)來(lái)測(cè)定兩個(gè)或多個(gè)CD38BPs竟?fàn)幗Y(jié)合到CD38或CD38的一部分。在一個(gè)技術(shù)方案中，例如，竟?fàn)幾饔萌鐚?shí)施例7、8和9中所述進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明語(yǔ)境中的竟?fàn)幾饔檬侵柑囟ǚ肿优c特定結(jié)合伴侶之間的結(jié)合傾向性在存在另一種可結(jié)合到結(jié)合伴倡的分子時(shí)有任何可檢測(cè)的顯著降低。典型地，竟?fàn)幨侵窩D38BP與以下物質(zhì)的結(jié)合在存在另一種CD38BP時(shí)，使用足量的兩種或多種竟?fàn)幮訡D38BPs和CD38BPs分子通過例如EUSA分析或FACS分析(如實(shí)施例部分所述)進(jìn)行測(cè)定，至少約有10%的降低，譬如至少約15、或至少約20%的降低(a)CD38形式(例如，"加工過的"、"成熟的"、"未加工的，，、"沒加工的"或"不成熟的"CD38);(b)游離CD38形式(例如，通過體內(nèi)加工產(chǎn)生的CD38片段)；(c)由諸如CD31這樣的與CD38相關(guān)的另一種肽和CD38組成的異源二肽；(d)CD38和諸如cAMP、NAD+和/或cADPR這樣的一種或多種底物組成的復(fù)合物；(e)CD38與諸如CD31這樣的可溶性配體組成的二聚體化的，相關(guān)聯(lián)的和/或加工過的二聚體；或(f)CD38的一部分。對(duì)于多于一種的CD38和/或CD38—部分，例如，CD38特定區(qū)域的抗體結(jié)合性質(zhì)在其片段中仍有保留，竟?fàn)幰泊嬖谟贑D38BPs間，在這種情況下，位于多個(gè)檢測(cè)片段上的完全呈遞的線性抗原決定簇或構(gòu)象抗原決定簇，與在CD38中一樣，呈遞在足夠大的CD38片段上。典型地，檢測(cè)竟?fàn)幮陨婕笆褂玫谝粋€(gè)量的第一分子；第二個(gè)量的第二分子和第三個(gè)量的第三分子(或通過結(jié)合研究測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)，它與以第一和第二分子作為實(shí)際同期數(shù)據(jù)的替代數(shù)據(jù)的新結(jié)合數(shù)據(jù)相比較更為合理)來(lái)評(píng)估相對(duì)抑制的結(jié)合，其中第一、第二和第三個(gè)量都是足夠的，';生;面的信息。第一、第二和第三^量可根據(jù)CD38BP的性質(zhì)和所討論的潛在靶標(biāo)有所不同。例如，對(duì)于ELISA檢驗(yàn)而言，與實(shí)施例部分所述類似，需要約5-50嗎(例如，約10-50嗎、約20-50pg、約5-20嗎、約10-20嗎等)CD38BP和/或CD38靶標(biāo)檢驗(yàn)是否存在竟?fàn)帯l件也應(yīng)該適于結(jié)合。典型地，生理或接近生理?xiàng)l件(例如，溫度約20-40°C，pH約7-8等)適于CD38BP:CD38結(jié)合。通常，竟?fàn)幨且酝ㄟ^ELISA和/或FACS分析測(cè)定，相對(duì)抑制顯著高于約5%為特征。需要設(shè)定較高的相對(duì)抑制的門檻作為特定語(yǔ)境中關(guān)于竟?fàn)幍倪m當(dāng)水平的標(biāo)準(zhǔn)/測(cè)定值(例如，當(dāng)竟?fàn)幏治鍪怯糜谶x擇或篩選通過阻斷另一種與CD38結(jié)合的肽或分子(例如諸如CD31這樣的，也稱為CD31抗原的CD38天然結(jié)合伴倡、EndoCAM、GPIIA1、PECAM-1、血小板/內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子或天然存在的抗CD38抗體)的結(jié)合功能所設(shè)計(jì)的新抗體時(shí))。因此，例如，可以設(shè)定竟?fàn)幍臉?biāo)準(zhǔn)，其中在認(rèn)為抗體具有充分竟?fàn)幮灾?，可檢測(cè)至少約10%的相對(duì)抑制，可檢測(cè)至少約15%的相對(duì)抑制，或者可檢測(cè)至少約20%的相對(duì)抑制。在其中屬于竟?fàn)幮钥贵w的抗原決定簇緊鄰抗原的情況下，竟?fàn)幙蔀楦哂?0%的CD38結(jié)合的相對(duì)抑制(例如，至少約45%的抑制，譬如約50%的抑制、例如至少約55%的抑制、譬如約60%的抑制、例如至少約65%的抑制、譬如約70°/。的抑制、例如至少約75%的抑制、譬如約80。/。的抑制、例如至少約85%的抑制、譬如約90%的抑制、例如至少約95%的抑制或更高水平的相對(duì)抑制)。竟?fàn)幙杀徽J(rèn)為是某分子和兩種潛在結(jié)合伴侶之間交叉反應(yīng)性的另一面。在某些技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP特異地結(jié)合到CD38的一個(gè)或多個(gè)殘基或者區(qū)域上，但也不與其它肽、肽區(qū)域或分子發(fā)生交叉反應(yīng)，例如，本發(fā)明提供一種不與諸如BST-1(骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原-l)和也稱為CD157的Mo5這樣的與CD38同源的蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)的抗CD38抗體；或者不與諸如參與多發(fā)性骨髓瘤的組織這樣的正常組織中CD38發(fā)生交叉反應(yīng)的抗CD38抗體。典型地，沒有交叉反應(yīng)性是指當(dāng)使用足夠量的分子在合適的檢測(cè)條件下通過ELISA和/或FACS分析進(jìn)行評(píng)估時(shí)，在分子間的相對(duì)竟?fàn)幰种菩缘陀?%。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供可與諸如抗體-003這樣的具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38或其部分的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供可與諸如抗體-005這樣的具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38或其部分的CD3SBP。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供可與諸如抗體-024這樣的具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38或其部分的CD38BP。如本文其它地方所述，除非特別說(shuō)明或與內(nèi)容明顯矛盾，涉及CD38BP與CD38的結(jié)合是指在任何合適情況下的結(jié)合，例如在存在CD38結(jié)構(gòu)的構(gòu)象環(huán)境中；或在線性抗原決定蔟環(huán)境中。顯然，在這種環(huán)境的有限子集中的結(jié)合是本發(fā)明的提供的任何CD38BP的一個(gè)重要特性?？稍诶鏗arlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor,N.Y.，1988),Colliganetal.,eds.,CurrentProtocolsinImmunology,GreenePublishingAssoc,andWileyInterScienceN.Y.，(1992,1993)，andMuller，Meth.Enzymol.92,589-601(1983))中找到其它通過竟?fàn)幰种苼?lái)測(cè)定CD38BP特異性的方法。人CD38含有多個(gè)不同的抗原決定簇，它們包括(1)包括在人CD38單個(gè)肽鏈中的肽抗原決定簇；(2)由特定鏈上一個(gè)或多個(gè)非連續(xù)氨基酸和/或在空間上連續(xù)，但在不同肽鏈上(典型地，其中鏈的各自氨基酸序列在人CD38多肽序列中是不連續(xù)的)的氨基酸組成的構(gòu)象抗原決定蔟；(3)由諸如碳水化合物基團(tuán)這樣的全部或部分共價(jià)連接到人CD38的分子結(jié)構(gòu)所組成的翻譯后抗原決定簇；或(4)(1)-(3)的組合。本發(fā)明中的抗原決定簇包括任何可特異結(jié)合到免疫球蛋白上的肽或肽衍生的決定簇。抗原決定簇可在任何位置(對(duì)CD38線性序列而言)、方向(對(duì)折疊的CD38或其片段而言)包含任何合適數(shù)目的氨基酸、氨基酸組合物(因此，至少部分帶電)。因此，例如，抗原決定簇可在CD38—級(jí)序列的一個(gè)或多個(gè)連續(xù)或不連續(xù)位置上含有約3-10個(gè)氨基酸，典型地為3-8個(gè)氨基酸(例如，抗原決定簇可實(shí)質(zhì)上由分布在CD38中1、2、3、4或5個(gè)非連續(xù)位置上的2、3、4、5、6、7或8個(gè)氨基酸殘基組成)。選擇性地，例如，可認(rèn)為抗原決定簇被CD38上約5-40個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的區(qū)域所限定(例如，約7-30氨基酸殘基、約5-20氨基酸殘基或約3-15氨基酸殘基)(單獨(dú)或與相鄰的CD38結(jié)構(gòu)域的一部分組合)。在某些抗原決定簇中，可能是只有一個(gè)氨基酸殘基或僅有幾個(gè)氨基酸殘基對(duì)CDR或CDR(s)識(shí)別是重要的(因此，對(duì)CD38BP:CD38抗原親和性和強(qiáng)度是最重要的)。所以，可基于一個(gè)或多個(gè)這種關(guān)鍵殘基來(lái)描述抗原決定簇，同時(shí)意識(shí)到其它殘基也對(duì)抗原決定簇具有較小的貢獻(xiàn)。在通過氨基酸區(qū)域來(lái)定義抗原決定簇的情況中，在區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸對(duì)于抗體結(jié)合僅有很小的貢獻(xiàn)，甚至沒有貢獻(xiàn)，因此這種殘基可用合適的不同殘基來(lái)替代，并不會(huì)導(dǎo)致抗原決定簇對(duì)至少某些特異針對(duì)它的CD38BPs出現(xiàn)"丟失，，。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP,它可特異結(jié)合到CD38抗原決定簇上，該抗原決定簇也可以被具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體(譬如抗體-003)、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體(譬如抗體-005)、或具有如SEQIDNo:22中的VL序列和如SEQIDNo:27中的VH序列的抗體(譬如抗體-024)特異結(jié)合。具有一個(gè)或多個(gè)不同于具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體的CDRs、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體的CDRs、或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體的CDRs的CDRs的CD38BPs可特異針對(duì)分別與作為具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體、或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序歹'J的抗體相同的抗原決定簇。在某些情況下，所述CD38BP可識(shí)別或比分別具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的VH序列的抗體、或具有如SEQIDNo:22中的VL序列和如SEQIDNo:27中的VH序列的抗體更特異/選擇性地針對(duì)抗原決定簇的特定結(jié)構(gòu)或區(qū)域。結(jié)合了具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體(譬如抗體-003)、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體(譬如抗體-005)、或具有如SEQIDNo:22中的VL序列和如SEQIDNo:27中的VH序列的抗體(譬如抗體-024)的CD38抗原決定簇可通過標(biāo)準(zhǔn)圖譜和描述技術(shù)來(lái)鑒定，可通過合適的技術(shù)來(lái)鑒定進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，技術(shù)人員可使用這種技術(shù)的多種例子。通常這些技術(shù)也可用于鑒定和/或描述針對(duì)CD38BPs的抗原決定簇。對(duì)這種圖譜/描述方法的實(shí)施例而言，針對(duì)抗CD38抗體的抗原決定簇可通過抗原決定簇的"足跡"對(duì)CD38蛋白中暴露的氨基/羧基進(jìn)行化學(xué)修飾的方法來(lái)測(cè)定。這種足跡技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施例是使用HXMS(通過質(zhì)譜檢測(cè)的氫-氘交換)，其中發(fā)生了受體和配體蛋白氨基質(zhì)子的氫/氘交換、結(jié)合和回復(fù)交換，其中參與蛋白結(jié)合的骨架氨基基團(tuán)在回復(fù)交換中受到保護(hù)，因此仍為含氘的。在該處通過肽裂解、快速混合高效液相色譜分離和/或電噴霧電離質(zhì)譜來(lái)鑒定相關(guān)區(qū)域。參見例如EhnngH,AnalyticalBiochemistry,267(2)252-259(1999)and/orEngen，J.R.andSmith,D丄.(2001)Anal.Chem.73,256A-265A。另一個(gè)合適的抗原決定簇鑒定技術(shù)的實(shí)施例是核磁共振抗原決定簇圖譜(NMR),其中典型地，對(duì)游離抗原和與諸如抗體這樣的抗原結(jié)合肽復(fù)合在一起的抗原的二維NMR圖譜中的信號(hào)位置進(jìn)行比較。典型地，抗原選擇性地用同位素15N標(biāo)記，這樣在NMR圖傳上僅有與抗原相關(guān)的信號(hào)是可見的，而結(jié)合了肽的抗原沒有信號(hào)。典型地，與游離抗原的圖譜相比較，來(lái)源于氨基酸并參與抗原結(jié)合肽相互作用的抗原信號(hào)在復(fù)合物的圖譜有位移，參與結(jié)合的氨基酸可被鑒定出來(lái)。參見例如ErnstScheringResFoundWorkshop.(44),149-67(2004)、H畫getal.,JournalofMolecularBiology281(1)，61-67(1998)andSaitoandPatterson,Methods.9(3)，516-24(1996)。也可用質(zhì)譜方法進(jìn)行抗原決定簇繪圖/描述。參見，例如Downward,JMassSpectrom.35(4),493-503(2000)andKiselarandDow麗d，AnalChem.71.(9)，1792-801(1999)。蛋白酶消化技術(shù)也可用于抗原決定簇繪圖和鑒定?？赏ㄟ^蛋白酶消化測(cè)定抗原決定簇相關(guān)的區(qū)域/序列，例如，通過胰蛋白酶以與CD38約1:50的比例，在37。C，pH7-8,過夜(O/N)消化，然后通過質(zhì)譜(MS)分析進(jìn)行肽鑒定。然后可通過比較進(jìn)行胰蛋白酶消化的樣品和CD38BP溫育后，再進(jìn)行例如胰蛋白酶消化的樣品，可鑒定出在胰蛋白酶切割中被CD38BP保護(hù)的肽(從而表明結(jié)合伴侶的足跡)。其它的胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶等酶也可或選擇性地用作同樣的抗原決定簇描述方法。在這些檢測(cè)中，與具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體(譬如抗體-003)、或具有如SEQIDNo:12中的VL序列和如SEQIDNo:17中的VH序列的抗體(譬如抗體-005)、或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體(譬如抗體-024)具有顯著相同的結(jié)果的CD38BP可被認(rèn)為是與分別具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體(譬如抗體-003)、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:17中的Vh序列的抗體(譬如抗體-005)、或具有如SEQIDNo:22中的Vl序列和如SEQIDNo:27中的Vh序列的抗體(譬如抗體-024)結(jié)合相同抗原決定簇的抗體。例如，參見Manca，Ann1stSuperSamta.27(1),15-9(1991)討論的類似技術(shù)。通過其中一個(gè)抗體是生物素化的兩個(gè)抗體與CD38竟?fàn)幗Y(jié)合而獲得的抗原決定簇圖譜是鑒定相關(guān)抗原決定簇區(qū)域的另一種方法。通過基于PEPSCAN的酶聯(lián)免疫方法來(lái)檢測(cè)抗體與線狀或環(huán)狀CD38肽的結(jié)合是另一種鑒定相關(guān)抗原決定簇區(qū)域的方法，例如，參見Slootstra-JWetal.Mol-Divers.1，87-96(1996)。定點(diǎn)突變是鑒定相關(guān)抗原決定簇區(qū)域的另一種方法，參見，例如PolyakandDeans,Blood99,3956-3962(2002)。各種噬菌體展示技術(shù)也可用于鑒定抗原決定簇。參見，例如WangandYu，CurrDrugTargets.5(1)，1-15(2004)、Burton,Immunotechnology.1(2)，87-94(1995Aug),Corteseetal.,Immunotechnology.1(2),87-94(1995)和Irvingetal.，CurrOpinChemBiol.5(3),314-24(2001)。一致的抗原決定簇也可通過修改的噬菌體展示相關(guān)的技術(shù)進(jìn)行鑒定(參見http:〃www.cs.montana.edu/~mumey/papers/icb03.pdf)。其它可能進(jìn)行抗原決定簇繪圖的方法包括晶體技術(shù)、X-射線衍射技術(shù)(譬如由Poljak和其它人在1970s-1980s開發(fā)的X-射線衍射/序列研究技)、和多中心肽合成的應(yīng)用。諸如序列分析和三維結(jié)構(gòu)分析等基于計(jì)算機(jī)的方法也可用于鑒定抗原決定簇。例如，可通過CD38的結(jié)構(gòu)和進(jìn)入的單個(gè)單克隆抗體Fab片段的結(jié)構(gòu)的分子建模來(lái)測(cè)定抗原決定簇。這些和其它纟會(huì)圖方法在EpitopeMappingAPracticalApproach(WestwoodandHayEds.)2001OxfordUniversityPress中進(jìn)行了討i侖。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供實(shí)質(zhì)具有一個(gè)或多個(gè)選自具有如SEQIDNo:2中的Vl序列和如SEQIDNo:7中的Vh序列的抗體(譬如抗體-003)、或具有如SEQIDNo:12中的Vl序列和如SEQIDNo:n中的Vh序列的抗體(譬如抗體-OO5)、或具有如SEQIDNo:22中的VL序列和如SEQIDNo:27中的VH序列的抗體(譬如抗體-024)的mAbs的相同的特異CD38結(jié)合特征的CD38BP。繪圖研究已表明，幾種增強(qiáng)針對(duì)人CD38的單克隆抗體是與CD38的C末端區(qū)域的抗原決定簇(220-296)結(jié)合的(Hoshinoetal.andFerreroetal.)。在人和獼猴CD38序列間在該區(qū)域有3個(gè)氨基酸差異在人中的T237、Q272和S274對(duì)應(yīng)于獼猴中的A238、R273和F275。-005不與獼猴組織結(jié)合(如實(shí)施例10和11所示)。人和猴CD38序列存在有限數(shù)目的氨基酸差異，例如蛋白的羧基末端部分，例如以下人和獼猴CD38序列間的3個(gè)氨基酸差異，在人CD38s中的T237、Q272和S274對(duì)應(yīng)于獼猴的猴CD38中的A238、R273和F275(比較SEQIDNo.21和SEQIDNo.22)。-005與突變的其中SEQIDNo:31的272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代(Q272R)人CD38蛋白、或突變的其中SEQIDNo:31的274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代(S274F)(如實(shí)施例17所示)人CD38蛋白的結(jié)合程度與其和野生型人CD38的結(jié)合程度不同。特別地，與-005的結(jié)合可被S274F位置的氨基酸替代所消除。因此，本發(fā)明提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。本發(fā)明也提供與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，它與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。術(shù)語(yǔ)"相同程度，，應(yīng)理解為，肽與突變?nèi)薈D38的結(jié)合顯著低于肽與野生型人CD38的結(jié)合。肽與CD38分子(野生型和突變型)的結(jié)合可通過各種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來(lái)測(cè)定與突變型的結(jié)合是否"顯著低于，，與野生型的結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用各種測(cè)定肽與另一種肽的結(jié)合的不同技術(shù)，例如ELISA、放射性免疫檢測(cè)、BIAcore或流式細(xì)胞儀。一個(gè)測(cè)定結(jié)合的方法是通過測(cè)定肽與突變蛋白的結(jié)合的EC5。，然后比較所獲得的數(shù)值。另一種測(cè)定結(jié)合的方法是通過檢測(cè)在飽和濃度結(jié)合的數(shù)量(例如，結(jié)合信號(hào)的平臺(tái))，或通過諸如BIAcore來(lái)測(cè)定動(dòng)力學(xué)速率常數(shù)k。n和k。ff。在一個(gè)技術(shù)方案中，所述肽與CD38蛋白(突變型或野生型)的結(jié)合通過如實(shí)施例17所述的ELISA來(lái)測(cè)定。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的50%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的10%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的5%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5。不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的1%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合的EC5q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的50%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合的ec5q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC50的10%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC5。大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的75%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC50大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的ECso的85%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC50大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5。的90%。在一個(gè)技術(shù)方案中，肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人CD38結(jié)合(SEQIDNo:32)的EC50大于肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的ECso的95%。為了在CD38中鑒定更特異的可能的抗原決定簇區(qū)域，可使用各種預(yù)測(cè)的分析方法。在第一個(gè)分析方法中，可分析CD38的(1)高度疏水區(qū)域(使用Kyte-Doolittle方法)；(2)通過原外凸區(qū)指數(shù)方法測(cè)定抗原性；(3)通過Parker方法測(cè)定抗原性；(4)通過H叩p/Woods方法測(cè)定抗原性；及(5)通過Goldman，Engleman，andSteitz方法測(cè)定親水性?？筛鶕?jù)具有一個(gè)或多個(gè)這些特性來(lái)選擇長(zhǎng)10-40個(gè)氨基酸的序列。該方法的原則是通用的同一性是許多理想的B細(xì)胞抗原決定簇是長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸的親水的、表面定向的及柔性序列。本發(fā)明提供針對(duì)以這種方式鑒定的CD38的CD38區(qū)域的得的抗原決定簇的區(qū)域，從而提供i;的特定的可能含抗原決定簇的區(qū)域?？蛇M(jìn)行其它類似的比較，從而提供其它的可能的抗原決定簇區(qū)域，其中與這些抗原決定簇區(qū)域結(jié)合的CD38BPs可認(rèn)為是本發(fā)明的另一個(gè)特征。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是抗體。本發(fā)明提供的CD38結(jié)合免疫球蛋白分子的非限定的例子包括(a)含以下組成的有完全功能的免疫球蛋白分子(i)兩個(gè)含具有人B細(xì)胞表面抗原特異性的可變區(qū)和人恒定區(qū)的相同的嵌合重鏈，及(ii)兩個(gè)相同的全(即，非嵌合)人輕鏈；(b)含以下組成的有完全功能的免疫球蛋白分子(i)兩個(gè)含如所述的可變區(qū)和人恒定區(qū)的嵌合重鏈，及(ii)兩個(gè)相同的全(即，非嵌合)非人輕鏈；(c)單價(jià)抗體，即，含以下組成的有完全功能的免疫球蛋白分子(i)兩個(gè)含如所述的可變區(qū)和人恒定區(qū)的嵌合重鏈，就(ii)兩個(gè)不同的輕鏈，其中只有一個(gè)具有與重鏈可變區(qū)相同的特異性。得到的抗體分子僅與其一個(gè)末端結(jié)合，而不能進(jìn)行二價(jià)結(jié)合。如示例，本發(fā)明提供的免疫球蛋白相關(guān)的肽可包括以下組成(a)整個(gè)免疫球蛋白分子；(b)scFv;(c)單克隆抗體；(d)人抗體；(e)嵌合抗體；)(f)人源化抗體；(g)Fab片段；(h)Fab!片段；(i)F(ab')2片段；(j)Fv分子；及(k)二硫鍵連接的Fv分子。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是多克隆抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是單克隆抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是人單克隆抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是人源化抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是嵌合抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是完全來(lái)源于不同于人的哺乳動(dòng)物物種的單克隆抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是完全的鼠單克隆抗體。單克隆抗體是指含具有相同結(jié)構(gòu)和特異性的同源抗體群的組分。典型地，單克隆抗體是從實(shí)質(zhì)同源的抗體，即含除了存在微量可能的天然發(fā)生的突變外，相同的群組成的單個(gè)抗體，獲得的抗體。單克隆抗體是高度特異的，每個(gè)單克隆抗體典型地針對(duì)單個(gè)抗原決定簇，相反，多克隆抗體制品典型地包括針對(duì)不同抗原決定簇的不同抗體?？贵w是單克隆的并不表示需要通過任何特定的方法來(lái)產(chǎn)生抗體。例如。本發(fā)明的單克隆抗體可通過Kohleretal.，Nature256，495(1975)描述的雜交方法來(lái)產(chǎn)生，或可通過重組DNA方法來(lái)產(chǎn)生。單克隆抗體也可使用，例如Clacksonetal.,Nature352，624-628(1991)和Marksetal.，J.Mol.Biol.222.581-597(1991)所述的技術(shù)，從噬菌體抗體文庫(kù)中分離。單克隆抗體可從任何合適的來(lái)源獲得。因此，例如，單克隆抗體可從用目的抗原，例如，以在表面表達(dá)抗原的細(xì)胞形式，或者編碼目的抗原的核酸形式，所免疫的鼠脾B細(xì)胞所制備的雜交瘤中獲得。單克隆抗體也可從來(lái)源于免疫的人或諸如鼠、狗、靈長(zhǎng)類等非人哺乳動(dòng)物中的抗體表達(dá)細(xì)胞的雜交瘤中獲得。選擇性地，可在其它表達(dá)系統(tǒng)，包括原核細(xì)胞，譬如諸如大腸桿菌這樣的微生物、藻類和昆蟲細(xì)胞中表達(dá)克隆的抗體基因，用于產(chǎn)生單鏈Fv抗體。另外，抗體可在諸如羊和兔奶或雞蛋這樣的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物，或在轉(zhuǎn)基因植物中進(jìn)行生產(chǎn)。殘基，例如Verma,R.，eta!.，J.Immunol.Meth.216，165-181(1998);Pollock，etal.,J.lmmunoi.Meth.231,147-157(1999);andFischer，R.，etal.,Biol.Chem.380,825-839(1999)。在一個(gè)技術(shù)方案中，可使用攜帶部分人免疫系統(tǒng)，而不是鼠系統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體小鼠來(lái)產(chǎn)生直接針對(duì)CD38的人單克隆抗體。這種轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體小鼠分別包括此處所指的HuMAb鼠和KM鼠，此處統(tǒng)稱為"轉(zhuǎn)基因鼠"。在這種鼠中產(chǎn)生的人單克隆抗體簡(jiǎn)稱為HuMab。HuMAb小鼠含編碼未重排人重鏈(^和y)和k輕鏈免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白具有微座位與內(nèi)源P個(gè)k鏈基因座位失活的目的突變(Lonberg，N.etal.,Nature368,856-859(1994))。因此，小鼠在免疫應(yīng)答時(shí)表現(xiàn)出鼠IgM或k的降低表達(dá)，所導(dǎo)入的人重鏈和輕鏈轉(zhuǎn)基因經(jīng)過類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞突變生成高親和性的人IgG,k單克隆抗體(Lonberg，N.etal.(1994)、supra;reviewedinLonberg,N.HandbookofExperimentalPharmacology113,49-101(1994),Lonberg,N.andHuszar,D.,Intern.Rev.Immunol.Vol.1365-93(1995)andHarding,F.andLonberg,N.Ann.N.Y.Acad.Sci764536-546(1995))。在Taylor,L.etal.，NucleicAcidsResearch20，6287-6295(1992)、Chen,J.etal.,InternationalImmunology5,647-656(1993)、Tuaillonetal.，J.Immunol.152,2912-2920(1994)、Taylor,L.etal.,InternationalImmunology6,579-591(1994)、Fishwild，D.etal.，NatureBiotechnology14,845-851(1996)中詳細(xì)描述了HuMAb小鼠的制備。也參見，US5,545,806、US5,569,825、US5，625,126、US5,633,425、US5,789,650、US5,877，397、US5,661,016、US5,814,318、US5,874,299、US5,770,429、US5,545,807、WO98/24884、WO94/25585、WO93/1227、WO92/22645、WO92/03918和WO01/09187。HCo7小鼠在其內(nèi)源輕鏈(k)基因中具有JKD破壞(如Chenetal.，EMBOJ.12，821-830(1993)所述)，在其內(nèi)源重鏈基因中有CMD破壞(如WO01/14424中實(shí)施例1所述)。KCo5人k輕鏈轉(zhuǎn)基因如Fishwildetal.,NatureBiotechnology14，845-851(1996))所述，HCo7人重鏈轉(zhuǎn)基因(如US5,770,429所述)。Hco12小鼠在其內(nèi)源輕鏈(k)基因中具有JKD破壞(如Chenetal.,EMBOJ.12，821-830(1993)所述)，在其內(nèi)源重鏈基因中有CMD石皮壞(如WO01/14424中實(shí)施例1所述)。KCo5人k輕鏈轉(zhuǎn)基因如Fishwildetal.，NatureBiotechnology14，845-851(19%))所述，HCo12人重鏈轉(zhuǎn)基因(如WO01/14424中實(shí)施例2所述)。在KM小鼠林中，已按照Chenetal.，EMBOJ.12，811-820(1993)所述對(duì)小鼠內(nèi)源k輕鏈基因進(jìn)行純合破壞，并按WO01/09187的實(shí)施例1中所述對(duì)內(nèi)源小鼠重鏈基因進(jìn)行純合破壞。該小鼠林?jǐn)y帶人k輕鏈轉(zhuǎn)基因KC05，如Fishwildetal.，NatureBiotechnology14,845-851(1996)所述。該小鼠抹也攜帶由染色體14片段hCF(SC20)組成的人重鏈轉(zhuǎn)染色體，如WO02/43478所述。KM小鼠含人重鏈轉(zhuǎn)染色體和人k輕鏈轉(zhuǎn)基因。在KM鼠中，內(nèi)源鼠重鏈和輕鏈基因也被破壞，這樣對(duì)鼠免疫可產(chǎn)生人免疫球蛋白，而不是鼠免疫球蛋白。在WO02/43478中詳細(xì)描述了KM小鼠的構(gòu)建及在產(chǎn)生人免疫球蛋白方面的用途。根據(jù)眾所周知的技術(shù)，來(lái)自這些轉(zhuǎn)基因小鼠的脾細(xì)胞可用于產(chǎn)生能分泌人單克隆抗體的雜交瘤。這些轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物、含編碼可操作的核酸序列用于表達(dá)CD38BP的哺乳動(dòng)物、用一個(gè)或單個(gè)編碼CD38核酸序列穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的哺乳動(dòng)物等是本發(fā)明的另外的特征。本發(fā)明的人單克隆或多克隆抗體，或本發(fā)明來(lái)源于其它物種的抗體也可通過另一種非人動(dòng)物或植物后代經(jīng)轉(zhuǎn)基因方式產(chǎn)生，該非人哺乳動(dòng)物或植物是用目的免疫球蛋白重鏈和輕鏈序列進(jìn)行轉(zhuǎn)基因的，并能以可回收的形式產(chǎn)生抗體。與哺乳動(dòng)物中轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生相關(guān)，抗體可以羊、牛或其它哺乳動(dòng)物的乳汁的可回收形式來(lái)生產(chǎn)。參見，例如，US5,827,690、US5,756,687、US5,750,172和US5,741,957。域周知的工藝，'通過展示類:支術(shù)來(lái)生產(chǎn):'包括、但不限定于，噬菌體展示、逆轉(zhuǎn)錄病毒展示、核糖體展示及其它技術(shù)，所獲得的分子可用于諸如親和力成熟這樣的另外的成熟，這類技術(shù)在本領(lǐng)域是周知的(參見，例如Hoogenboometal.,J.Mol.Biol.227.381(1991)(噬菌體展示)，Vaughanetal.,NatureBiotech14.309(1996)(嗟菌體展示)，HanesandPlucthau，PNASUSA94,4937-4942(1997)(核沖唐體展示)，ParmleyandSmith,Gene73，305-318(1988)(噬菌體展示),ScottTIBS17，241-245(1992)、Cwirlaetal.，PNASUSA87，6378-6382(1990)、Russetetal.,Nucl.AcidsResearch21,1081-1085(1993)、Hoogenboometal.,Immunol.Reviews130，43-68(1992)、ChiswellandMcCaffertyTIBTECH10,80-84(1992)、andUS5,733,743)。如果展示技術(shù)用于產(chǎn)生非人抗體，則這類抗體可被人源化，例如本文其它部分所述。通過將人抗體的恒定結(jié)構(gòu)域與非人物種的可變結(jié)構(gòu)域相融合的方式可產(chǎn)生本發(fā)明的人源化單克隆抗體。如何制備人源化單克隆抗體的實(shí)施例可在例如US6,054,297、US5,886,152和US5,877,293中找到。人源化抗體被設(shè)計(jì)為與人免疫球蛋白比動(dòng)物來(lái)源的單克隆抗體具有更高的同源性。來(lái)自"輸入"(動(dòng)物的)可變結(jié)構(gòu)域的非人氨基酸殘基典型地被轉(zhuǎn)染到人"骨架，，中。實(shí)質(zhì)上，人源化可按照Winter及其同事(Jonesetal.，Nature321,522-525(1986)、Riechmannetal.,Nature332,323-327(1988)、Verhoeyenetal.,Sdence239，1534-1536(1988))的方法，通過將鼠補(bǔ)體決定區(qū)("CDRs")或CDR序列替換為人抗體的相應(yīng)序列的方式來(lái)進(jìn)行。因此，在這種"人源化，，抗體中，人可變結(jié)構(gòu)域的CDR部分已被非人物種的相應(yīng)部分替代。這樣，人源化抗體是典型的人抗體，其中某些CDR殘基和某些可能的框架殘基被嚙齒類抗體的相似部位所替代。用于制備人源化抗體的人重鏈和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的選擇對(duì)降低抗原性至關(guān)重要。根據(jù)所謂的"最適"方法，篩選針對(duì)已知的人可變結(jié)構(gòu)域序列完整文庫(kù)的嚙齒類抗體可變結(jié)構(gòu)域的序列。然后，與嚙齒類最接近的人序列作為人源化抗體的人框架(FR)(Simsetal.,J.Immunol.,151,2296(1993)、Chothiaetal.,J.Mol.Biol.196,901(1987))。另一種方法使用了來(lái)源于特定輕鏈或重鏈亞組中所有人抗體的共有序列的特定框架。相同的框架可用于幾個(gè)不同的人源化抗體(Carteretal.，PNASUSA89，4285(1992)、Prestaetal.,丄Immunol.151，2623(1993))。典型地，人源化抗體保持對(duì)抗原高親和性及其它有利的生物學(xué)特性也很重要。為了達(dá)到這個(gè)目的，可使用母序列和人源化序列的三維模型體。'通常三維免疫球蛋白模型是可獲;尋，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)此:匕較了解。已有可示例并展現(xiàn)所選的候選免疫球蛋白序列的可能的三維構(gòu)象結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)程序。考察這些展示的結(jié)構(gòu)可分析特定殘基在候選免疫球蛋白序列的功能中的可能作用，即，對(duì)能影響候選免疫球蛋白與其抗原結(jié)合的能力進(jìn)行分析。盡管CDR殘基直接并基本上影響抗原結(jié)合，但通過這種方式，可從受體選擇并組合FR殘基，并輸入序列，這樣可使所需的諸如增加對(duì)靶抗原親和性這樣的抗體特征最大化。化或靈長(zhǎng)類化，多種合適的技術(shù)已是本領(lǐng)域周知的(參見，例如WinterandHarrisImmunolToday14，43-46(1993)andWrightetal.,Crit.ReviewsinImmunol.125-168(1992))。目的抗體可通過重組DNA^支術(shù)進(jìn)^亍加工，以用相應(yīng)的人序列來(lái)替代CH1、CH2、CH3、鉸鏈結(jié)構(gòu)域和/或框架結(jié)構(gòu)域(參見WO92/02190和US5,530,101、US5,585,089、US5,693,761、US5,693,792、US5,714,350牙口US5,777,085)。也可按照Winter及其同事的方法(Jonesetal.，Nature321,522-525(1986)、Riechmannetal.，Nature332，323-327(1988)、Verhoeyenetal.，Science239，1534-1536(1988)),通過將嚙齒類CDRs和CDR"人源化，:抗體在某種意義上是嵌l抗體(US4:816:567),其中實(shí)質(zhì)上少于完整的人可變區(qū)結(jié)構(gòu)域已被非人物種的相應(yīng)序列所替代。實(shí)際上，典型地，人源化抗體是人抗體，其中某些CDR殘基及某些可能的FR殘基被來(lái)自嚙齒類抗體中同源位點(diǎn)的殘基所替代。此外，用于構(gòu)建嵌合免疫球蛋白基因的IgcDNA的用途在本領(lǐng)域是已知的(參見，例如Liuetal.,PNASUSA84,3439(1987)and丄I麵垂l.139，3521(1987))。從雜交瘤或其它產(chǎn)生抗體的細(xì)胞中分離mRNA,用于產(chǎn)生cDNA:目的cDNA可通過使用特異引物的聚合酶鏈反應(yīng)來(lái)擴(kuò)增(US4，683,195和US4,683,202)。選擇性地，制備并篩選文庫(kù)，以分離目的序列。然后將編碼可變區(qū)的DNA序列與人恒定區(qū)序列融合。人恒定區(qū)(及可變區(qū))序列可在Kabatetal.，(l991)中找到，最近的相關(guān)數(shù)據(jù)可在http:〃www.biochem.ucl.ac.uk/~martm/abs/Genemllnfo.html萩得.典型地，通過諸如補(bǔ)體結(jié)合或抗體依賴的細(xì)胞毒素作用活性這樣的所需的效應(yīng)物功能來(lái)指導(dǎo)同型體的選擇。示例的同型體有IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。可使用人輕鏈恒定區(qū)K或X的其中之一。然后可通過常規(guī)方法來(lái)表達(dá)嵌合的人源化抗體。就多聚體而言，本發(fā)明的CD38BPs可以是任何合適的形式?？笴D38抗體及抗體片段如果不是更高的多聚體形式，例如與IgM抗體相聯(lián)的抗體，則至少是異源三聚體。在其它技術(shù)方案中，CD38BP可以二聚體或單體形式存在。例如，本發(fā)明的單體CD38BPs可被任何合適的技術(shù)所修飾，以形成多聚體肽組分。如果需要，本發(fā)明的抗CD38抗體的種類可通過已知方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換。例如，最初為IgM的本發(fā)明的抗體可經(jīng)類別轉(zhuǎn)換為本發(fā)明的IgG抗體。此外，類別轉(zhuǎn)換技術(shù)可用于將一種IgG亞類轉(zhuǎn)換為另一種，例如，從IgGl轉(zhuǎn)換為IgG2。因此，本發(fā)明中抗體的效應(yīng)物功能可通過同型體轉(zhuǎn)換改變?yōu)?，例如，用于多種治療用途的IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgGl抗體，例如IgGl，K或IgGl,X同型體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgG3抗體，例如IgG3,k或IgG3,X同型體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgG4抗體，例如IgG4,k或IgG4,X同型體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgAl或lgA2抗體。在另一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗體是IgM抗體?？蓮闹T如scFv噬菌體展示文庫(kù)這樣的重組組合抗體文庫(kù)中獲得抗CD38抗體，它是用來(lái)源于人淋巴細(xì)胞的mRNA制備的人VL和VHcDNAs制成的。制備和篩選這類文庫(kù)的方法在本領(lǐng)域是已知的。已有多種商品化的試劑盒用于生成噬菌體展示文庫(kù)。還有其它的用于生成并篩選抗體展示文庫(kù)的方法和試劑(參見，例如US5,223,409、WO92/18619、WO91/17271、WO92/20791、WO92/15679、WO93/01288、WO92/01047、WO92/09690,Fuchsetal.,Bio/Technology9,1370-1372(1991)，Hayetal.,Hum.Antibod.Hybridomas3，81-85(1992)、Huseetal.,Science246,1275-1281(1989)，McCaffertyetal.，Nature348，552-554(1990)、Griffithsetal.，EMBOJ12,725-734(1993),Hawkinsetal.,J.Mol.Biol.226.889-896(1992)、Clacksonetal.,Nature352，624-628(1991),Grametal.,PNASUSA89,3576-3580(1992),Garradetal.,Bio/Technology9,1373-1377(1991)，Hoogenboometai.,NucAcidRes19，4133-4137(1991)和Barbasetal.，PNASUSA88,7978-7982(1991))?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)篩選合適的Vl和Vh核酸序列。例如，可通過WO93/06213中所述的抗原決定簇印跡方法來(lái)篩選VL和Vh核酸。可使用諸如在例如WO92/01047,McCaffertyetal.，Nature348,552-554(1990)和Griffithsetal.，EMBOJ12,725-734(1993)所述的已知合適的方法來(lái)制備和篩選諸如scFv文庫(kù)這樣的抗體文庫(kù)(以含人CD38的肽作為抗原)。這種抗體文庫(kù)和CD38BPs的其它組合(文庫(kù)、基因庫(kù)等)是本發(fā)明的特征，它可用于醫(yī)療用途，以提供更全面的免疫應(yīng)答；在免疫原性的肽、小分子、其它抗CD38抗體(例如，通過竟?fàn)幉湃珳y(cè))等的篩選方法中；和/或在診斷方法及組分(例如，通過標(biāo)準(zhǔn)4支術(shù)可制備含可與其它抗體連接的這種抗體的點(diǎn)陣的免疫檢測(cè)芯片)中作為工具。當(dāng)選擇初始的人Vl和Vh片段后，可進(jìn)行"混合及匹配"實(shí)驗(yàn)，其中篩選與含CD38肽結(jié)合的初始選擇的VL和VH片段的不同配對(duì)，以選取所需的Vi7VH配對(duì)組合。例如，肽的反應(yīng)性可通過ELISA或其它合法來(lái)確定(參見，例如Scott,J.K.andSmith,G.P.Science249，386-390(1990)、Cwirlaetal.,PNASUSA87，6378-6382(1990)、Felicietal.，J.Mol.Biol.222,301-310(1991)andKuwabametal.，NatureBiotechnology15，74-78(1997)，以上文獻(xiàn)對(duì)這些技術(shù)和原理進(jìn)行討論)?？赏ㄟ^抗體對(duì)抗原的親和性和/或其從抗原解離的動(dòng)力學(xué)(解離速率)來(lái)選擇抗體(參見，例如Hawkinsetal.，J.Mol.Biol.226，889-896(1992))。為了進(jìn)一步改善抗CD38抗體的質(zhì)量和/或多樣性，Vr7VH對(duì)的VL及Vh片段可在例如Vh和/或Vl的CDR3區(qū)域中，以與天然免疫應(yīng)答中變。該體外親和力成熟可通過用分別與VHCDR3或VL、CDR3互;卜的PCR引物擴(kuò)增Vh和VL區(qū)域來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中典型地引物在特定位點(diǎn)上"引入"四種核苷酸堿基隨機(jī)混合物，這樣獲得的PCR產(chǎn)物編碼在Vh和/或VlCDR3區(qū)域中引入隨機(jī)突變的Vh和Vl片段?？稍俅魏Y選與含CD38的肽結(jié)合的隨機(jī)突變的Vh和Vl片段。篩選后，可從展示包裝體(例如，從噬菌體基因組中)中回收編碼所選抗體的核酸，并通過標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)亞克隆到合適的載體中。如果需要，這種編碼抗體的核酸可進(jìn)行進(jìn)一步操作，以生成其它抗體形式和CD38BPs。為了表達(dá)通過篩選組合文庫(kù)分離的重組抗體，典型地，將含編碼抗體序列的核酸克隆到重組表達(dá)載體中，并在適于表達(dá)核酸并產(chǎn)生抗體的條件下，轉(zhuǎn)到合適的宿主細(xì)胞(哺乳動(dòng)物細(xì)胞、酵母細(xì)胞等)內(nèi)。諸如人單鏈Fv(scFv)及Fab抗體片段這樣的高親和抗體肽也可使用將目標(biāo)抗原固定在諸如孩i滴定板或珠這樣的固體表面上的淘選技術(shù)從這類文庫(kù)中來(lái)分離(參見，例如BarbasandBurton,Trends.Biotechnol.14,230-234(19%)andAiyameetal.，Hum.Antibodies8,155-68(1997))。大型天然文庫(kù)的噬菌體展示也使得不需免疫而直接分離人抗體成為可能(參見例如，deHaardetal.，J.Biol.Chem.274(26)，18218-18230(1999))。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供變異的CD38抗體。"變異的"抗CD38抗體是與母抗體(典型地，通過免疫反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生)在CDRs或其它Vh和/或VL序列中有一個(gè)或多個(gè)氨基酸改變，及替代、缺失、插入或添加末端序列的抗體(即使這種改變沒有改善母抗體抗原決定簇結(jié)合特性，但只要保留母抗體抗原決定簇結(jié)合特性最小實(shí)質(zhì)量即可)。在單個(gè)變異抗體中的框架區(qū)、恒定結(jié)構(gòu)域和/或可變區(qū)(或其任何一個(gè)或多個(gè)CDRS)的每個(gè)中可產(chǎn)生抗體變異體的變異形式。選擇性地，可僅在抗體框架區(qū)、可變區(qū)(或其單個(gè)CDR)、或恒定結(jié)構(gòu)域中的某一個(gè)產(chǎn)生變異。諸如由CunninghamandWells，Science244,1081-1085(1989)所述的這樣的丙氨酸掃描突變技術(shù)可用于在生成的含變異VL、Vh或替代CDR序列的CD38BPs中鑒定用于替代或缺失的合適的殘基，不過也可使用其它合適的突變技術(shù)。也可使用諸如Reidhaar-OlsonandSauer,Science241,53-57(1988)orBowieandSauer，PNASUSA86，2152-2156(1989)所述的已知突變和篩選方法來(lái)產(chǎn)生并檢測(cè)單個(gè)氨基酸替代。因此，例如，在抗體變異體中，可將一個(gè)或單個(gè)氨基酸殘基引入或插入到，或緊鄰母抗體一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)，譬如在一個(gè)或多個(gè)CDRs中?？笴D38抗體變異體可含有任意數(shù)目的插入的氨基酸殘基，只要仍保留母抗體中抗原決定簇結(jié)合特征的最少實(shí)質(zhì)量即可。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗CD38抗體變異體可含有約1-30個(gè)插入的氨基酸殘基，例如約1-10個(gè)、譬如例如約2-10個(gè)、例如2-5個(gè)或譬如約1-5個(gè)插入的氨基酸殘基。同樣，舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗CD38抗體變異體可含有約l-30個(gè)缺失的氨基酸殘基，例如約1-10個(gè)、譬如例如約2-10個(gè)、例如2-5個(gè)或譬如約1-5個(gè)缺失的氨基酸殘基。同樣，舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗CD38抗體變異體可含有約1-30個(gè)替代的氨基酸殘基，例如約1-10個(gè)、譬如例如約2-10個(gè)、例如2-5個(gè)或譬如約l-5個(gè)替代的氨基酸殘基。同樣，舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗CD38抗體變異體可含有約l-30個(gè)末端序列氨基酸殘基增加，例如約1-10個(gè)、譬如例如約2-10個(gè)、例如2-:5個(gè)或譬如約l-5個(gè)末端序列氨基酸殘基增加。本發(fā)明的抗體變異體也包含2個(gè)或多個(gè)這種插入、缺失、替代及末端序列氨基酸殘基增加的組合，只要這些變異體具有母抗體相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)CD38抗原決定簇的親和性、特異性和/或選擇性的最小實(shí)質(zhì)部分即可。在本文其它地方描述了在選擇抗體變異體方面的考慮(例如，氨基酸殘基功能特性的保守性、基于親水特性的氨基酸殘基的保守性，和/或基于分子量/大小的氨基酸殘基的保守性)。典型地，諸如保守替代變異這樣的氨基酸序列改變預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)母序列結(jié)構(gòu)特性造成實(shí)質(zhì)改變(例如，替代的氨基酸不應(yīng)該破壞作為母序列功能特性的二級(jí)結(jié)構(gòu))。在例如Proteins,StructuresandMolecularPrinciples(Creighton,Ed，W.H.FreemanandCompany,NewYork(1984)),IntroductiontoProteinStructure(C.BrandenandJ.Tooze，eds.,GarlandPublishing,NewYork,N.Y.(1991))andThorntonetat.，Nature354，105(1991)中描述已知的多肽二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)的例子。其它關(guān)于設(shè)計(jì)和構(gòu)建肽變異體的原則在例如Collinetetal.,JBiolChem2Z5(23),17428-33(2000)中有所討i侖?？嗨岣淖?例如通過定點(diǎn)突變)或通過化學(xué)肽合成方式來(lái)獲得。這種變異體包括，例如，在此處示例的抗體氨基酸序列中殘基的缺失和/或插入和/或替代和/或末端序列增加。可產(chǎn)生缺失、插入和替代的任何組合，以獲得所需的變異體，只要變異體具有母抗體抗原決定簇結(jié)合特性的最小實(shí)質(zhì)部分即可。相對(duì)于母抗體的氨基酸序列的改變也可通過譬如改變糖基化位點(diǎn)的數(shù)目或位置來(lái)改變變異抗體相對(duì)于母抗體的翻譯后加工過程。本發(fā)明的變異抗體可包含諸如在CDRs這樣的高變區(qū)的改變。含有這類CDR變異體的CD38BPs的實(shí)施例在本文其它部分有所描述，并且如上所述，這類CD38BPs可以是抗體。本發(fā)明的變異抗體可包含位于高變區(qū)之外的框架(FR)改變，例如在Fc區(qū)域，該改變可與諸如改變抗體功能或藥物動(dòng)力學(xué)特性這樣的有利特性相關(guān)。例如，框架區(qū)或恒定結(jié)構(gòu)域中的替代或其它修飾(插入、缺失、末端序列增加或其任何組合)與變異抗體相對(duì)于母抗體半衰期的另一個(gè)分子共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合的位點(diǎn)，或改變補(bǔ)體結(jié)合這樣的特性，例如導(dǎo)致Clq結(jié)合與CDC或FcyR結(jié)合與抗體依賴的細(xì)胞毒素作用(ADCC)的降低或增加。例如，可在重鏈恒定區(qū)的234、235、236、237、297、318、320和322位中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基處進(jìn)行替代，從而可導(dǎo)致與未修飾的抗體相比較，在保持與抗原結(jié)合的同時(shí)在效應(yīng)物功能上發(fā)生改變，參見US5,624,821和US5,648,260。進(jìn)一步文獻(xiàn)有WO00/42072,它揭示了具有改變的Fc區(qū)的抗體增加了ADCC,WO94"9351，揭示了在CH2結(jié)構(gòu)域N末端區(qū)域具有突變的抗體改變了抗體與FcRI結(jié)合的能力，從而降低了抗體與Clq結(jié)合的能力，這隨后降低了抗體結(jié)合補(bǔ)體的能力。此外，Shieldsetal.，J.Biol.Chem.276，6591-6604(2001)描述了組合變異體，它可改善FcyRIII與例如T256A/S298A、S298A/E333A和S298A/E333A/K334A的結(jié)合。抗體的體外半衰期也可通過改變Ig恒定結(jié)構(gòu)域或Ig類似的恒定結(jié)構(gòu)域的拯救受體抗原決定簇來(lái)改善，從而使該分子不含有完整的CH2結(jié)構(gòu)域或完整的IgFc區(qū)域，參見US6,121,022和US6，194,551?？蛇M(jìn)一步通過在Fc區(qū)域引入突變，例如252位蘇氨酸替代為亮氨酸、254位蘇氨酸替代為絲氨酸、256位蘇氨酸替代為苯丙氨酸來(lái)增加體外半衰期，參見US6,277,375。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供變異的抗CD38抗體，其中抗體中潛在的T細(xì)胞抗原決定簇通過常規(guī)設(shè)計(jì)被降低或刪除。這樣，例如，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供"去免疫化的"抗CD38抗體，其中潛在的T細(xì)胞抗原決定簇被刪除。去免疫化的抗CD38抗體的設(shè)計(jì)和構(gòu)建可通過任何合適的已知技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)(參見，例如W09852976中關(guān)于制備去免疫化抗體的方法)，當(dāng)將這種如本發(fā)明所述的CD38BPs(例如，抗CD38變異抗體)給藥時(shí)，希望可消除或?qū)嵸|(zhì)降低在人中的免疫原性。其它框架突變包括可降低對(duì)蛋白酶水解的敏感性、降低對(duì)氧化的敏列改變?？蚣艿陌被嵝蛄懈淖円部蓪?dǎo)致變異抗體中相對(duì)于母抗體糖基化模式發(fā)生改變。改變是指刪除一個(gè)或多個(gè)母抗體中發(fā)現(xiàn)的碳水化合物部分，和/或增加一個(gè)或多個(gè)母抗體中不存在的糖基化位點(diǎn)?？贵w的糖基化典型地是N連接或連接的。N連接是指碳水化合物部分與天冬氨酸殘基的側(cè)鏈連接。三肽序列天冬氨酸-X-絲氨酸和天冬氨酸-X-蘇氨酸是常見的碳水化合物部分與天冬氨酸側(cè)鏈酶連接的識(shí)別序列，其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸。因此，多肽中的這兩種三肽序列的存在是潛在的糖基化位點(diǎn)。O連接糖基化是指諸如N乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖等糖與羥基氨基酸的連接，最常見的是絲氨酸或蘇氨酸，但也可使用5_羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸?？赏ㄟ^改變氨基酸序列，使其含一個(gè)或多個(gè)上述三肽序列(對(duì)N連接糖基化位點(diǎn)而言)來(lái)增加抗體的糖基化位點(diǎn)。也可通過對(duì)原始抗體序列進(jìn)4于一個(gè)或多個(gè)絲氨酸或蘇氨酸的增加、或替代而進(jìn)行改變(對(duì)O連接糖基化而言)。抗體也可在不加通常與和Fc297位Asn連接的碳水化合物連接的海藻糖單位的轉(zhuǎn)染瘤中表達(dá)，以增強(qiáng)Fc對(duì)FcyRIII的親和性，從而導(dǎo)致在存在NK細(xì)胞時(shí)抗體的ADCC增強(qiáng)，參見Shieldetal.，J.Biol.Chem.277.26733(2002)。其它基于海藻糖化來(lái)改變糖基化的方法如Kyowa的WO00/61739中所述。另外，可改變糖基化以改變CDC。進(jìn)一步的參考文獻(xiàn)有WO99/54342和Umanaetal.，Nat.Biotechnol.17,176(1999),描述了構(gòu)建的CHO細(xì)胞系表達(dá)GntIII，導(dǎo)致具有改變的糖型和改善的ADCC活性的單克隆抗體的表達(dá)。其它可能的制備新型抗CD38抗體的合適技術(shù)包括CDR步移突變、抗體《連替換、"簡(jiǎn)約突變"(BalintandLarnck,Gene137,109-118(1993)),和其它親和力成熟技術(shù)(參見，例如Wuetal.，PNASUSA95，6037-42(1998))?？贵w庫(kù)克隆技術(shù)也可用于產(chǎn)生變異抗體(參見，例如WO96/33279)。有多種已知可產(chǎn)生CDR變異體的技術(shù)，任何合適的技術(shù)或其組合可用于本發(fā)明文中來(lái)產(chǎn)生實(shí)施例中的抗體CDRs的CDR變異體。這種技術(shù)的實(shí)施例包括刪除非必需殘基，如Studnickaetal.,ProteinEngineering7,805-814(1994)所述(也參見Soderlindetal.,Im纖notechnology.4(3-4)，279-85(1999),CDR步移突變和其它人工親和力成熟4支術(shù)(參見，例^口Yangetal.，JournalofMolecularBiology254(3).392-403(1995)),CDR替換技術(shù)，其中CDRs典型地從不同組的選擇性地含合成的寡核苷酸的基因模板中擴(kuò)增，并擴(kuò)增VL、VH的恒定區(qū)和/或CDRs,然后將各種片段混合(以單鏈或雙鏈形式)，并通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)組裝，從而產(chǎn)生一組攜帶引入到母框架中的替換的CDR的基因產(chǎn)物編碼的抗體片段，該基因產(chǎn)物是用可與插入限制性位點(diǎn)之外的位點(diǎn)退火的外側(cè)引物擴(kuò)增的，從而保證產(chǎn)生全長(zhǎng)的產(chǎn)物，將其插入到選自的載體中，用于表達(dá)含變異CDR的蛋白。可通過變異體/模擬結(jié)構(gòu)和母序列的結(jié)構(gòu)的疊印，例如，通過比較NMR溶液結(jié)構(gòu)來(lái)測(cè)定合適的結(jié)構(gòu)。合理設(shè)計(jì)CDR序列變異體的有用方法如例如WO91/09967和WO93/16184中所述。這些方法的其它實(shí)施例在本文其它部分提供。本發(fā)明也提供具有與CD38結(jié)合能力的本發(fā)明的抗體(包括變異抗體)的片段(CD38結(jié)合片段)。因此，CD38BPs包括含小于天然抗體整個(gè)四聚體結(jié)構(gòu)的類似抗體的分子。抗體片段可以是任何含有全長(zhǎng)抗體一部分的肽，通常為抗原結(jié)合或其可變區(qū)部分(這包括例如含本發(fā)明抗體的CDRs的人源化抗體片段、其變異體，或其它可使抗原片段與本發(fā)明的抗體竟?fàn)幗Y(jié)合CD38的其它CDRs)。在一個(gè)技術(shù)方案中，抗體片段是指主要由或僅由抗體分子的一部分組成的肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供至少含包括本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)VhCDRs的重鏈可變結(jié)構(gòu)域，選擇性地也含具有本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)VLCDRs的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的一部分的抗體片段，其中重鏈可變結(jié)構(gòu)域及選擇性地輕鏈可變結(jié)構(gòu)域選擇性地與其它部分，例如免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域融合。恒定結(jié)構(gòu)域序列可加到重鏈和/或輕鏈序列中，形成具有部分長(zhǎng)度重鏈和/或輕鏈的種類?？墒褂萌魏慰贵w同型體恒定區(qū)或其部分，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE的恒定區(qū)來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的。CD38結(jié)合抗體片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段。本發(fā)明的抗體片段也包括含CDR等的肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含具有任何此處所述的重鏈CDRs的第一多肽鏈和具有任何此處所述的輕鏈CDRs的第二多肽鏈，其中兩個(gè)多肽鏈通過一個(gè)或多個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵共價(jià)連接。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供具有這種特征的兩鏈抗體片段，其中抗體片段選自Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv和/或F(ab')2片段?？赏ㄟ^常規(guī)方法使抗體片段化，可使用上述針對(duì)整個(gè)抗體的相同方法來(lái)篩選片段。例如，可通過胃蛋白酶處理抗體來(lái)產(chǎn)生F(ab')2片段。得到的F(ab')2片段可通過處理除去二疏鍵，從而產(chǎn)生Fabl片段。可通過木瓜蛋白酶處理IgG抗體獲得Fab片段；可通過胃蛋白酶消化IgG抗體獲得Fab'片段。將Fabl通過如下所述巰基或二硫鍵連接可產(chǎn)生Fabl片段。Fabl片段是通過切割F(ab')2的鉸鏈區(qū)的二硫鍵而獲得的抗體片段。可通過用還原劑，例如二硫蘇糖醇處理F(ab')2片段而獲得Fab'片段。抗體片段肽也可通過在重組細(xì)胞中表達(dá)編碼這種肽的核酸來(lái)產(chǎn)生(參見,例如Evansetah，J.Immunol.Meth.184，123-38(1995))。例如，編碼F(ab')2片段的一部分的嵌和基因可包括編碼CH1結(jié)構(gòu)域和H鏈鉸鏈區(qū)的DNA序列，然后通過翻譯終止密碼子來(lái)產(chǎn)生這種截短的抗體片段分子。CD38BPs也包括單價(jià)抗體和單鏈抗體。單鏈抗體是其中重鏈和輕鏈Fv區(qū)連接的肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供單鏈Fv(scFv)，其中本發(fā)明的抗CD38抗體的Fv中的重鏈和輕鏈通過柔性的肽連接物(典型地約10、12、"或更多氨基酸殘基)連接在單個(gè)肽鏈上。產(chǎn)生這種抗體的方法^口例i口US4，946,778，PluckthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol.113，RosenburgandMooreeds.Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315(1994),Birdetal.，Science242，423-426(1988)、Hustonetal.,PNASUSA85，5879-5883(1988)及McCaffertyetal.，Nature348,552-554(1990)所述。如果只使用單個(gè)VH和VL,則單鏈抗體可以是單價(jià)的，如果使用2個(gè)Vh和Vl,則是二價(jià)的，如果使用多于丙個(gè)Vh和Vl,則是多價(jià)的。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP可來(lái)源于或與另一個(gè)功能分子，例如另一個(gè)肽或蛋白(例如Fab'片段)連接，從而產(chǎn)生與多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)或耙抗原決定簇結(jié)合的雙特異或多特異分子。例如，本發(fā)明的抗體可功能上與一個(gè)或多個(gè)其它結(jié)合分子，例如另一個(gè)抗體、肽或結(jié)合類似物連接(例如，通過化學(xué)偶聯(lián)、基因融合、非共價(jià)連接或其它方式)。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP是本發(fā)明的抗體。因此，本發(fā)明包括含至少一個(gè)對(duì)CDM的第一結(jié)合特異性和針對(duì)第二個(gè)耙抗原決定簇的第二結(jié)合特異性的雙特異和多特異分子。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，第二個(gè)靶抗原決定簇是Fc受體，例如人FqRI(CD64)或人Fca受體(CD89)，或T細(xì)胞受體，例如CD3。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供可與表達(dá)FcryR、FcaR或FceR的效應(yīng)細(xì)胞(例如，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或分葉核細(xì)胞(PMNs))結(jié)合，并作用于表達(dá)CD38的細(xì)胞的雙特異和多特異分子。這些雙特異和多特異分子使表達(dá)CD38的細(xì)胞定位到效應(yīng)細(xì)胞，并啟動(dòng)諸如表達(dá)CD38細(xì)胞的吞噔作用、抗體依賴的細(xì)胞毒素作用(ADCC)、細(xì)胞因子釋放、或過氧化物陰離子的產(chǎn)生這樣的Fc受體介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞活性。本發(fā)明的雙特異和多特異分子除了抗Fc結(jié)合特異性和抗CD38結(jié)合特異性之外，還可進(jìn)一步包括第三種結(jié)合特異性。在一個(gè)技術(shù)方案中，第三種結(jié)合特異性是抗增強(qiáng)因子(EF)部分，例如，與表面蛋白結(jié)合的分子參與細(xì)胞毒素作用，因此，增加對(duì)靶細(xì)胞的免疫反應(yīng)。"抗增強(qiáng)因子部分"可以是與給定分子結(jié)合的抗體，功能性抗體片段或配體，例如，抗原或受體，因此導(dǎo)致結(jié)合決定簇對(duì)Fc受體或靶細(xì)胞抗原的增強(qiáng)作用。"抗增強(qiáng)因子部分"可結(jié)合Fc受體或靶細(xì)胞抗原。選擇性地，抗增強(qiáng)因子部分可與不同于可結(jié)合第一和第二結(jié)合特異性的實(shí)體相結(jié)合。例如，抗增強(qiáng)因子部分可結(jié)合細(xì)胞毒素T細(xì)胞(例如，通過CD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM-1或針對(duì)靶細(xì)胞具有更高免疫應(yīng)答的其它免疫細(xì)胞)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的雙特異和多特異分子包含至少一個(gè)具有結(jié)合特異性的其它抗體，這種抗體包括例如Fab、Fabl、F(ab')2、Fv或scFv。該其它抗體也可以是輕鏈或重《連二聚體，或諸如Fv或Ladneretal在US4,946,778中所述的單鏈構(gòu)建體這樣的任何最小片段。抗體還可以是如US2003/0118592和US2003/0133939所述的結(jié)合結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白融合蛋白。在一個(gè)技術(shù)方案中，對(duì)Fc受體的結(jié)合特異性是由人單克隆抗體來(lái)提供的，其結(jié)合不被人免疫球蛋白G(IgG)所阻斷。此處所用術(shù)語(yǔ)"IgG受體"是指位于染色體1上的8個(gè)y鏈基因中的任何一個(gè)。這些基因共編碼12個(gè)可分屬于3個(gè)Fc^受體種類FcyRI(CD64)、FcyRII(CD32)和FcyRIII(CD16)轉(zhuǎn)膜或可溶性受體同型體。在一個(gè)技術(shù)方案中，F(xiàn)cy受體是人高親和性FqRI。Fanger等在WO88/00052和US4,954,617中描述了這些單克隆抗體的產(chǎn)生和特性。這些抗體在不同于受體的Fcy結(jié)合位點(diǎn)處與FqRI、FcyRn或FcyRni的抗原決定簇結(jié)合，因此，它們的結(jié)合不會(huì)被生理水平的IgG完全阻斷。本發(fā)明中所用的特異性抗FcyRI抗體有mAb22、mAb32、mAb44、mAb62和mAb197。在其它技術(shù)方案中，抗Fcy受體抗體是mAb22(H22)的人源化形式。抗體的產(chǎn)生和特性在Graziano，R.F.etal.,J.Immunol.155(10)，4996畫5002(1995)和WO94/10332中有所描述。產(chǎn)生H22抗體的細(xì)胞系于1992年11月4曰，以HA022CL1的命名保存在美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心，其序列號(hào)為CRL11177。在一個(gè)技術(shù)方案中，F(xiàn)c受體的結(jié)合特異性是由與人IgA受體，例如Fca受體(Fcocl(CD89))相結(jié)合的抗體來(lái)提供的，在一個(gè)技術(shù)方案中，其結(jié)合不會(huì)被人免疫球蛋白A(IgA)所阻斷。術(shù)語(yǔ)"IgA受體"是指含有位于染色體19上的一個(gè)a基因(FcaRI)的基因產(chǎn)物。已知該基因編碼幾個(gè)55到llOkDa選擇性拼接的轉(zhuǎn)膜同型體。在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的FcaRI(CD89)是組成型表達(dá)的，但在非效應(yīng)細(xì)胞群中不是這樣。FcaRI對(duì)IgAl和IgA2具有中等親和性，當(dāng)與諸如G-CSF或GM-CSF這樣的細(xì)胞因子接觸后親和性會(huì)提高(Morton,H.C.etal.，CriticalReviewsinImmunology16，423-440(1996))。鑒定為A3、A59、A62和A77的、可在IgA配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域之外結(jié)合FcaRI的4種FcaRI-特異性單克隆抗體已被描述(Monteiro，R.C.etal.,J.Immunol.148,1764(1992))。FcotRI、Fc丫RI、FcyRII和FcyRIII，特別是FcyRII和Fc^RIII是本發(fā)明中所用的觸發(fā)受體的實(shí)施例，這是因?yàn)樗鼈?1)主要在免疫效應(yīng)細(xì)胞，例如單核細(xì)胞、PMNs、巨噬細(xì)胞和枝狀細(xì)胞上表達(dá)；(2)以高水平表達(dá)(例如，每個(gè)細(xì)胞5,000-100,000);(3)是細(xì)胞毒素作用的介導(dǎo)物(例如ADCC、吞噬作用)；及(4)介導(dǎo)增強(qiáng)的抗原，包括自身抗原，針對(duì)它們的抗原呈遞。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP是多特異性抗CD38抗體或類似抗體的分子，其特定的實(shí)施例是包含至少一對(duì)特異針對(duì)含有至少部分CD38的抗原決定簇的Vh序列和VL序列鏈，及另一個(gè)至少一對(duì)特異針對(duì)第二個(gè)抗原決定簇的Vh和VL序列鏈的雙特異性抗體。雙特異抗體中的Vh和VL序列可包含對(duì)應(yīng)于抗CD38Vh和Vl區(qū)、變異體VH和/或Vl序列、或Vh和/或Vl區(qū)的合逸部分的完整Vh和Vl序列，譬如，CDR序列和足以提供與目的抗原決定簇結(jié)合的其它序列的合適組合。示例的雙特異性抗體分子包括(i)兩種相互連接的抗體，一種特異針對(duì)CD38,第二種針對(duì)第二個(gè)耙標(biāo)，(ii)具有一條特異針對(duì)CD38的鏈和第二條特異針對(duì)第二個(gè)分子的鏈的單個(gè)抗體，及(in)特異針對(duì)CD38和第二種分子的單鏈抗體。典型地，第二個(gè)靶/第二種分子是除CD"外的分子。在一個(gè)技術(shù)方案中，第二種分子是癌抗原/腫瘤相關(guān)抗原，譬如癌胚抗原(CEA)、前列腺特異抗原(PSA)、RAGE(腎抗原)、a-胎蛋白、CAMEL(在黑色瘤上識(shí)別CTL的抗原)、CT抗原(譬如MAGE-B5、-B6、-C2、-C3和D;Mage-12;CT10;NY誦ESO-l、SSX-2、GAGE、BAGE、MAGE和SAGE)、粘液素抗原(例如MUC1、粘液素CA125等)、神經(jīng)節(jié)苷脂抗原、酪氨酸酶、gp75、C-myc、Marti、MelanA、MUM-1、MUM-2、MUM-3、HLA-B7和Ep-CAM。在一個(gè)技術(shù)方案中，第二個(gè)分子是諸如a5p3整聯(lián)蛋白這樣的癌相關(guān)整聯(lián)蛋白。在一個(gè)技術(shù)方案中，第二個(gè)分子是血管生長(zhǎng)因子或其它癌相關(guān)生長(zhǎng)因子，譬如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管生長(zhǎng)素及其受體，特別是與癌進(jìn)展(例如HER1-HER4受體之一)相關(guān)的受體。其它此處所述的癌進(jìn)展相關(guān)的蛋白也是合適的第二種分子。在一個(gè)技術(shù)方案中，第二種分子是在諸如CD138這樣的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá)的分子。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的雙特異抗體是雙功能抗體。雙特異抗體也包括交聯(lián)的或"異源連接物"抗體。例如，在異源連使用這種抗體使免疫系統(tǒng)細(xì)胞可針對(duì)另外的細(xì)胞(參見，例如US的肽交聯(lián)試劑和技術(shù)在本領(lǐng)域是周知的，例如在US4,676,980中揭示了這類試劑和技術(shù)的實(shí)施例。因此，盡管此處討論的是抗體，但應(yīng)理解，如果合適，抗體的細(xì)節(jié)和特征可等價(jià)用于諸如Fab片段、Fabl片段和scFv肽、類似抗體的肽(含CDR的肽)、雙和多特異抗體和其它CD38BPs的抗體片段，只要本發(fā)明的CD38BP保留相應(yīng)完整抗體的抗原結(jié)合特性的最小實(shí)質(zhì)部分即可。在某些情況下，抗體片段可具有較低的抗原結(jié)合親和性，但可提供能彌補(bǔ)親和性上任何這種損失的其它優(yōu)勢(shì)特征。本發(fā)明的CD38BPs,特別是抗CD38抗體可基于它們能或不能提供補(bǔ)體結(jié)合的能力來(lái)進(jìn)行選擇。存在多種能進(jìn)行補(bǔ)體結(jié)合和CDC的抗體同型體，包括但不限定于以下鼠IgM、鼠IgG2a、鼠IgG2b、鼠IgG3、人IgM、人lgGl和人IgG3。這些不包括，也不限定的同型體鼠人IgG2和人IgG4。同型體測(cè)定和其它改變抗體的補(bǔ)體結(jié)合和CDC功能特征的方法是本領(lǐng)域已知的。本發(fā)明的CD38BPs也包括免疫黏附素，它是指其中抗CD38抗體的一個(gè)或多個(gè)CDRs與該分子共價(jià)或非共價(jià)連接的分子。免疫黏附素可與CDR(s)整合作為更大的多肽鏈的一部分，可將CDR(s)與另一種多肽鏈共價(jià)連接，或可非共價(jià)整合到CDR(s)中。CDRs可使免疫都附素與CD38特異連接。本發(fā)明也提供CD38BP融合蛋白。CD38BP融合蛋白可包含任何合適的氨基酸序列或特異和/或選擇性地針對(duì)至少部分包含在CD38中的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)域的序列的組合(例如，抗CD38抗體Vh結(jié)枸域、Vl結(jié)構(gòu)域或特別是其CDRs),及至少一個(gè)非同源的，典型地實(shí)質(zhì)不相同的氨基酸序列(例如，與CD38特異的/選擇性的序列的氨基酸同一性低于約40%、低于約35%、低于約30%、低于約25%、低于約20%)，它可賦予融合蛋白那些無(wú)法單獨(dú)由CD38特異/選擇序列所提供的可檢測(cè)的生物功能和/或特性(例如，體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)、萸光、更多地作用于對(duì)特定細(xì)胞類型等)。這類融合蛋白的功能序列可被柔性連接物分開。二級(jí)序列也可來(lái)源于細(xì)胞毒性或凋亡的肽。二級(jí)序列也可提供診斷特性。這類序列的實(shí)施例包括那些諸如辣根過氧化物酶這樣的易于可視化的酶的序列。CD38BP融合蛋白也可通過比較比較抗原決定簇標(biāo)簽來(lái)描述?？乖瓫Q定簇標(biāo)簽序列是具有足夠多殘基、可提供抗原決定簇用于針對(duì)生成的抗體的氨基酸序列，但在CD38BP中，該序列很短，以至于無(wú)法實(shí)質(zhì)上干擾CD38BP的活性(選擇性、特異性、親和性和/或生物活性)(與缺失抗原決定簇標(biāo)簽的母CD38BP相比較而言)。所需的抗原決定簇標(biāo)簽應(yīng)充分特異，從而可使抗抗原決定簇標(biāo)簽抗體實(shí)質(zhì)上不與其它抗原決定簇發(fā)生交叉反應(yīng)。合適的標(biāo)簽多肽一般具有至少約6個(gè)氨基酸殘基，通常為8-50個(gè)氨基酸殘基(例如，約9-30殘基)。抗原決定簇標(biāo)簽的實(shí)施例包括fluHA標(biāo)簽多肽及其抗體12CA5(Fieldetah,Mol.Cell.Biol.8，2159-2165(1988));myc標(biāo)簽及其抗體8F9、3C7、6E10、G4、B7和9E10(Evanetal.,Mol.Cell.Biol.5(12),3610-3616(1985)),和單純皰滲病毒糖蛋白D(gD)標(biāo)簽及其抗體(Paborskyetal.，ProteinEngineering3(6)，547-553(1990))。在特定技術(shù)方案中，抗原決定簇標(biāo)簽是"拯救受體結(jié)合抗原決定簇"。此處所用術(shù)語(yǔ)"拯救受體結(jié)合抗原決定簇"是指IgG分子中Fc區(qū)的抗原決定簇(IgGl、IgG2、IgG3、或gG4)，它負(fù)責(zé)增加IgG分子在體內(nèi)的血清半衰期。本發(fā)明的CD38BPs也包括CD38BP衍生物。衍生物是肽，其中肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被化學(xué)修飾(例如，被烷基化、?；?、形成酯或形成氨基)或與一個(gè)或多個(gè)異源替代物(例如，親脂性替代，PEG基團(tuán)、與合適的有機(jī)基團(tuán)連接物相連接的肽側(cè)鏈等)共價(jià)連。肽也可與諸如細(xì)胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素(即所謂的免疫連接物)這樣的治療基團(tuán)相連接。通常，此處所述的CD^BPs可被含有任何合適數(shù)目的這種修飾氨基酸的物質(zhì)所修飾，和/或與這種連接替代物相聯(lián)。在本文中適用性通常是通過至少在實(shí)質(zhì)上保留與非衍生的母CD38BP所具有的CD38選擇性和/或特異性的能力來(lái)確定的。含有一個(gè)或多個(gè)修飾氨基酸的優(yōu)勢(shì)在于，例如(a)增加多肽血清半衰期，(b)降低多肽抗原性，或(c)增加多肽保藏穩(wěn)定性。例如，氨基酸可在重組生產(chǎn)過程中，在翻"^時(shí)或翻譯后被修飾(例如，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，在N-X-S/T元件上的N連接糖基化)，或通過合成方式來(lái)修飾。修飾氨基酸的非限制性實(shí)施例包括糖基化氨基酸、硫酸鹽氨基酸、prenlyated(例如，法尼基化、geranylgeranylated)氨基酸、乙酰化氨基酸、?；被?、PEG化氨基酸、生物素化氨基酸、羧基化氨基酸、磷酸化氨基酸等。指導(dǎo)技術(shù)人員進(jìn)行氨基酸修飾的參考文獻(xiàn)遍布各種文獻(xiàn)中。實(shí)驗(yàn)流程可在Walker(1998)ProteinProtocolsOnCd-Rom,HumanaPress,Towata，NJ中找到。修飾氨基酸可選自糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙?；被?、生物素化氨基酸、與脂基團(tuán)連接的氨基酸及與有機(jī)衍生試劑連接的氨基酸。此外，可通過與多聚體共價(jià)連接的方式對(duì)抗體進(jìn)行化學(xué)修飾，以例如增加其循環(huán)半衰期。作為示例的多聚體和將其連接到肽上的方法在例如US4,766，106、US4、179,337、US4,495,285和US4,609,546中有所描述。其它示例的多聚體包括聚氧乙烯化多羥基化合物和聚乙二醇(PEG)(例如，分子量在約l，000和約40,000之間，譬如在約2000和約20,000間，例如，約3,000-12,000的PEG)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供與第二個(gè)選自放射性核、酶、酶底物、輔因子、焚光標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、肽標(biāo)簽或磁性顆粒的分子連接的CD38BP。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD3SBP可與一個(gè)或多個(gè)抗體片段、核酸(寡核苷酸)、核酸酶、激素、免疫調(diào)節(jié)物、螯合劑、硼化合物、光敏試劑、染料等連接。這些和其它合適的試劑可直接或間接與本發(fā)明的CD38BPs偶聯(lián)。與第二種試劑間接偶聯(lián)的例子是通過間隔基團(tuán)偶聯(lián)。這些間隔可以是不溶的或可溶的(參見，例如Dieneretal.，Science231.148(1986)),并可選擇間隔從而使藥物在靶位點(diǎn)和/或在特定條件下從CD38BP釋放?？膳cCD38BPs偶聯(lián)的治療試劑的其它實(shí)施例包括凝集素和熒光肽。在一個(gè)技術(shù)方案中，提供了含一個(gè)或多個(gè)放射性標(biāo)記的氨基酸的CD38BP衍生物。放射性標(biāo)記的CD38BP可用于診斷和治療目的(與放射性分子的偶聯(lián)是另一個(gè)可能的特征)。標(biāo)記多肽的非限制性例子包括但不限定于3H、14C、15N、35S、90Y、"Tc、125I、131W186Re。制備放射性標(biāo)記的氨基酸和相關(guān)的肽衍生物的方法是本領(lǐng)域已知的(參見，例如Junghansetal.,inCancerChemotherapyandBiotherapy655-686(2dedition,ChafnerandLongo,eds.，LippincottRaven(1996))及US4,681,581、US4,735,210、US5,101,827、US5,102,990(USRE35,500)、US5,648,471和US5,697,902。例如，放射性同位素可通過氯胺T方法偶聯(lián)。在診斷中有用的放射性核是銦放射性同位素，用于治療的是細(xì)胞毒的釔放射性同位素。通常發(fā)射質(zhì)光子的放射性同位素在診斷(放射免疫顯像(RIS))方法上是有用的。俄歇電子具有很短的徑長(zhǎng)(5-10nm),需要使其內(nèi)在化而產(chǎn)生細(xì)胞毒性(參見，例如Adelsteinetal.，Nucl.Med.Biol.14，165-169(1987))。因此，偶聯(lián)這種放射性同位素的肽可用于診斷方法，但僅有內(nèi)在化的肽被認(rèn)為可釋放治療意義上的俄歇電子。a顆粒需要與細(xì)胞緊鄰(在3-4個(gè)細(xì)胞直徑之內(nèi))，才能作為有效的治療i式劑(Vriesendorpetal.，"Radioimmunoglobulintherapy,"inHighDoseCancerTherapyArmitageetal.，(eds).(Williams&Wilkins,Baltimore,Md.1992))。俄歇電子和a反射器由于其短范圍發(fā)射，所以均可認(rèn)為具有高度選擇性，典型地不照射鄰近正常細(xì)胞。射電金屬min和卯Y分別是純的"發(fā)射者和純的P-發(fā)射者。最常用的俄歇電子發(fā)射者碘-125的半衰期約為60天，通常通過免疫偶聯(lián)物在體內(nèi)釋放(由于去卣化)。最常用于臨床的a發(fā)射者砹-211和鉍-212具有相對(duì)較短的半衰期(分別為T2h和1.0h),而且在第一次a發(fā)射后衰減為不被免疫偶聯(lián)物保留的放射性同位素(Wilbur，Antibiot.Immunoconjug.Radiopharm.4,5-97(1991))。對(duì)于診斷應(yīng)用而言，可使用標(biāo)記銦-111或锝-99m的CD38BPs。這兩種》文射性同位素均在合適的能量范圍(100-250keV)內(nèi)釋放y射線用于成像。典型地，低于該范圍的能量不足以穿透而到達(dá)外部成像設(shè)備。更高的能量水平難以校準(zhǔn)，因此所提供的診斷圖像分辨率較差。"Tc的短半衰期典型地可限制其在具有快速腫瘤吸收的免疫偶聯(lián)物中的使用。在一個(gè)技術(shù)方案中，提供了偶聯(lián)第一和第二放射性同位素的第一和第二CD38BPs。在另一個(gè)技術(shù)方案中，提供了具有兩個(gè)放射性同位素的單個(gè)CD38BP。用兩個(gè)單獨(dú)的》文射性同位素，例如一個(gè)用于成^象，另一個(gè)用于治療的優(yōu)勢(shì)是利于門診患者的治療。診斷所用的低量放射性不具有輻射危險(xiǎn)，而治療性放射性同位素，例如純(3發(fā)射者所發(fā)射的輻射典型地將大量在靶細(xì)胞鄰近被吸收。放射性同位素可直接或間接與CD38BP連接。例如，放射性同位素1251、13111、"Tc、謠Re和削Re可通過氨基酸功能基團(tuán)與蛋白(包括抗體)共價(jià)連接。對(duì)放射性碘而言，它通常通過酪氨酸的苯基連接。有多種方法來(lái)完成這種連接氯胺-T(參見，例如Greenwoodetal.，BiochemJ.89，114-123(1963)及l(fā)odogen(Salacmskietal.，Anal.Biochem.HZ,136-146(1981))。Tc和Re放射性同位素可通過半胱氨酸巰基基團(tuán)共價(jià)連接(參見，例如Griffithsetal.,CancerRes.51,4594-4602(1991))。但這些組分相對(duì)更適于診斷目的，因?yàn)闄C(jī)體通常會(huì)破壞這些共價(jià)鍵，從而向循環(huán)系統(tǒng)釋》文》文射性同位素。CD38BP也可被用于檢測(cè)的酶，例如辣根過氧化物酶、P-半乳糖苷酶、熒光素酶、堿性磷酸酶、葡萄糖氧化酶等標(biāo)記。CD3SBP也可用生物素標(biāo)記，從而可通過親和素或鏈親和素的結(jié)合而進(jìn)行間4妄一全測(cè)。CD38BP也可用預(yù)測(cè)的被第二種報(bào)告分子(例如，亮氨酸拉鏈配對(duì)序列、第二種抗體的結(jié)合位點(diǎn)、金屬結(jié)合結(jié)構(gòu)域、抗原決定簇標(biāo)簽等)識(shí)別的多肽抗原決定簇標(biāo)記。其它的酶偶聯(lián)物候選者的例子包括蘋果酸脫氫酶、葡萄球菌核酸酶、delta-V-類固醇異構(gòu)酶、酵母乙醇脫氫酶、a-磷酸甘油脫氬酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶、天冬氨酰酶、葡萄糖氧化酶、核糖核酸酶、尿素酶、過氧化氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、葡糖淀粉酶和乙酰膽石成酯酶。其它的示例的標(biāo)記基團(tuán)通常包括但不限定于自旋標(biāo)記分子和其它具有診斷價(jià)值的標(biāo)記基團(tuán)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供交聯(lián)的CD38BP衍生物。例如，這種CD38BP衍生物可提供兩個(gè)或多個(gè)(相同類型或不同類型的，例如，可產(chǎn)生雙特異性抗體)、其中至少一個(gè)特異/選擇性針對(duì)CD38的抗體交聯(lián)而產(chǎn)生。合適的交聯(lián)物包括那些通過合適的間隔區(qū)(例如，m-馬來(lái)酰亞胺苯曱酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯)而具有兩個(gè)不同的反應(yīng)基團(tuán)的異源雙功能或同源雙功能(例如，二琥珀酰亞胺基底物)物質(zhì)。這種連接物可從PierceChemicalCompany,Rockford,III獲得。CD38BPs也可與任何合適的化學(xué)基團(tuán)，例如聚乙二醇(PEG)、曱基或乙烷基團(tuán)或碳水化合物基團(tuán)偶聯(lián)。這些和其它合適的偶聯(lián)基團(tuán)可用于改善CD38BP的生物學(xué)特性，例如，增加血清半衰期、溶解性和/或組織結(jié)合能力。CD38BP衍生物可將放射性同位素、蛋白或其它試劑/基團(tuán)/化合物化學(xué)偶聯(lián)到(a)CD38BP的N末端側(cè)鏈或C末端側(cè)鏈或其亞基(例如，抗CD38抗體H鏈、L鏈、或抗其CD38特異性/選擇性片段)的合適取代基或側(cè)鏈，或(b)CD38BP的糖鏈(參見，例如AntibodyEngineeringHandbook,editedbyOsamuKanemitsu,publishedbyChijinShokan(1994))。在合適情況下，也可通過在內(nèi)部殘基或糖偶聯(lián)來(lái)產(chǎn)生衍生物。CD38BPs也可用檢測(cè)試劑，例如包括熒光素、熒光素硫氰酸鹽、若丹明、5-二甲胺-l-萘磺酰氯化物、鑭系元素磷等在內(nèi)的熒光化合物來(lái)衍生。合適的熒光標(biāo)記的其它實(shí)施例包括125Eu標(biāo)記、異好^氰酸鹽標(biāo)記、藻紅蛋白標(biāo)記、藻藍(lán)蛋白標(biāo)記、異藻藍(lán)蛋白標(biāo)記、鄰苯二甲醛標(biāo)記、熒光胺標(biāo)記等。化學(xué)發(fā)光標(biāo)記的實(shí)施例包括魯米諾標(biāo)記、異魯米諾標(biāo)記、芳香丫啶酯標(biāo)記、咪唑標(biāo)記、丫。定鹽標(biāo)記、草酸酯標(biāo)記、熒光素標(biāo)記、熒光素酶標(biāo)記、發(fā)光蛋白質(zhì)標(biāo)記等。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD!38BP衍生物含有偶聯(lián)的核酸或核酸相關(guān)的分子。在本發(fā)明的一個(gè)方面，偶聯(lián)的核酸是細(xì)胞毒核糖核酸酶。在一個(gè)技術(shù)方案中，偶聯(lián)的核酸是反義核酸(例如診斷反義分子的S100A10，它也可是本發(fā)明的組合組分或聯(lián)合給藥方法中的單獨(dú)成分-參見，例如Zhangetal.,JBiolChem.279(3),2053-62(2004))。在一個(gè)技術(shù)方案中，偶聯(lián)的核酸是抑制性RNA分子(例如siRNA分子)。在一個(gè)技術(shù)方案中，偶聯(lián)的核酸是免疫激活核酸(例如，免疫激活的含CpG元件的DNA分子)。在一個(gè)技術(shù)方案中，偶聯(lián)的核酸是編碼腫瘤抑制基因、抗癌疫苗、抗癌細(xì)胞因子或凋亡試劑表達(dá)的表達(dá)盒。這種衍生物也可含有編碼一種或多種諸如植物和細(xì)菌毒素這樣的細(xì)胞毒性蛋白表達(dá)的核酸偶聯(lián)物。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與功能性核酸分子偶聯(lián)。功能性核酸分子包括反義分子、干擾核酸分子(例如，siRNA分子)、核酸適體、核酶、三螺旋分子及外源性指導(dǎo)序列。功能性核酸分子可作為靶分子特異活性的效應(yīng)物、抑制物、調(diào)節(jié)物及刺激物，或功能性核酸分子可具有獨(dú)立于任何其它分子的從頭合成活性。用于設(shè)計(jì)及使用反義核酸分子的方法和技術(shù)的代表性例子可在以下非限制性美國(guó)專利列表中找到US5,135,917、US5，294,533、US5,627,158、US5,641,754、US5,691,317、US5,780,607、US5,786,138、US5,849，903、US5,856,103、US5,919,772、US5,955,590、US5,990,088、US5,994,320、US5,998,602、US6,005，095、US6,007,995、US6,013,522、US6,017,898、US6,018,042、US6,025,198、US6,033,910、US6,040,296、US6,046,004、US6,046,319和US6,057,437。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與核酸適體偶聯(lián)。核酸適體是，例如以特定方式，與靶分子相互作用的分子。典型地，核酸適體是長(zhǎng)度為15-50個(gè)堿基的小核酸，可折疊成諸如莖-環(huán)或G-四聚體這樣的確定的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)。核酸適體可與諸如ATP(US5,631,146)和茶堿(US5,580,737)這樣的小分子及諸如逆轉(zhuǎn)錄酶(US5J86,462)和凝血酶(US5,543,293)這樣的大分子結(jié)合。如何生成和使用與多種不同的靶分子結(jié)合的核酸適體的代表性實(shí)施例可在以下非限制性美國(guó)專利列表中找到US5,476，766、US5,503,978、US5,631,146、US5,731,424、US5,780,228、US5,792,613、US5,795,721、US5,846,713、US5,858，660、US5,861,254、US5,864,026、US5,869,641、US5,958,691、US6,001,988、US6,011，020、US6,013,443、US6,020,130、US6,028,186、US6,030，776和US6,051,698。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供與核酶偶聯(lián)的CD38BP。核酶是能催化分子內(nèi)或分子間化學(xué)反應(yīng)的核酸分子。因此，核酶是具有催化功能的核酸。有多種不同類型的，催化核酸酶或核酸聚合酶類型反應(yīng)的核酶，這些反應(yīng)基于天然系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的核酶，譬如(a)錘頭型核酶(例如，描述在US5,334,711、US5,436,330、US5,616,466、US5,633,133、US5,646,020、US5,652,094、US5,712,384、US5，770,715、US5,856,463、US5,861,288、US5,891，683、US5,891，684、US5,985,621、US5，989，908、US5,998,193、US5,998,203、WO9858058、WO9858057和WO9718312中)。(b)發(fā)卡型核酶(例如，描述在US5,631,115、US5,646,031、US5,683,902、US5,712,384、US5,856,188、US5,866,701、US5,869,339和US6,022,962中)，及(c)四膜蟲型核酶(例如，描述在US5,595,873和US5,652,107中)。還有很多不是在天然系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的核酶，但它們可被構(gòu)建，以從頭催化特定反應(yīng)(這類實(shí)施例在例如US5,580,967、US5,688,670、US5,807，718和US5,910,408中描述)。典型地，核酶剪切RNA或DNA底物，更通常是剪切RNA底物。典型地，核酶通過識(shí)別并結(jié)合到靶底物上及隨后的切割來(lái)剪切核酸底物。該識(shí)別過程主要是基于典型的或非典型的堿基配對(duì)相互作用。因?yàn)榘业孜锏淖R(shí)別基于耙底物的序列，所以該特性使得核酶成為核酸把特異性剪切的非常優(yōu)秀的候選者。如何生成并使用核酶以催化多種不同的反應(yīng)的代表性實(shí)施例可在以下非限制性美國(guó)專利列表中找到US5,646,042、US5,693,535、US5,731,295、US5,811，300、US5,837,855、US5,869,253、US5,877,021、US5,877,022、US5,972,699、US5,972,704、US5,989，906和US6,017,756。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供與三螺旋形式功能性核酸偶聯(lián)的CD38BP。這種核酸分子可與雙鏈或單鏈核酸相互作用。當(dāng)三螺旋分子與耙區(qū)域相互作用時(shí)，形成了被稱為三螺旋的結(jié)構(gòu)，其中3條DNA鏈形成了基于Watson-Crick和Hoogsteen石成基配對(duì)的復(fù)合物。三螺旋分子可以高親和性和特異性與靶區(qū)域結(jié)合。如何生成并使用與多種不同的靶分子相結(jié)合的三螺旋形式分子的代表性實(shí)施例可在以下非限制性美國(guó)專利列表中找到US5,176,996、US5,645,985、US5,650,316、US5,683,874、US5，693，773、US5,834,185、US5,869,246、US5,874,566和US5，962,426。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與外源性指導(dǎo)序列偶聯(lián)。外源性指導(dǎo)序列(EGSs)是與形成可被切割靶分子的RnaseP所識(shí)別的復(fù)合物的靶核酸分子相結(jié)合的分子。EGSs可被設(shè)計(jì)為特異性針對(duì)所選擇的RNA分子。RNAseP在細(xì)胞中幫助轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)的加工。通過使用可使耙RNA:EGS復(fù)合物模擬為天然tRNA底物的EGS，可募集細(xì)菌RNAseP來(lái)實(shí)質(zhì)切割任何RNA序列(參見，例如WO92/03566和ForsterandAltman，Science238,407-409(1990)的討論)。如何生成并使用EGS分子以促進(jìn)多種不同靶分子剪切的代表性實(shí)施例可在以下非限制性美國(guó)專利列表中提供US5,168,053、US5,624,824、US5,683,873、US5,728,521、US5,869,248和US5,877,162。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP可與諸如siRNA或其它RNAi分子(例如，約20-25個(gè)核苷酸的抑制性雙《連(ds)RNA分子)這樣的干^l尤核酸分子偶聯(lián)，它可針對(duì)并干擾諸如參與CD38介導(dǎo)的疾病或癥狀這樣的基因表達(dá)產(chǎn)物的靶基因表達(dá)產(chǎn)物的作用。在例如Nishikura，Cell.107(4).415-8(2001)、Fjoseetal.,BiotechnolAnnuRev.7，31-57(2001)、Hanon,Nature418,244-51(2002)、Brantl,BiochimBiophysActa.1575(l畫3),15-25(2002)、Tuschl,Chembiochem.2(4)，239-45(2001)、Caplen,ExpertOpinBiolTher.3(4),575-86(2003)、Luetal.，CurrOpinMolTher.5(3),225-34(2003)、Shueyetal.,DrugDiscovToday.7(20),1040-6(2002)、Shi，TrendsGenet.19(1),9-12(2003)、Kovaretal.，SeminCancerBiol.13(4)，275-81(2003)、Lavreyetal.，CurrOpinDrugDiscovDevel.6(4),561-9(2003)、Clewey,CommunDisPublicHealth.6(2),162-3(2003)、Duxburyetal.,JSurgRes.117(2),339-44(2004)、Caplenetal.,AnnNYAcadSci.1002，56-62(2003)、WO01/75164、US6,506,559、US20040086884、US20040077574、US20040063654、US20040033602、US20030167490、US20030157030、US20030114409、US20030108923、US20040014113和US20020132788中提供了產(chǎn)生和使用干擾核酸分子的方法。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP可與腫瘤靶向結(jié)構(gòu)域肽或分子偶聯(lián)。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP與腫瘤靶向因子VII序列偶聯(lián)。用于將CD38BP與偶聯(lián)分子相偶聯(lián)的本領(lǐng)域中任何已知的方法，譬如如上所述的方法，均可4吏用，包4舌在Hunteretal.，Nature.144,945(1962)、Davidetal.,Biochemistry13，1014(1974)、Pametal.，J.Immunol.Meth.40,219(1981)和Nygren,J.Histochem.andCytochem.30，407(1982)中所述的方法?？梢匀魏魏线m的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)連接/偶聯(lián)。例如，共價(jià)連接可采用二硫鍵的形式(如果需要且合適的情況下)，可將CD38BP構(gòu)建為含有額外的半胱氨酸密碼子，但需要它不干擾分子的CD38結(jié)合活性。具有修飾的CD38BP中半胱氨酸巰基基團(tuán)反應(yīng)性的毒素分子可與CD38BP肽形成免疫連接物。選擇性地，可使用固相多肽技術(shù)直接向CD38BP中引入巰基基團(tuán)。例如，Hiskey，P印tides3，137(1981)描述了向肽中引入巰基的方法。在Maasenetal.，Eur.J.Biochem.134,32(1983)中描述了向蛋白中引入巰基的方法。當(dāng)存在正確的巰基基團(tuán)時(shí)，可純化細(xì)胞毒素和CD38BP，二者的硫基被還原；細(xì)胞毒素和配體相混合(例如，以約1:5到1:20的比例)；在室溫下可完成二石克4建的形成(通常約20到30分鐘)。然后，可通過磷酸緩沖鹽透析或諸如葡聚糖這樣的樹脂進(jìn)行層析來(lái)除去混合物中未反應(yīng)的配體及毒素分子?？赏ㄟ^細(xì)胞毒性組分上的反應(yīng)基團(tuán)或通過使用交聯(lián)試劑將多種類型的細(xì)胞毒性組分加入到蛋白中。常用的可在體內(nèi)與胺形成穩(wěn)定共價(jià)鍵的反應(yīng)基團(tuán)是異石危氛酸鹽(Meansetal.，Chemicalmodificationsofprotems(Holden-Day,SanFrancisco1971)pp.105-110)。該基團(tuán)優(yōu)選地與賴氨酸的e-氨基反應(yīng)。順丁烯二酰亞胺通常用作反應(yīng)基團(tuán)以在體內(nèi)與半胱氨酸上的巰基基團(tuán)形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵(Ji.,MethodsEnzymol91.，580-609(1983))。典型地，單克隆抗體不能與射電金屬離子形成共價(jià)鍵，但它們間接通過使用與抗體共價(jià)連接的螯合劑來(lái)吸附在抗體上。螯合劑可通過氨基酸殘基的氨基基團(tuán)(Mearesetal.，Anal.Biochem..142，68-78(1984))及巰基基團(tuán)(Koyama,Chem.Abstr.120,217262t(1994))，也可通過碳水化合物基團(tuán)(Rodwelletal.，PNASUSA83,2632-2636(1986)、Quadnetal.,Nucl.Med.Biol.20，559-570(1993))連接。由于這些螯合劑含有兩種類型的功能基團(tuán)，一種結(jié)合金屬離子，另一種參與抗體的螯合，因此它們通常稱為雙功能螯合劑(Sundbergetal.,Nature250,587-588(1974))。具有反應(yīng)性的功能基團(tuán)的交聯(lián)試劑可分為同源雙功能或異源雙功能的。同源雙功能交聯(lián)試劑的實(shí)施例包括與巰基基團(tuán)(Chenetal.,JBiolChem266，18237-18243(1991))反應(yīng)的雙順丁烯二酰亞胺(BMH)，及與氨基基團(tuán)(Browningetal.，J.Immunol.t43,1859-1867(1989))反應(yīng)的乙烯基乙二醇(succinimidylsucciate)(EGS)。異源雙功能交聯(lián)物的實(shí)施例包括馬來(lái)酰亞胺苯曱酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯(MBS)(Myersetal.，J.Immunol.Meth.l八l,129-142(1989))。這些方法比較簡(jiǎn)單，是常用的。治療性或診斷性試劑也可以，或選擇性地通過形成二石危4建連4妄在還原性抗體組分的鉸鏈區(qū)。作為選擇，這種肽可使用諸如3-(2-吡啶二巰基)丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(SPDP)這樣的異源雙功能交聯(lián)物連接到抗體組分上。Yuetal.,Int.J.Cancer56，244(1994)。這類偶聯(lián)方法的通用技術(shù)在本領(lǐng)域是已知的。參見例如，Wong，ChemistryOfProteinConjugationAndCross-Linking(CRCPress1991)、Upeslacisetal.,"ModificationofAntibodiesbyChemicalMethods,"InMonoclonalAntibodies:PrinciplesAndApplications,Birchetal.，(eds.)(Wiley-Liss，Inc.1995)、Price,"ProductionandCharacterizationofSyntheticPeptide-DerivedAntibodies,"inMonoclonalAntibodies:Production,EngineeringAndClinicalApplication,Ritteretal.,(eds.)(CambridgeUniversityPress1995)。在某些技術(shù)方案中，標(biāo)記或其它偶聯(lián)的取代基團(tuán)通過各種長(zhǎng)度的間隔臂與CD38BP的氨基酸序列連接，以減小可能的立體位阻。未標(biāo)記的CD38BP(s)可與和CD38BP(s)反應(yīng)的其它標(biāo)記的抗體(第二抗體)，例如，針對(duì)與抗CD38mAbs連接的人免疫球蛋白恒定區(qū)的抗體聯(lián)合使用。選擇性地，可直接標(biāo)記CD38BP。多種標(biāo)記可用于直接或間接標(biāo)記CD38BPs,例如標(biāo)記放射性核、氟石、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、配體(特別是半抗原)等。氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基末端融合長(zhǎng)度為1個(gè)殘基到含100或更多殘基的多肽，及內(nèi)部序列插入單個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。末端插入的實(shí)施例包括具有N末端甲二磺酰殘基的抗體或融合抗原決定簇標(biāo)簽的抗體。其它抗體分子的插入變異體包括抗體的N或C末端融合酶或多肽或PEG，從而增加抗體的血清半衰期。這種抗CD38抗體融合蛋白和類似的含CD38BP序列的融合蛋白是本發(fā)明的另一個(gè)特征。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含與治療性基團(tuán)，例如細(xì)胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素偶聯(lián)的諸如人抗CD38抗體這樣的本發(fā)明的CD38BP的分子。這種偶聯(lián)物此處稱為"免疫連接物"，它含有一個(gè)或多個(gè)稱為"免疫毒素，，的細(xì)胞毒素。細(xì)胞毒素或細(xì)胞毒素試劑包括任何對(duì)細(xì)胞有害(例如殺死)的試劑。對(duì)于描述這類本領(lǐng)域周知的藥物及其作用機(jī)制，參見Goodmanetal.,GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisOfTherapeutics,8thEd.，MacmillanPublishingCo.，1990。其它與制備抗體免疫毒素相關(guān)的技術(shù)在例如Vitetta,Immunol.Today14，252(1993)和US5,194，594中提供。合適的形成本發(fā)明的免疫連接物的治療性試劑包括泰素、細(xì)胞松弛素B、短桿菌肽D、溴化乙錠、吐根素、絲裂霉素、足葉乙甙、鬼臼噻吩甙、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿、阿霉素、正定霉素、二氫炭疽菌素二酮、米托蒽醌、放線菌素D、l-脫氬睪酮、糖皮質(zhì)激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、心得安、嘌呤霉素、抗代謝物(譬如氨甲蝶呤、6--巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、胞嘧啶阿拉伯糖苦、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧。定、氮烯咪胺、羥基脲、天門冬酰胺酶、吉西他賓、克拉曲濱)、烷基化試劑(譬如二氯曱基二乙胺、thioepa、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、亞硝脲氮芥(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、環(huán)磷酰胺、甲磺酸丁二醇二酯、二溴磷、鏈脲霉素、氮烯咪胺(DTIC)、曱基千肼、絲裂霉素C、施鉑錠及其它諸如卡鉑這樣的鉑衍生物)、抗生素(譬如更生霉素(以前稱為放線菌素)、博來(lái)霉素、正定霉素(以前稱為道諾霉素)、阿霉素、去甲氧基柔紅霉素、光神霉素、加里剎霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素、安曲霉素(AMC))、白喉毒素及相關(guān)分子(譬如白喉A鏈及其活性片段以及雜合分子)、蓖麻毒素(譬如蓖麻蛋白A或去糖基化蓖麻蛋白A鏈毒素)、霍亂毒素、志賀樣毒素(SLT-I、SLT-II、SLT-IIV)、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百曰咳毒素、破傷風(fēng)毒素、大豆Bowman-Birk型蛋白酶抑制劑、假單胞菌外毒素、alorin、肥皂草素、莫迪素、甘丙素、相思豆毒素A鏈、莫迪素A鏈、a-帚曲菌素、油桐蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陸蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒蛋白、sapaonariaofficinalis抑制齊'J、多花白樹素、mitogellin、局限曲菌素、酚霉素、及依諾霉素毒素。可如本文其它地方所述的與本發(fā)明的CD38BP聯(lián)合給藥的治療性試劑也可用作偶聯(lián)本發(fā)明的CD38BP的治療性基團(tuán)的候選者。例如，藥物基團(tuán)可以是具有所需生物學(xué)活性的蛋白或多肽。這種蛋白可包括，例如有酶活性的毒素或其活性片段，例如相思豆毒素、乾麻毒素A、假單胞菌外毒素或白喉毒素；蛋白，例如胂瘤壞死因子或干擾素-y;或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)物，諸如例如淋巴因子、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或其它從線粒體分離的生長(zhǎng)因子和凋亡誘導(dǎo)蛋白。在一個(gè)技術(shù)方案中，細(xì)胞毒素試劑是加里剎霉素、9QY、1251和1311。與本發(fā)明的CD3犯P偶聯(lián)的治療性細(xì)胞毒素的其它例子包括加里剎霉素和duocarmycms。如上所述，不必將藥物基團(tuán)限制為傳統(tǒng)的化學(xué)治療試劑。例如，藥物基團(tuán)可以是具有所需生物活性的蛋白或者多肽。這類蛋白可包括，例如，諸如磷酸酯酶類酶，譬如磷酸酯酶C這樣的在細(xì)胞表面有活性的試劑。連接。其它合適的偶聯(lián)分子包括核糖核酸酶(Rnase)、DNaseI、葡萄球菌外毒素A、美洲商陸抗病毒蛋白、白喉毒素和假單胞菌外毒素。參見，例如Pastanetal.,Cell47,641(1986)和Goldenberg,Calif.ACancerJournalforClinicians44,43(1994)。其它的適于本發(fā)明的毒素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見例如US6，077,499)。諸如抗體這樣的CD38BPs的偶聯(lián)物，和這些細(xì)胞毒素基團(tuán)可通過各種雙功能蛋白偶聯(lián)試劑來(lái)制備。這種試劑的例子包括SPDP、IT、諸如己二亞胺酸二曱酯HC1這樣的亞氨酯雙功能衍生物、諸如二琥珀酰氨基底物這樣的活性酯、諸如戊二醛這樣的醛、諸如二(p-疊氮苯酰)己烷這樣的雙疊氮化合物、諸如二(p-重氮苯酰)乙二胺這樣的雙重氮衍生物、諸如亞千基2,6-二異氰酸酯這樣的二異氰酸酯、諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯這樣的雙活性氟化合物、以及抗有絲分裂試劑(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉萜、太平洋紫杉醇和長(zhǎng)春瑞濱)。將這種治療性基團(tuán)與諸如抗體這樣的CD38BPs偶聯(lián)的技術(shù)是已知的，參見，例如Arnonetal.，"MonoclonalAntibodiesForlmmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy",inMonoclonalAntibodiesAndCancerTherapy,Reisfeldetal.,(eds.)、pp.243-56(AlanR.Liss,Inc.1985)、Hellstrometal.,"AntibodiesForDrugDelivery",inControlledDrugDelivery(2ndEd.),Robinsonetal.,(eds.)、pp.623-53(MarcelDekker,Inc.1987)、Thorpe,"AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview",inMonoclonalAntibodies'84:BiologicalAndClinicalApplications,Pincheraetal.,(eds.)、pp.475-506(1985)、"Analysis,Results,AndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyInCancerTherapy"，inMonoclonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapy,Baldwinetal.，(eds.)、pp.303-16(AcademicPress1985)和Thorpeetal.,"ThePreparationAndCytotoxicPropertiesOfAntibody-ToxinConjugates",Immunol.Rev.62,119-58(1982)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供與混合毒素偶聯(lián)的CD38BP?；旌系亩舅胤肿邮莵?lái)源于兩個(gè)不同(典型地多肽)毒素的分子。通常，肽毒素含有一個(gè)或多個(gè)負(fù)責(zé)進(jìn)行真核細(xì)胞結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，至少一個(gè)有酶活性的結(jié)構(gòu)域，及至少一個(gè)轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域。結(jié)合和轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域分別是細(xì)胞識(shí)別和毒素進(jìn)入所需的。已知具有轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域的天然蛋白包括白喉毒素、假單胞菌外毒素A和可能的其它肽毒素。白喉毒素和假單胞菌外毒素A的轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域已被描述(參見，例如Hochetal.，PNASUSA82，1692(1985)、Colombattietal.，J.Biol.Chem.26J.,3030(1986)和Deleersetal.,FEBSLett.160,82(1983)),這種結(jié)構(gòu)域在其它分子中的存在和定位可通過例如Hwangetal.，Cell48，129(1987)和Grayetal.，PNASUSA8J.2645(1984)進(jìn)行的方法進(jìn)行測(cè)定。對(duì)這些技術(shù)而言，有用的混合毒素雜交物可通過例如將有酶活性的大腸桿菌志賀樣毒素的A亞基(Calderwoodetal.，PNASUSA84,4364(1987))與白喉毒素的轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域(氨基酸殘基從202到460)與針對(duì)特定細(xì)胞類型的分子融合而形成，如US5,906,820所述。三部分的雜和體的定位部分可使分子特異地結(jié)合到靶細(xì)胞上，白喉毒素轉(zhuǎn)位部分可將志賀樣毒素有酶活性的A亞基插入到靶細(xì)胞中。志賀樣毒素有酶活性的部分與白喉毒素一樣作用于細(xì)胞的蛋白合成機(jī)器，抑制蛋白合成，從而殺死靶細(xì)胞。釔-90或銦:i11,從而;l細(xì)胞毒性口的放射性藥物:用于治療CD38相關(guān)的疾病，例如多發(fā)性骨髓瘤。在一個(gè)技術(shù)方案中，諸如人抗體這樣的本發(fā)明的CD38BPs與連接物-螯合劑，例如tmxetan結(jié)合，從而使抗體與放射性同位素偶聯(lián)。其它有用的偶聯(lián)物替代物包括抗腫瘤類維生素A。紫杉烷偶聯(lián)物(參見，例如Jaimeetal.,AnticancerRes.21.(2A)，1119-28(2001)、施鉑錠偶聯(lián)物、亞油酸偶聯(lián)物、加里剎霉素偶聯(lián)物(參見，例如Damleetal.,CurrOpinPharmacol.3(4),386-90(2003)、阿霉素偶聯(lián)物、格爾德霉素偶聯(lián)物等也可用于促進(jìn)癌癥的治療(通常參見Trailetal.，CancerImmunolImmunother.52(5),328-37(2003))。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供針對(duì)本發(fā)明的抗CD38抗體的第二和抗獨(dú)特型抗體。第二抗體是指特異，典型地針對(duì)抗CD38抗體的抗體。抗獨(dú)特型(Id)抗體是識(shí)別通常與抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)的獨(dú)特決定蔟的抗體?？赏ㄟ^免疫具有制備抗Id的mAb的，與抗CD38mAb來(lái)源相同物種和基因型的動(dòng)物來(lái)制備。典型地，免疫的動(dòng)物可識(shí)別和對(duì)免疫抗體的獨(dú)特型決定簇產(chǎn)生應(yīng)答，從而產(chǎn)生針對(duì)這些獨(dú)特型決定簇的抗體)抗Id抗體)。這種抗體描述在例如US4，699,880中。這種抗體是本發(fā)明的另一個(gè)特征?？笽d抗體也可作為"免疫原"在另一種動(dòng)物中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生所謂的抗抗Id抗體?？箍笽d可與原始的誘導(dǎo)抗Id的mAb具有相同的抗原決定簇。因此，通過使用針對(duì)mAb的獨(dú)特型決定簇的抗體可鑒定其它具有相同特異性的克隆表達(dá)抗體。抗Id抗體可用任何合適的技術(shù)，例如本文其它地方描述的關(guān)于本發(fā)明的抗CD38抗體和其它CD38BPs的方法進(jìn)行改變(從而產(chǎn)生抗Id抗體變異體)和/或衍生。例如，抗IdmAbs可與諸如鑰孔血藍(lán)蛋白(KLH)這樣的載體偶聯(lián)，并用于免疫BALB/c小鼠。來(lái)自這些小鼠的血清典型地含有具有與原始/母CD38抗體即使不同但相似的結(jié)合特性的抗抗Id抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供編碼CD38BP的核酸。CD38BP編碼核酸可具有任何合適的特征，并含有任何合適的特征或其組合。因此，例如，CD38BP編碼核酸可以是DNA、RNA或其雜和體形式，可包括非天然堿基、修飾的骨架(例如，提高核酸穩(wěn)定性的硫代磷酸化骨架)或包括二者。核酸可含有促進(jìn)其在靶宿主細(xì)胞中所需表達(dá)、復(fù)制和/或選擇的特征。這種特征的例子包括復(fù)制組分的起始點(diǎn)、篩選基因組分、啟動(dòng)子組分、增強(qiáng)子元件組分、多腺普化序列組分、終止組分等。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含CD38BP編碼核酸的載體。載體是指促進(jìn)CD38BP編碼核酸表達(dá)、CD38BP肽產(chǎn)生、靶細(xì)胞轉(zhuǎn)染/轉(zhuǎn)化、CD38BP編碼核酸復(fù)制、促進(jìn)核酸穩(wěn)定性、促進(jìn)核酸和/或轉(zhuǎn)化/轉(zhuǎn)染細(xì)胞的檢測(cè)，或其它賦予CD38BP編碼核酸有用的生物學(xué)功能的遞送工具。本發(fā)明文中的載體可以是任何合適的載體，包括染色體、非染色體和合成的核酸載體(含合適的表達(dá)調(diào)控元件的核酸序列)。這種載體的例子包括SV40衍生物、細(xì)菌質(zhì)粒、噬菌體DNA、棒狀病毒、酵母質(zhì)粒、來(lái)源于質(zhì)粒和噬菌體DNA組合的載體和病毒核酸(RNA或DNA)載體。在一個(gè)技術(shù)方案中，CD38BP編碼核酸由棵露的DNA或RNA載體組成，包4舌例^口，纟戔4生表達(dá)元4牛(^口例^口SykesandJohnston,]sfatBiotechT7，355-59(1997)所述)，緊密的核酸載體(如例如US6,077,835和/或WO00/70087所述)，質(zhì)粒載體，例如pBR322、pUC19/18或pUC118/119，"小，，的核酸載體(如例如Schakowskietal.,MolTher3,793-800(2001)所述)，或作為沉淀的核酸載體構(gòu)建體，譬如CaP04沉淀的構(gòu)建體(如例如WO00/46147、BenvemstyandReshef,PNASUSA83,9551-55(1986)、Wigleretal.,Cell14，725(1978)、及CoraroandPearson，SomaticCellGenetics7,603(1981)所述)。這類核酸載體及用途在本領(lǐng)域是周知的(參見例如US5,589,466和US5,973,972)。在一個(gè)技術(shù)方案中，載體適于在細(xì)菌細(xì)胞中表達(dá)CD38BP。這種載體的實(shí)施例包括，例如，指導(dǎo)易于純化的融合蛋白高水平表達(dá)的載體(例^口，i^4口BlueScript(Stratagene)、pIN載體(VanHeeke&Schuster,JBiolChem264，5503-5509(1989)、pET載體(Novagen，MadisonWl)等這樣的多功能大腸桿菌的克隆及表達(dá)載體)。體?？墒褂萌魏芜m于在酵母系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá)的載體。例如可用于在釀酒酵母中的合適載體包括，例如，含諸如a因子、乙醇氧化酶及PGH這樣的組成型或誘導(dǎo)型啟動(dòng)子的載體(綜述可參見F.Ausubeletal.,ed.CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingandWileyInterScienceNewYork(1987)、及Grantetal.，MethodsinEnzymol153.516-544(1987))。列可使諸如新生多肽鏈這樣的多肽定位到所需的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域、膜或細(xì)胞器，或者這些序列可指導(dǎo)多肽分泌到周質(zhì)空間或細(xì)胞培養(yǎng)基中。這類序列在本領(lǐng)域是已知的，包括分泌引導(dǎo)序列或信號(hào)肽、細(xì)胞器定位序列(例如，核定位序列、ER滯留信號(hào)、線粒體穿梭序列、葉綠體穿梭序列)、膜定位/錨定序列(例如，轉(zhuǎn)移終止序列、GPI錨定序列)等。CD38BP編碼核酸可含有或與任何合適的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子及其它促進(jìn)表達(dá)的元件連接。這類元件的實(shí)施例包括強(qiáng)表達(dá)啟動(dòng)子(例如，人CMVIE啟動(dòng)子/增強(qiáng)子以及RSV、SV40、SL3-3、MMTV和HIVLTR)、有效的多聚(A)終止序列、大腸桿菌中質(zhì)粒產(chǎn)物的復(fù)制起點(diǎn)、用作選擇標(biāo)記的抗生素抗性基因、和/或方便的克隆位點(diǎn)(例如，多連接物)。核酸也可含有與諸如CMVIE這樣的組成型啟動(dòng)子相對(duì)的誘導(dǎo)型啟動(dòng)子(技術(shù)人員指導(dǎo)這類術(shù)語(yǔ)是特定條件下基因表達(dá)程度的實(shí)際描述)。在一個(gè)技術(shù)方案中，核酸可通過病毒載體定位和/或遞送到宿主細(xì)胞或者宿主動(dòng)物中。任何合適的病毒載體可用于該目的，有幾個(gè)是本領(lǐng)域已知的。病毒載體可單獨(dú)或者與一個(gè)或多個(gè)病毒蛋白一起，含有任意數(shù)目的病毒多核苷酸，這些病毒蛋白可促進(jìn)本發(fā)明的核酸在所需宿主細(xì)胞中的遞送、復(fù)制和/或表達(dá)。病毒載體可以是含有全部或部分病毒基因組的多核苷酸、病毒蛋白/核酸偶聯(lián)物、病毒類似顆粒(VlP)、與US5,849,586和W〇97/04748中所述載體類似的載體、或含有病毒核酸及本發(fā)明中核酸的完整的病毒顆粒。病毒顆粒類病毒載體可含有野生型病毒顆粒或修飾的病毒顆粒。病毒載體可以是需要存在另一種載體或野生型病毒來(lái)進(jìn)行復(fù)制和/或表達(dá)的載體(即，它是輔助依賴病毒)，譬如腺病毒載體擴(kuò)增子。典型地，這類病毒載體實(shí)質(zhì)上由野生型病毒顆粒，或者其蛋白和/或核酸被修飾以增加轉(zhuǎn)基因能力或促進(jìn)核酸轉(zhuǎn)染和/或表達(dá)的病毒顆粒組成的(這類載體的實(shí)施例包括皰滲病毒/AAV擴(kuò)增子)。典型地，病毒載體類似于、和/或來(lái)源于通常感染人類的病毒。在這方面，合適的病毒載體包括，例如，腺病毒載體顆粒(包括任何腺病毒或者來(lái)源于腺病毒的病毒)、腺相關(guān)病毒載體顆粒(AAV載體顆粒)或其它細(xì)小病毒及細(xì)小病毒載體顆粒、乳頭狀瘤病毒載體顆粒、黃質(zhì)病毒載體、a病毒載體、皰滲病毒載體、痘病毒載體、包括慢病毒載體在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。這類病毒及病毒載體的實(shí)施例參見例如Fieldsetal.，eds.，VirologyRavenPress,Ltd.,NewYork(3rded.,1996and4thed.,2001)、EncyclopediaofVirology,R.G.Websteretal.,eds.,AcademicPress(2nded.，1999)、FundamentalVirology,Fieldsetal.，eds.,Lippincott-Raven(3rded.，1995)、Levine，"Viruses,"ScientificAmericanLibraryNo.37(1992)、MedicalVirology,D.O.Whiteetal.，eds.，Acad.Press(2nded.1994)、及IntroductiontoModernVirology,Dimock,N.丄etal.，eds.,BlackwellScientificPublications,Ltd.(1994)?？墒褂帽景l(fā)明中多核苷酸及此處所述方法的病毒載體包括腺病毒和腺相關(guān)載體，例如Carter,CurrOpinionBiotech3,533-539(1992)和Muzcyzka，CurrTopMicrobiolImmunoll58，97-129(1992)。在例如Carter,Contnb.Microbiol.4,85-86(2000)、Smith-Arica,Curr.Cardiol.Rep.3(1)，41-49(2001)、Taj,J.B腿ed.Sci.7(4)，279-91(2000)、Vignaetal.，J.GeneMed.2(5),308-16(2000)、Klimatchevaetal.,Front.B,i.4,D481-96(1999)、Leveretal.,Biochem.Soc.Trans.27(6)，841-47(1999)、Snyder，JGeneMed.1(3),166-75(1999)、Gerichetal.,KneeSurg.SportsTraumatol.Arthrosc.5(2),118-23(1998)、和During,Adv.DrugDeliv.Review27(1)，83-94(1997)以及US4,797,368、US5,139,941、US5,173，414、US5,614,404、US5,658,785、US5，858,775和US5,994,136中描述了AAV載體的其它類型與方面?？赏ㄟ^在例如US4,797,368和Laughlinetal.，Gene23,65-73(l卵3)中確定的方法來(lái)構(gòu)建和/或純化腺相關(guān)病毒載體。另一種類型的使用本發(fā)明中多核苷酸和方法的病毒載體是乳頭狀瘤病毒載體。合適的乳頭狀瘤病毒載體在本領(lǐng)域是已知的，并在例如中Hewson,MolMedToday5(1),8(1999)、Stephens,BiochemJ.248(1),1-11(1987)和US5,719,054有所描述。在例如WO99/21979中提供了乳頭狀瘤病毒載體的實(shí)施例。a病毒載體在其它地方可以是基因遞送載體a病毒載體在本領(lǐng)域是已知的，并在例如Carter,CurrOpinionBiotech3，533-539(1992)、Muzcyzka，CurrTopMicrobiolImmunol.158,97-129(1992)、Schlesinger，ExpertOpmBiolTher.1(2),177-91(2001)、Poloetal.，DevBiol(Basel).104，181-5(2000)、Wahlforsetal.，GeneTher.7(6)，472-80(2000)、Colombageetal.,Virology.250(1),151-63(1998)以及WO01/81609、WO00/39318、WO01/81553、WO95/07994和WO92/10578中有所描述。另一纟且病毒載體是皰滲病毒載體。在例長(zhǎng)口Lachmannetal.，CurrOpmMolTher1(5),622-32(1999)、Fraefeletal.，AdvVirusRes.55，425-51(2000)、Huardetal.，NeuromusculZ(5),299-313(1997)、Glonosoetal.,A腿RevMicrobiol.49,675-710(1995)、Latchman,MolBiotechnol.2(2),179-95(1994)、和Frenkeletal.,GeneTher.1(S叩pl1)，S40-6(1994)以及US6，261,552和US5,599,691中描述了皰滲病毒載體的實(shí)施例。包括慢病毒載體在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在特定環(huán)境中也是有利的基因遞送工具。在本領(lǐng)域已知有多種逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。在Miller,CurrTopMicrobiolImmunol158.l-24(1992)、SalmonsandGunzburg,HumanGeneTherapy4，129-141(1993)、Milleretal.,MethodsinEnz糧olosv217，581-599(1994)、Weberetal.,CurrOpinMolTher.3(5),439-53(2001)、Huetal.,PharmacolRev.52(4)，493-511(2000)、Kimetal.,AdvVimsRes.55，545-63(2000)、Paluetal.，RevMedVirol.10(3),185-202(2000)和Takeuchietai.，AdvExpMedBiol.465，23-35(2000)以及US6,326,195、US5,888,502、US5,580,766和US5,672,510中描述了逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的實(shí)施例。腺病毒載體也是基因轉(zhuǎn)移合適的病毒載體。腺病毒載體是本領(lǐng)域已知的,描述在例如Grahametal，MolBiotechnol33(3),207畫220(1995)、Stephenson,ClinDiagnVirol10(2-3),187-94(1998)、Jacobs,ClinSci(Lond).85(2),117-22(1993)、US5,922，576、US5,965,358和US6,168，941和W098/22588、W098/56937、W099/15686、WO"/54441和WO00/32754中。用于本發(fā)明的腺病毒載體、皰滲病毒載體和Sindbis病毒載體描述在例如JollyCancerGeneTherapy1,51-64(1994)、LatchmanMolecBiotechnol2，179-195(1994)和Johanningetal.，NuclAcidsRes23，1495-1501(1995)中。其它合適的病毒載體包括痘病毒載體。這種載體的實(shí)施例描述在例如Berencsietal.,JInfectDis183(8)，1171-9(2001)、Rosenwirthetal.，Vaccine19(13-14)，1661-70(2001)、Kittlesenetal.,JImmunol164(8),4204-11(2000)、Brownetal.，GeneTher7(19),1680-9(2000)、Kanesa-thasanetal.,Vaccine19(4-5)、483-91(2000)、Sten，Drua60(2),249-71(2000)中。疫苗病毒載體可以是痘病毒載體。這種載體及其用途的實(shí)施例在例如Venug叩aletal.，ResVetSci57(2),188-193(1994)、MossDevBiolStand82,55-63(1994)、Weiszetal.，MolCellBiol43,137-159(1994)、MahrandPayne，Immunobioloev184(2-3),126-146(1992)、Hr勿，ClinMicrobiolRev3(2),153-170(1990)和WO92/07944、WO98/13500和WO89/08716中提供。本發(fā)明的其它特征包括例如酵母、細(xì)菌和哺乳動(dòng)物(例如，永生化哺乳動(dòng)物細(xì)胞)這樣的含核酸、載體或其組合的重組細(xì)胞。例如，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含穩(wěn)定整合在細(xì)胞基因組中，含表達(dá)本發(fā)明的CD38BP的編碼序列的核酸的細(xì)胞。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供CD38BP的序列的非整合核酸。本發(fā)明也提供含任何上述針對(duì)本發(fā)明的CD38BPs的抗原決定簇部分，例如針對(duì)-003和-005及-024的CD38抗原決定簇部分的免疫肽。這發(fā)明進(jìn)一步提供含這種CD38免疫原和融合部分序列的融合蛋白，該融合序列可提高融合蛋白半衰期(例如，包括免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域序列)；利于融合蛋白檢測(cè)和/或純化(通過含例如熒光肽序列、報(bào)告酶序列、抗原決定簇標(biāo)簽、六組氨酸序列等)；促進(jìn)融合蛋白定位(例如，通過含有特異針對(duì)靶細(xì)胞上受體的配體或配體一部分)；促進(jìn)不同免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)(例如，對(duì)癌抗原或其免疫原片段應(yīng)答)是細(xì)胞毒試劑；或完成任何其組合(例如，熱休克融合蛋白伴倡可增加產(chǎn)生的針對(duì)融合蛋白非相似的異源抗原部分的免疫應(yīng)答，而且也增加融合蛋白的體內(nèi)半衰期)。融合蛋白也含有一個(gè)或多個(gè)切割位點(diǎn)，特別是在結(jié)構(gòu)域間。發(fā)明的另一個(gè)特征(例如，逸;':D38i疫原肽衍生物可通過化學(xué)偶聯(lián)、基因融合、非共價(jià)相互作用等與其它例如抗體、遞送、放射性同位素、細(xì)胞毒試劑或控制細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑這樣的分子實(shí)體連接而修飾)。例如，含CD38抗原決定簇序列的肽模擬表位也可作為疫苗候選者。這種肽也可用于抗CD38抗體的純化。除了此處所述的B細(xì)胞抗原決定簇序列外，這種肽也被構(gòu)建或選擇或選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)抗CD38T細(xì)胞抗原決定簇。這種抗原決定簇可通過本領(lǐng)域已知的任何合適技術(shù)進(jìn)行鑒定(例如通過使用T細(xì)胞抗原決定簇預(yù)測(cè)軟件)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供編碼這種免疫原肽的核酸。這種核酸可被合適的載體，例如復(fù)制缺陷靶載體(例如，靶核酸載體或復(fù)制缺陷的輩巴腺病毒載體)被遞送到宿主中。本發(fā)明也提供一種或多種這樣的免疫原肽和/或免疫原肽編碼核酸的組分。本發(fā)明的CD38BPs包括"內(nèi)在化"CD38BPs，例如內(nèi)在化抗體。術(shù)語(yǔ)"內(nèi)在化CD38BP"和"內(nèi)在化抗體"是指能實(shí)質(zhì)抑制或消除CD38相關(guān)肽的生物學(xué)活性的CD38BP或抗體。典型地，內(nèi)在化CD3SBP，例如內(nèi)在化抗CD38抗體可直接或間接抑制CD38的功能，例如酶活性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、誘導(dǎo)增殖或分化或誘導(dǎo)裂解，在程度上比由于給藥約等量的-003或-005或-024而使這種細(xì)胞的抑制更大。本發(fā)明的CD38BP可對(duì)至少部分含在CD38中的一個(gè)或多個(gè)抗原決定簇具有任何合適的親和性和/或強(qiáng)度。親和性是指CD38BP與這種抗原決定簇結(jié)合的強(qiáng)度。典型地，親和性通過解離常數(shù)Kd來(lái)測(cè)定，Kd定義為[Ab]x[Ag]/[Ab-Ag]，其中[Ab-Ag]是抗體-抗原復(fù)合物(或CD38BP-抗原復(fù)合物)的摩爾濃度，[Ab]是未結(jié)合的抗體(或CD38BP)的摩爾濃度，[Ag]是未結(jié)合的抗原的摩爾濃度。親和性常數(shù)Ka定義為1/Kd。通過竟?fàn)幾饔脺y(cè)定特異性和親和性的合適方法可在例如，Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.，1988)、Colliganetal.,eds.,CurrentProtocolsinImmunology,GreenePublishingAssoc,andWileyInterScienceN.Y.,(1992,1993)和Muller，Meth.Enzymol.92，589-601(1983)中發(fā)現(xiàn)。CD38BP,特別是本發(fā)明的抗CD38抗體可具有至少部分含在CD38中的至少一個(gè)抗原決定蔟的親和性的范圍為104到約10"M—1。典型地，此處術(shù)語(yǔ)免疫反應(yīng)是指CD38BP與CD38抗原決定簇以解離常數(shù)Kd低于約10—4M的結(jié)合。CD38BP可具有至少與-003和-005和-024相同的針對(duì)CD38的親和性，在某些技術(shù)方案中，具有至少與-003和-005和-024相同的親和性。親和性可通過任何其它地方所述的本領(lǐng)域中的方法或其已知的等同方法來(lái)測(cè)定。一個(gè)用于測(cè)定親和性的方法的實(shí)施例在ScatchardanalysisofMunson&Pollard,Anal.Biochem.107,220(1980)中提供。結(jié)合親和性也可通過平衡方法測(cè)定(例如，酶聯(lián)免疫吸收檢測(cè)方法(ELISA)或放射免疫檢測(cè)(RIA)或動(dòng)力學(xué)分析(例如BIACOREtm分析)。典型地，諸如抗CD38抗體這樣的本發(fā)明的CD38BPs的解離常數(shù)小于約100nM、小于約50nM、小于約10nM、小于約5nM或更少、小于約lnM或更少、小于約0.5nM或更少、小于約0.1nM或更少、小于約0.01nM或更少、或甚至小于約0.001nM或更少。諸如抗CD38抗體這樣的本發(fā)明的CD38BPs可具有與-003和-005和-024相同的功能特征，例如可通過抗體依賴的細(xì)胞毒素作用(ADCC)和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒素作用(CDC)檢測(cè)法進(jìn)行測(cè)定(參見，例如US5500362)。在一個(gè)技術(shù)方案中，如本發(fā)明所述的肽不作為CD38的竟?fàn)巹?，而作為CD38的拮抗劑。CD38的竟?fàn)巹┦强杉せ頒D38—個(gè)或多個(gè)功能的分子。這種功能包括黏附中的受體介導(dǎo)和信號(hào)事件和(外部)酶活性。另外，作為外部酶，CD38以NAD+底物，形成環(huán)化ADP-核糖(cADPR)和ADPR,而且也生成尼克酰胺和尼克酰胺-腺香二核苷》粦酸(NAADP)。已表明cADPR作為Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移動(dòng)的第二信使。除了通過Ca^的信號(hào)傳導(dǎo)，CD38信號(hào)傳導(dǎo)可通過與T和B細(xì)胞上的抗原-受體復(fù)合物或其它類型的受體復(fù)合物，例如MHC分子的交流而發(fā)生，并以這種方式參與到幾種細(xì)胞應(yīng)答中，而且也轉(zhuǎn)換并分泌IgGl。在一個(gè)技術(shù)方案中，如本發(fā)明所述的肽不誘導(dǎo)PBMCS的顯著增殖。在一個(gè)技術(shù)方案中，如本發(fā)明所述的肽不誘導(dǎo)IL-6水平的顯箸釋放。在一個(gè)4支術(shù)方案中，如本發(fā)明所述的肽不誘導(dǎo)可檢測(cè)的IFN-y水平的釋方t。這種4全測(cè)可^口Ausielloetal.,Tissueantigens56,538-547(2000)所述進(jìn)行測(cè)定。任何合適類型的細(xì)胞或動(dòng)物中產(chǎn)生。重組CD38BPs,例如重組抗體，例如重組人抗體，包4舌通過重組方式制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的CD38BPs,例如抗體，例如人抗體，例如用轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中的重組表達(dá)載體表達(dá)的CD38BPs,例如人抗體。重組抗體，例如重組人抗體也包括/人重組的組合的人抗體文庫(kù)中分離的抗體、從動(dòng)物，例如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物分離的抗體，或通過任何其它包括將人免疫球蛋白編碼核酸序列與其它人免疫球蛋白編碼核酸和人免疫球蛋白編碼基因外源的核酸序列拼接的方式制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體。典型地，重組人抗體具有來(lái)源于人胚系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)。但在特定技術(shù)方案中，這種重組人抗體進(jìn)行體外突變(或使用動(dòng)物轉(zhuǎn)基因的人Ig序列時(shí)進(jìn)行體內(nèi)體細(xì)胞突變)，從而使重組抗體的vl和vl區(qū)的氨基酸序列是來(lái)源于人胚系vh和vl序列并與其相關(guān)，可以是在體內(nèi)人抗體胚系庫(kù)中非天然存在的序列。本發(fā)明提供了這兩種類型的人抗體。重組蛋白產(chǎn)生的合適方法是本領(lǐng)域已知的，參見例如(SambrookandRussell(eds.)、Molecularcloning,thirdedition,2001,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork,USA。同樣，抗體產(chǎn)生的合適方法是本領(lǐng)域已知的，包括那些描述在例如Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,(1988)、HarlowandLane:UsingAntibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratoryPress(1999))、US4,376，110和Ausubeletal.,eds.,CurrentProtocolsInMolecularBiology,GreenePublishingAssoc,andWileyInterScienceN.Y.，(1987，1992)中的方法。單克隆抗體可通過首次描述在Kohleretal.，Nature256，495(1975)中的雜交瘤方法，或通過其它已知的隨后開發(fā)的方法(參見例^口，Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice,pp.59-103(AcademicPress,1986))制備。用于產(chǎn)生本發(fā)明的抗CD38抗體的產(chǎn)生的雜交瘤也在本發(fā)明中提供。這種雜交瘤可通過化學(xué)融合、電融合或任何其它合適的技術(shù)與任何合適類型的骨髓瘤、異骨髓瘤、淋巴母細(xì)胞、漿細(xì)胞或其等同的細(xì)胞和任何合適類型的抗體表達(dá)細(xì)胞融合。轉(zhuǎn)化的永生B細(xì)胞也可用于有效產(chǎn)生本發(fā)明的抗體，因此也在本發(fā)明中提供。這種細(xì)胞可提供標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如用EpsteinBarr病毒或轉(zhuǎn)化基因的轉(zhuǎn)化來(lái)制備(參見，例如"ContinuouslyProliferatingHumanCellLinesSynthesizingAntibodyofPredeterminedSpecificity,"Zurawaki,V.R.etal.,inMonoclonalAntibodies,ed.byKennettR.H.etal.，PlenumPress，N.Y.1980，pp19-33.)。因此，穩(wěn)定的連續(xù)的和/或永生化抗CD38抗體表達(dá)細(xì)胞和細(xì)胞系是本發(fā)明的一個(gè)特征。含CD38BP編碼或CD38BP片段編碼核酸的真核和原核細(xì)胞(例如，酵母細(xì)胞、連續(xù)和/或永生化哺乳動(dòng)物細(xì)^^系(例如，、淋巴抗體產(chǎn)生細(xì)力包"f汙生的細(xì)月包系)、植物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞和諸如大腸桿菌這樣的細(xì)菌細(xì)胞等)在本發(fā)明中提供。表達(dá)本發(fā)明的抗CD38抗體轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，例如非人靈長(zhǎng)類、嚙齒類(例如大鼠、豚鼠和田鼠-包括其修飾林，例如聯(lián)合免疫缺陷鼠(SCID和其它免疫兼容的動(dòng)物林)、狗等也在本發(fā)明中提供。含編碼CD38BPs的外源核酸的重組細(xì)胞可通過任何合適的一支術(shù)(例如，用棵露DNA質(zhì)粒載體、病毒載體、侵入性細(xì)菌細(xì)胞載體或其它全細(xì)胞載體等轉(zhuǎn)染/轉(zhuǎn)化，包括通過磷酸鈣沉淀的轉(zhuǎn)染、受體介導(dǎo)的定位和轉(zhuǎn)染、生物彈射擊遞送、電穿孔、葡聚糖介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化、原生質(zhì)體融合、直接微注射等方法將CD38BP編碼序列(或序列)遞送到細(xì)胞中)制備。轉(zhuǎn)化/轉(zhuǎn)染細(xì)胞的方法是本領(lǐng)域已知的(參見，例如Sambrooketal.，MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress(2dEdition,1989and3rdEdition,2001)禾口F.Ausubeletal.,ed.CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingandWileyInterSdenceNewYork(1987)。這種重纟且纟田月包是本發(fā)明的一個(gè)特征。作為宿主用于重組蛋白蛋白的細(xì)胞系是本領(lǐng)域周知的，包括多種可從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲得的永生化細(xì)胞系。這些細(xì)胞系中包括、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞、NSO、SP2細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、幼倉(cāng)鼠腎(BHK)細(xì)胞、猴腎細(xì)胞(COS)、人肝癌細(xì)胞(例如HepG2)、A549細(xì)胞及多種其它細(xì)胞系。其它可用的細(xì)胞系是諸如Sf9細(xì)胞這樣的昆蟲細(xì)胞系。當(dāng)編碼諸如CD38BPs(包括抗CD38抗體)這樣的蛋白的核酸(或含核酸的載體)導(dǎo)入到哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中時(shí)，諸如CD38BPs這樣的蛋白可通過將宿主細(xì)胞培養(yǎng)足以在宿主細(xì)胞中表達(dá)諸如CD38BPs這樣的蛋白或?qū)⒅T如CD38BPs這樣的蛋白分泌到宿主細(xì)胞生長(zhǎng)的培養(yǎng)基中的時(shí)間而產(chǎn)生?？捎脴?biāo)準(zhǔn)蛋白純化方法從培養(yǎng)基中回收CD38BPs。當(dāng)沒有分泌信號(hào)而直接表達(dá)時(shí)，也可從宿主細(xì)胞裂解物中回收CD38BPs。CD38BPs,例如抗CD38抗體，也可在細(xì)菌細(xì)胞和真核單細(xì)胞微生物，例如酵母中產(chǎn)生。產(chǎn)生諸如抗CD38抗體這樣的CD38BPs的細(xì)菌細(xì)胞典型地缺少正常的糖基化，因此細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生的抗CD38抗體或多或少會(huì)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和/或動(dòng)物中產(chǎn)生的抗CD38抗體相關(guān)的ADCC功能和其它免疫應(yīng)答方面(例如，NK細(xì)胞的募集)有缺陷。酵母細(xì)胞產(chǎn)生的CD38BPs,例如抗CD38抗體通常具有與哺乳動(dòng)物細(xì)胞中產(chǎn)生的抗體類型不同的糖基化模式。但在酵母中產(chǎn)生具有有效糖基化的抗體的方法目前已由公司，例如Glycofi,Inc.(Lebanon,NH，USA)開發(fā)出來(lái)。也參見WildtSetal.,NatRevMicrobiol.3(2),119-28(2005)。當(dāng)編碼CD38BP基因(包括抗CD38抗體基因)的重組表達(dá)載體導(dǎo)入到哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中時(shí)，可通過將宿主細(xì)胞培養(yǎng)足以在宿主細(xì)胞中表達(dá)CD38BP或?qū)⒖贵w分泌到宿主細(xì)胞生長(zhǎng)的培養(yǎng)基中的時(shí)間而產(chǎn)生CD38BPs。抗體和其它CD38BPs從細(xì)胞培養(yǎng)物、細(xì)胞裂解物和動(dòng)物(例如，從產(chǎn)生抗CD38抗體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的腹水液中)中的純化可通過使用任何本領(lǐng)域已知的合適技術(shù)，例如免疫親和柱純化；硫酸鹽沉淀；色譜聚焦；制備型SDS-PAGE等來(lái)完成。本發(fā)明的人單克隆抗體也可通過各種其它技術(shù)，包括傳統(tǒng)的單克隆抗體方法，例如KohlerandMilstein,Nature256，495(1975)中所述的標(biāo)準(zhǔn)體細(xì)胞雜交技術(shù)來(lái)產(chǎn)生。其它產(chǎn)生單克隆抗體的技術(shù)也可使用，例如使用人抗體基因文庫(kù)的噬菌體展示技術(shù)。在一個(gè)技術(shù)方案中，通過使用雜交瘤產(chǎn)生的本發(fā)明的抗CD38抗體在鼠系統(tǒng)中產(chǎn)生。在鼠中產(chǎn)生雜交瘤是非常成熟的流程。免疫流程和分離用于融合的免疫的脾細(xì)胞的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。融合部分(例如鼠骨髓瘤細(xì)胞)和融合程序也是已知的。為了產(chǎn)生全長(zhǎng)的針對(duì)CD38的人單克隆抗體，含人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體鼠(例如HCo12、HCo7或KM鼠)可用CD38抗原和/或表達(dá)CD38的細(xì)胞的富集產(chǎn)物來(lái)免疫，例如，如Lonbergetal.，(1994)、同上，F(xiàn)ishwildetal.,(1996)、同上，及WO98/24884所述。選擇性地，可用編碼人CD38的DNA免疫鼠。在第一次融合時(shí)鼠可以為6-16周齡。例如，CD38抗原的富集產(chǎn)物(5-50昭)可用于腹膜內(nèi)免疫HuMAb鼠。在免疫過程中使用純化的或富集的CD38抗原產(chǎn)物未產(chǎn)生抗體時(shí)，也可以用表達(dá)CD38的細(xì)胞，例如細(xì)胞系來(lái)免疫鼠，以促進(jìn)免疫應(yīng)答。使用各種抗原的積累經(jīng)驗(yàn)表明，當(dāng)用含在完全弗氏佐劑中的CD38表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行腹膜內(nèi)(i.p.)或皮下(s.c.)初始免疫，然后每隔1周用含在PBS中的CD38表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行i.p.免疫(共10次以上)，可以在HuMAb轉(zhuǎn)基因鼠中產(chǎn)生最大的應(yīng)答?？稍诿庖吡鞒讨杏每艉蟛裳@得的血漿樣品來(lái)監(jiān)測(cè)免疫應(yīng)答?？赏ㄟ^FACS分析篩選血漿，具有足夠滴度的抗CD38人免疫球蛋白的鼠可用于融合。鼠可在處死并除去脾的3天前用CD38表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行靜脈內(nèi)注射，如實(shí)施例4所述。為了產(chǎn)生可生產(chǎn)針對(duì)人CD38的人單克隆抗體的雜交瘤，從免疫鼠中分離脾細(xì)胞和淋巴結(jié)細(xì)胞，并與合適的永生化細(xì)胞系，例如鼠骨髓瘤細(xì)胞系融合。然后篩選可產(chǎn)生抗原特異的抗體的雜交瘤。例如，將來(lái)自免疫鼠的脾淋巴細(xì)胞的單細(xì)胞懸液與SP2/0非分泌鼠骨髓瘤細(xì)胞(ATCC,CRL1581)用50%PEG(w/v)融合。在平底微孔板中放置細(xì)胞，每孔約lx105，然后在除通用試劑外，含10%胎克隆血清、5-10%Origen雜交瘤克隆因子(IGEN)lxHAT(Sigma)的選擇培養(yǎng)基中培養(yǎng)2周。約2周后，可在用HT替換HAT的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞。然后通過針對(duì)含K-輕鏈的抗體的ELISA和通過使用具有CD38特異性的CD38表達(dá)細(xì)胞的FACS分析來(lái)篩選各個(gè)孔。當(dāng)大量的雜交瘤生長(zhǎng)時(shí)，在10-14天后觀察培養(yǎng)基。可重新放置分泌抗體的雜交瘤，再次篩選，如果對(duì)人1gG仍為陽(yáng)性，則可將抗CD38單克隆抗體通過有限稀釋至少亞克隆2次。然后在體外培養(yǎng)穩(wěn)定的亞克隆，以在組織培養(yǎng)基中產(chǎn)生用于鑒定的抗體。本發(fā)明的人抗體也可在宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)染瘤中聯(lián)合使用例如本領(lǐng)域已知的重組DNA技術(shù)和基因轉(zhuǎn)染方法來(lái)產(chǎn)生，參見例如Morrison,S.,Science229，1202(1985)。例如，為了表達(dá)抗體或其抗體片段，可通過標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)(例如PCR、定點(diǎn)突變)獲得編碼部分或全長(zhǎng)輕鏈和重鏈的DNAs,并將其插入到表達(dá)載體中，從而使基因與轉(zhuǎn)錄和翻譯控制序列可操作連接。在本文中，術(shù)語(yǔ)"可操作連接"是指抗體基因與載體連接，從而使載體中的轉(zhuǎn)錄和翻譯控制序列行使調(diào)控抗體基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯的功能。表達(dá)載體和表達(dá)控制序列選擇為與所用的表達(dá)宿主細(xì)胞兼容的序列?？蓪⒖贵w輕鏈基因和抗體重鏈基因插入到不同載體中，或更典型地，兩個(gè)基因插入到相同的表達(dá)載體中?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法(例如，抗體基因片段和載體的互補(bǔ)限制性位點(diǎn)的連接，或如果不存在限制性位點(diǎn)，則進(jìn)行平末端連接)將抗體基因插入到表達(dá)載體中。此處所述的抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)可通過將任何抗體同種型的全長(zhǎng)抗體基因插入到已有編碼所需同種型的重鏈恒定區(qū)和輕鏈恒定區(qū)的表達(dá)載體中，從而使Vh片段與載體中的CH片段可操作連接，Vl片段與栽體中的Cl片段可操作連接而荻得。另外，或選擇性地，重組表達(dá)載體可編碼利于抗體鏈從宿主細(xì)胞中分泌的信號(hào)肽。可將抗體鏈基因克隆到載體中，從而使信號(hào)肽同框連接到抗體鏈基因的氨基末端。信號(hào)肽可以是免疫球蛋白的信號(hào)肽或異源信號(hào)肽(例如，來(lái)自非免疫球蛋白的蛋白信號(hào)肽)。除了抗體鏈基因，本發(fā)明的重組表達(dá)載體可攜帶調(diào)控抗體鏈基因在宿主細(xì)胞中表達(dá)的調(diào)控序列。除了抗體鏈基因和調(diào)控序列外，本發(fā)明的重組表達(dá)載體可攜帶其它序列，例如調(diào)控載體在宿主細(xì)胞中復(fù)制的序列(例如復(fù)制起點(diǎn))和選擇標(biāo)記基因。選擇標(biāo)記基因利于在引入載體的宿主細(xì)胞中進(jìn)行篩選(參見例如US4,399,216、US4,634,665和US5,179,017)。例如，典型地，選擇標(biāo)記基因可在引入載體的宿主細(xì)胞中賦予對(duì)藥物，例如G418、潮霉素或曱氨蝶呤的抗性。選擇標(biāo)記基因的例子包括二氳葉酸還原酶(DHFR)基因(用于在dhfr宿主細(xì)胞中用曱氨蝶呤篩選/擴(kuò)增)和neo基因(用于G418篩選)。為了表達(dá)輕鏈和重鏈，將編碼重鏈和輕鏈的表達(dá)載體通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中。宿主細(xì)胞可以是原核或真核宿主細(xì)胞，例如哺乳動(dòng)物。例如，可在原核宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原結(jié)合片段，在真核宿主細(xì)胞中表達(dá)全長(zhǎng)抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，抗體在真核細(xì)胞，例如哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中表達(dá)。在哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中表達(dá)本發(fā)明的重組抗體的實(shí)施例包括CHO細(xì)胞(包括dhfr-CHO細(xì)胞，在UrlaubandChasin,PNASUSA77，4216曙4220(1980)描述，以DHFR為篩選標(biāo)記，例如在R.J.KaufmanandP.A.Sharp,Mol.Biol.159,601-621(1982)中描述)、NS/O骨髓瘤細(xì)胞、COS細(xì)胞、HEK293細(xì)胞和SP2.0細(xì)胞。特別是使用NS/O骨髓瘤細(xì)胞，表達(dá)系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施例是GS(谷氨酸合成酶)基因表達(dá)系統(tǒng)，在W087/04462、WO89/01036和EP338841中描述。可在其它表達(dá)系統(tǒng)，包括原核細(xì)胞，例如孩i生物，例如產(chǎn)生scFv抗體的大腸桿菌、藻類和昆蟲細(xì)胞中表達(dá)CD38BP。另外，可在轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物，例如羊和兔奶或雞蛋，或轉(zhuǎn)基因植物中表達(dá)CD38BPs。參見例如Ve麗,R.etal.，J.Immunol.Meth.216,165-181(1998)、Pollocketal.,J.lmmunol.Meth.23J.,147-157(1999)和Fischer,R.etal.，Biol.Chem.380，825-839(1999)。本發(fā)明的雙特異性和多特異性CD38BPs可通過化學(xué)技術(shù)、"Polydoma"技術(shù)(參見US4,474，893)或重組DNA技術(shù)制備(參見例如D.M.Kranzetal.，PNASUSA78，5807(1981))。本發(fā)明的雙特異性抗體可通過各種已知的方法，包括雜交瘤融合或Fab'片^殳連4妄(參見，夸'H口Songsivilai&Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79，315-321(1990)和Kostelnyetal.,J.Immunol.M8，1547-1553(1992))來(lái)產(chǎn)生。傳統(tǒng)地，雙特異性抗體的重組產(chǎn)生是基于兩個(gè)免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(duì)的共表達(dá)，其中兩個(gè)重鏈具有不同的特異性(參見例如，MilsteinandCuello，Nature305,537(1983))。由于免疫球蛋白重鏈和輕鏈的隨機(jī)分選，這些雜交瘤(四源雜交瘤)可產(chǎn)生約10中不同抗體分子的混合物，其中只有一種具有正確的雙特異性結(jié)構(gòu)。類似流程在wo93/08829和Trauneckeretal.,EMBOJ.10,3655(1991)中描述。根據(jù)不同的方法，將具有所需結(jié)合特異性的抗體可變結(jié)構(gòu)域(抗體-抗原結(jié)合位點(diǎn))與免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域序列通過重組或合成方法融合在一起。可變結(jié)構(gòu)域序列典型地與含至少部分鉸鏈、Ch2和Ch3區(qū)的免疫球蛋白重^1恒定結(jié)構(gòu)域融合。而且典型地，在融合肽中至少也存在一個(gè)含輕鏈結(jié)合所需位點(diǎn)的第一重鏈恒定區(qū)(CH1)。在這種方法的具體實(shí)施例中，產(chǎn)生的雙特異性抗體含有在一個(gè)臂具有第一結(jié)合特異性的免疫球蛋白重鏈的雜交體，另一個(gè)臂為免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(duì)(提供第二結(jié)合特異性)的雜交體。這種非對(duì)稱結(jié)構(gòu)可利于從不需要的免疫球蛋白鏈組合中分離所需的雙特異性化合物(這種方法描述在WO94/04690中)。對(duì)產(chǎn)生雙特異性抗體的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參見例如Sureshetal.,MethodsinEnzymology121，210(1986)。在另一種方法中，一對(duì)抗體分子的交界處通過構(gòu)建以使從重組細(xì)胞培養(yǎng)物中回收的異源二聚體，從而形成雙特異性抗體分子群的比例最大化。典型地，這種交界處含至少一部分抗體恒定區(qū)的CH3結(jié)構(gòu)域。通常在這種方法中，將第一抗體分子交界處的一個(gè)和多個(gè)具有較小的側(cè)鏈的氨基酸殘基用具有較大側(cè)鏈的氨基酸殘基(例如酪氨酸或色氨酸)替代。通過用較小殘基(例如丙氨酸或蘇氨酸)替代較大氨基酸側(cè)鏈殘基，則在第二抗體分子交界處產(chǎn)生與大側(cè)鏈氨基酸殘基具有相同或相似大小的補(bǔ)償性"洞穴"。這可增加異源二聚體而不是其它不需要的諸如同源二聚體這樣的終產(chǎn)物的產(chǎn)量。本發(fā)明的雙特異性和多特異性分子可通過本領(lǐng)域已知的方法偶聯(lián)具有結(jié)合特異性，例如抗FcR和抗CDM結(jié)合特異性的構(gòu)建體而制備。當(dāng)結(jié)合特異性是蛋白或肽時(shí)，可使用各種偶聯(lián)或交聯(lián)試劑進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)。交聯(lián)試劑的實(shí)施例包括蛋白A、碳二亞胺、S-乙酰基-巰基乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯(SATA)、5,5'雙(4-硝基-3-羧基苯)二硫化物(DTNB)、o-亞苯基順丁烯二酰亞胺(oPDM)、3-(2-吡啶二巰基)丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(SPDP)和磺基琥珀酰亞胺基4-[馬來(lái)酰亞胺甲基]-環(huán)己烷-l羧酸鹽(sulfo-SMCC),參見，例如Karpovskyetal.,J.Exp.Med.160,1686(1984)、Liu，M.A.etal.，PNASUSA82,8648(1985)。在另一個(gè)實(shí)施例中，Brennanetal.，Science229，81(1985)描述了將完整抗體蛋白酶裂解產(chǎn)生F(ab')2片段的流程。這些片段在存在可穩(wěn)定鄰近二好u,并抑制分子內(nèi)二好u4囊形成的巰醇配位試劑亞砷酸鈉時(shí)被還原。然后將產(chǎn)生的Fab'片段轉(zhuǎn)變?yōu)橄趸綍跛?TNB)衍生物。然后將其中一種Fab'-TNB衍生物通過用半胱胺還原再次轉(zhuǎn)變?yōu)镕ab'-巰醇，并與等量的其它Fab'-TNB衍生物混合而形成雙特異性抗體。Shalabyetal.，J.Exp.Med.175,217-225(1992)根據(jù)相關(guān)技術(shù)，描述了完全人源化雙特異性抗體F(ab')2分子的產(chǎn)生。其它方法包括那些Paulus(Behnnglns.Mitt.No.78,118陽(yáng)132(1985))和Glennieetal.,J.Immunol.139,2367-2375(1987)描述的方法。偶聯(lián)試劑的實(shí)施例有SATA和sulfo-SMCC，均可從PierceChemicalCo.(Rockford，IL)獲得。當(dāng)結(jié)合特異性是抗體時(shí)，它們可通過兩個(gè)重鏈鉸鏈區(qū)的C末端巰基鍵偶聯(lián)。在一個(gè)技術(shù)方案中，可在偶聯(lián)前修飾鉸鏈區(qū)使其含奇數(shù)數(shù)目例如1個(gè)的巰基殘基。選擇性地，兩種結(jié)合特異性可在同一個(gè)載體上編碼，并在同一個(gè)宿主細(xì)胞中表達(dá)和組裝。這種方法在雙特異性和多特異性分子是mAbxmAb、mAbxFab、FabxF(ab')2或酉己體xFab禹蟲合蛋白日寸凈爭(zhēng)另'J有用。本發(fā)明的雙特異性和多特異性分子，例如雙特異性分子可以是單鏈分子，例如單鏈雙特異性抗體、含一個(gè)單鏈抗體和結(jié)合決定簇的雙特異性分子，或含兩個(gè)結(jié)合決定簇的單鏈雙特異性分子。雙特異性和多特異性分子的方法在例如US5,260,203、US5,455,030、US4，881，175、US5,132,405、US5,091，513、US5，476,786、US5,013,653、US5,258,498和US5,482,858中描述。已描述了各種直接從重組細(xì)胞培養(yǎng)物中制備和分離雙特異性抗體片段的技術(shù)。例如，可通過亮氨酸拉鏈產(chǎn)生雙特異性抗體(參見，例如Kostelnyetal.，J.Immunol.148(5),1547-1553(1992))。來(lái)自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉《連肽可與兩個(gè)不同抗體的Fab'部分通過基因融合而連接，得到的抗體同源二聚體在鉸鏈區(qū)還原，從而形成可重新氧化的單體，以形成抗體異源二聚體。在中Hollingeretal.，PNASUSA90,6444-6448(1993)描述的"雙功能抗體"技術(shù)也提供了制備雙特異性抗體片段的選擇方案。已報(bào)道另一種使用單鏈Fv(sFv)二聚體制備雙特異性抗體片段的策略是。參見例如Gmberetal.,J.Immunol.152，5368(1994)。另外，雙特異性抗體可形成"雙功能抗體"(Holligeretal.,PNASUSA,90,6444-6448(1993))或"Ja羅ins，，(Trauneckeretal.，EMBOJ10，3655-3659(1991)和Trauneckeretal.,lntJCancerSuppl7,51-52(1992))。定義的雙特異性抗體不存在具有單個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的片段形式(例如Fab、Fab'和Fv片段，也由本發(fā)明提供)。雙特異性和多特異性分子與其靶標(biāo)的結(jié)合可通過酶聯(lián)免疫吸收測(cè)定法(ELISA)、放射性免疫檢測(cè)(RIA)、FACS分析、生物檢測(cè)(例如生長(zhǎng)抑制)或Western印跡檢測(cè)法來(lái)確定。這些方法每種通常都是通過使用針對(duì)目的復(fù)合物的標(biāo)記試劑(例如抗體)檢測(cè)目的蛋白-抗體復(fù)合物的存在。例如，F(xiàn)cR-抗體復(fù)合物可用例如識(shí)別和特異結(jié)合抗體-FcR復(fù)合物的酶聯(lián)抗體或抗體片段來(lái)檢測(cè)。選擇性地，可通過任何其它各種免疫檢測(cè)法來(lái)檢測(cè)復(fù)合物。例如，抗體可進(jìn)行放射性標(biāo)記，使用放射性免疫檢測(cè)法(RIA)來(lái)檢測(cè)(參見，例如Wdntraub,B.,PrinciplesofRadioimmunoassays，SeventhTrainingCourseonRadioligandAssayTechniques,TheEndocrineSociety,March,1986)。在這種方法中,使用Y計(jì)數(shù)器或閃爍計(jì)數(shù)器或通過自顯影來(lái)檢測(cè)放射性同位素。如前所述，抗體主要通過位于六個(gè)重鏈和輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs)的氨基酸殘基與靶抗原相互作用。本發(fā)明提供具有與來(lái)源于-003或-005或-024的CDR區(qū)相同或其衍生的CDR區(qū)的抗體。這種抗體可通過構(gòu)建包括將來(lái)自-003或-005或-024的CDR序列移植到具有不同特性的不同抗體的框架序列中的表達(dá)載體而產(chǎn)生。這種框架序列可從含胚系抗體基因序列的公共DNA數(shù)據(jù)庫(kù)獲得。這些胚系序列由于不完全包括在B細(xì)胞成熟時(shí)通過V(D)J連接形成的組裝可變基因，因此不同于成熟抗體基因序列。胚系基因序列也不同于在可變基因，典型地集中在CDRs中的高親和力的第二抗體的序列。例如，體細(xì)胞突變?cè)诳蚣軈^(qū)1的氨基末端部分和框架區(qū)4的羧基末端部分相對(duì)較少。因此，不需獲得特定抗體完整的DNA序列來(lái)重新產(chǎn)生完整的具有與原始抗體相似結(jié)合化學(xué)的重組抗體(參見WO99/45962)。部分跨越CDR區(qū)的重鏈和輕鏈序列用于測(cè)定參與重組抗體可變基因中的胚系可變和連接基因片段。然后用胚系序列填充可變區(qū)的缺失部分。重鏈和輕鏈引導(dǎo)序列在蛋白成熟時(shí)被切割，不參與最終抗體的特性。為了增加缺失的序列，將克隆的cDNA序列與合成的寡核苷酸通過連接或PCR擴(kuò)增進(jìn)行連接。選擇性地，完整的可變區(qū)可通過合成為一組短的重疊的寡核苷酸，并通過PCR合并而產(chǎn)生完整的合成的可變區(qū)克隆。該過程具有特定的優(yōu)勢(shì)，例如可刪除或插入特定的限制性位點(diǎn)，或優(yōu)化特定的密碼子。來(lái)自雜交瘤的重鏈和輕鏈轉(zhuǎn)錄子的核苷酸序列可用于設(shè)計(jì)一組重疊的合成寡核苷酸而產(chǎn)生具有與天然序列相同的氨基酸編碼能力的合成的V序列。合成的重^T連和K^T連序列可在三個(gè)方面不同于天然序列打斷重復(fù)核苷酸堿基的排列，以利于寡核苷酸合成和PCR擴(kuò)增；根據(jù)Kozak的原則(Kozak，J.Biol.Chem.266,19867-19870(1991)引入優(yōu)化的翻i斧起始位點(diǎn)；和在翻譯起始位點(diǎn)上游構(gòu)建HindIII位點(diǎn)。對(duì)重鏈和輕鏈可變區(qū)而言，優(yōu)化的編碼和對(duì)應(yīng)的非編碼鏈序列在相應(yīng)的非編碼核苷酸寡核苦酸的中部打斷為30-50個(gè)核苷酸。因此，對(duì)每條鏈而言，寡核普酸可組裝為重疊的雙鏈形式，跨越150-400個(gè)核苷酸。然后以其作為模板，產(chǎn)生150-400個(gè)核苷酸的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物。典型地，單個(gè)可變區(qū)寡核苷酸組將打斷為2組，分別擴(kuò)增產(chǎn)生兩個(gè)重疊的PCR產(chǎn)物。然后將這些重疊的產(chǎn)物通過PCR擴(kuò)增連接，形成完整的可變區(qū)。在PCR擴(kuò)增中也需要重鏈或輕鏈恒定區(qū)(包括k輕鏈的Bbsl位點(diǎn)，或y重鏈的Agel位點(diǎn))的重疊片段，以產(chǎn)生可易于克隆到表達(dá)載體構(gòu)建體中的片段。然后將重新構(gòu)建的重鏈和輕鏈可變區(qū)與克隆的啟動(dòng)子、引導(dǎo)序列、翻譯起始區(qū)、恒定區(qū)3'非翻譯區(qū)、多聚腺苷化和轉(zhuǎn)錄終止區(qū)、形成表達(dá)載體構(gòu)建體的序列連接。重鏈和輕鏈表達(dá)構(gòu)建體也可與單個(gè)載體共轉(zhuǎn)染、順序轉(zhuǎn)染或單獨(dú)轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中，然后融合而從宿主細(xì)胞中表兩條鏈。相似的流程可用于將新型抗原特異性移植到存在的成熟抗體中。典型地，受體抗體選自來(lái)源于相同的可變胚系基因作為CDR供體的抗體，但也可選擇其它受體抗體。然后將供體抗體中的一個(gè)或單個(gè)CDRs通過上述技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，-OO3和005和-024的結(jié)構(gòu)特征用于產(chǎn)生結(jié)構(gòu)相關(guān)的至少保留-003和005和-024的一個(gè)功能特性，即與CD38結(jié)合的抗CD38抗體，例如人抗CD38抗體。更具體地，可將-003和005和-024的一個(gè)或多個(gè)CDR區(qū)與已知的人框架區(qū)和CDRs連接，從而產(chǎn)生本發(fā)明的其它重組構(gòu)建的人抗CD38抗體。用于構(gòu)建人IgGK的表達(dá)載體的示例質(zhì)粒如下所述。構(gòu)建質(zhì)粒，使PCR擴(kuò)增的Vk重鏈和Vk輕鏈cDNA序列用于重新構(gòu)建完整的重鏈和輕鏈微基因。這些質(zhì)?？捎糜诒磉_(dá)完整的人IgGl,k或IgG4,k抗體，類似的質(zhì)?？蓸?gòu)建以表達(dá)其它重鏈同型體，或表達(dá)含人輕《連的抗體。本發(fā)明的CD38BPs,例如本發(fā)明的人抗CD38抗體可通過多種不同方式分離和鑒定，例如，可將篩選的雜交瘤在合適的燒瓶中培養(yǎng)以進(jìn)行單克隆抗體純化。然后在用蛋白A-葡聚糖的親和層析(對(duì)IgGl同型體抗體而言)(Pharmacia,Piscataway,NJ)或抗人IgG包被的葡聚糖，或?qū)gG3同型體抗體而言用蛋白G-葡聚糖進(jìn)行親和層析之前過濾上清，并進(jìn)行濃縮。洗脫的IgG可通過凝膠電泳和高效液相色語(yǔ)來(lái)檢測(cè)以保證純度。緩沖液可使用PBS,濃度可通過用1.43消光系數(shù)來(lái)測(cè)定〇D28Q。等分單克隆抗體并在-8(TC保存。為了測(cè)定是否篩選的CD38BPs，例如人抗CD38單克隆抗體與特定的抗原決定簇結(jié)合，可使用定點(diǎn)或多點(diǎn)突變技術(shù)。為了測(cè)定純化抗體的同種型，可進(jìn)行同種型ELISAs。微孔板的孔可用10/ig/ml抗人Ig在4°C包被過夜。板用5%BSA(牛血清蛋白)封閉后，與10pg/ml單克隆抗體或純化的同種型對(duì)照在室溫下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。然后將孔與人特異IgGl、IgG2、IgG3或IgG4、IgE、IgAl、IgA2或人IgM的偶聯(lián)堿性磷酸酶的探針反應(yīng)。洗滌后，用pNPP底物(1mg/ml)對(duì)板顯色，并通過405nm處的OD進(jìn)行分析?？墒褂昧魇郊?xì)胞儀來(lái)檢測(cè)抗CD38抗體在免疫鼠的血清中的存在或CD38BPs(包括抗CD38抗體)與表達(dá)CD38的活細(xì)胞的結(jié)合。簡(jiǎn)言之，BSA和0.02。/。疊氮化鈉的PBS中的CD38BP混合，在4。C溫育30分鐘。洗滌后，將細(xì)胞與熒光素標(biāo)記的抗人IgG抗體在與一抗染色相同的條件下進(jìn)4亍反應(yīng)。可用流式細(xì)月包4義(例如BectonDickinsonFACS孑義)通過流式細(xì)胞儀對(duì)樣品進(jìn)行分析，以日光和側(cè)向光散射特性來(lái)對(duì)單個(gè)活細(xì)胞設(shè)門?？墒褂猛ㄟ^熒光顯微鏡技術(shù)的方法(除外或替代)流式細(xì)胞儀方法。可如上所述對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色，并通過熒光顯微鏡進(jìn)行檢測(cè)。該方法可觀察單個(gè)細(xì)胞，但根據(jù)抗原密度可能降低靈敏度。CD38BPs，例如CD38人IgGs可進(jìn)一步通過Western印跡檢測(cè)對(duì)CD38抗原的反應(yīng)性。簡(jiǎn)言之，制備表達(dá)CD38細(xì)胞的細(xì)胞提取物，并進(jìn)行十二烷基磺酸鈉(SDS)聚丙烯酰胺凝膠電泳。電泳后，將分離的抗原轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，用20%脫脂奶粉封閉，并用待測(cè)的CD38BPs進(jìn)行檢測(cè)?？捎每谷薎gG堿性磷酸酶來(lái)檢測(cè)人IgG的結(jié)合，用BCIP/NBT底物片(SigmaChem.Co.,St.Louis，MO)進(jìn)行顯色，但也可用CD38BP其它特異部分來(lái)直接檢測(cè)。除了與CD38特異結(jié)合外，可檢測(cè)CD38BPs(包括人抗CD38抗體)對(duì)表達(dá)CD38的細(xì)胞的各種活性，例如，但不限定于胰島素產(chǎn)生、Ca2+釋放、細(xì)胞因子產(chǎn)生、裂解誘導(dǎo)作用、分化和增殖的抑制作用。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供可表達(dá)特異結(jié)合CD38的人抗體的轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物，例如轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體鼠。在一個(gè)特定技術(shù)方案中，本發(fā)明提供具有含人重鏈轉(zhuǎn)基因的基因組的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體鼠，當(dāng)用表達(dá)CD38的細(xì)胞免疫時(shí)，該鼠可產(chǎn)生人抗CD38抗體。在轉(zhuǎn)基因情況下，人重鏈轉(zhuǎn)基因可整合到鼠染色體DNA中，例如HuMAb鼠，如下詳細(xì)描述。選擇性地，在轉(zhuǎn)染色體鼠(例如KM)情況下，人重鏈轉(zhuǎn)基因可在染色體外維持，如WO02/43478所述。這種轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體動(dòng)物可通過V-D-J/V-J重組和同種型轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生多種針對(duì)CD38的人單克隆抗體的同種型(例如IgG、IgA和/或IgE)。對(duì)具有異源抗體庫(kù)的外源抗原刺激應(yīng)答的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物的設(shè)計(jì)需要轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中所含的異源免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因在B細(xì)胞發(fā)育過程中正確行使功能。這包括，例如異源重鏈轉(zhuǎn)基因的同種型轉(zhuǎn)換。因此，構(gòu)建轉(zhuǎn)基因，使其可誘導(dǎo)同種型轉(zhuǎn)換及具有一個(gè)或多個(gè)以下抗體基因的特征(1)高水平和細(xì)胞類型特異的表達(dá)，(2)功能性基因重排，(3)激活并對(duì)等位基因排除有應(yīng)答，(4)表達(dá)足夠的一級(jí)庫(kù)，(5)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，(6)體細(xì)胞高突變，及(7)在免疫應(yīng)答中轉(zhuǎn)基因抗體座位是顯性的。并不是所有前述標(biāo)準(zhǔn)都滿足。例如，在某些技術(shù)方案中，其中轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的內(nèi)源免疫球蛋白座位是被功能上破壞的，轉(zhuǎn)基因不需激活等位基因排除反應(yīng)。另外，在某些技術(shù)方案中，其中轉(zhuǎn)基因含功能性重組的重鏈和/或輕鏈免疫球蛋白基因，因此功能性基因重組的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是不需要的，至少對(duì)轉(zhuǎn)基因已經(jīng)重組的情況而言。對(duì)于分子免疫學(xué)背景，參見，F(xiàn)undamentalImmunology,2ndedition(1989)、PaulWilliamE.,sd.RavenPress,N.Y。在特定技術(shù)方案中，轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物用于在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的胚系中產(chǎn)生含重組的、未重組的或同時(shí)含有重組和未重組的異源免疫球蛋白重鏈和輕鏈轉(zhuǎn)基因的本發(fā)明的人單克隆抗體。每種重鏈轉(zhuǎn)基因含有至少一個(gè)Ch基因。另外，重鏈轉(zhuǎn)基因可含有功能性同型體轉(zhuǎn)換序列，可支持在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的B細(xì)胞中編碼多個(gè)CH基因的異源轉(zhuǎn)基因的同種型轉(zhuǎn)換。這種轉(zhuǎn)換序列是那些在作為轉(zhuǎn)基因CH基因來(lái)源的物種中的胚系免疫球蛋白座位中天然存在的序列，或這種轉(zhuǎn)換序列來(lái)源于那些在接受轉(zhuǎn)基因構(gòu)建體的物種(轉(zhuǎn)基因動(dòng)物)中存在的序列。例如，用于產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因鼠的人轉(zhuǎn)基因構(gòu)建體如果整合了那些與鼠重鏈座位天然存在的序列相似的轉(zhuǎn)換序列，則可產(chǎn)生高頻率的同種型轉(zhuǎn)換事件，可能鼠轉(zhuǎn)換序列優(yōu)先對(duì)鼠轉(zhuǎn)換重組酶系統(tǒng)起作用，而人轉(zhuǎn)換序列不是這樣?？赏ㄟ^常規(guī)克隆方法分離和克隆轉(zhuǎn)換序列，或從基于免疫球蛋白轉(zhuǎn)換區(qū)序列相關(guān)的公布的序列信息設(shè)計(jì)的重疊的合成寡核普酸從頭合成(Millsetal.,Nucl.AcidsRes.15，7305-7316(1991)Siderasetal.，Intl.Immunol.1,631-642(1989))。對(duì)每種前述轉(zhuǎn)基因動(dòng)物而言，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的B細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大部分有功能的重組異源重鏈和輕鏈免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因(至少10%)。用于產(chǎn)生本發(fā)明的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物的轉(zhuǎn)基因包括含編碼至少一個(gè)可變基因片段、一個(gè)多樣性基因片段、一個(gè)連接基因片段和至少一個(gè)恒定區(qū)基因片段的DNA的重鏈轉(zhuǎn)基因。免疫球蛋白輕鏈轉(zhuǎn)基因含有編碼至少一個(gè)可變基因片段、一個(gè)連接基因片段和至少一個(gè)恒定區(qū)基因片段的DNA。編碼輕鏈和重鏈基因片段的基因片段對(duì)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是異源的，因?yàn)樗鼈儊?lái)源于或?qū)?yīng)于編碼來(lái)自不組成轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物的物種的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因片段的DNA。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，構(gòu)建轉(zhuǎn)基因，使單個(gè)基因片段不重組，即不重排以編碼功能性免疫球蛋白輕鏈或重鏈。這種未重排的轉(zhuǎn)基因可支持V、D和J基因片段的重組(功能性重組)，而且支持當(dāng)暴露到CD38抗原中，所有或部分D區(qū)整合在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中所得到的重組免疫球蛋白重鏈中。在選擇的技術(shù)方案中，轉(zhuǎn)基因含有未重組的"微座位"。這種轉(zhuǎn)基因典型地含有C、D和J片段的實(shí)質(zhì)部分，及V基因片段的亞組。在這種轉(zhuǎn)基因構(gòu)建體中，各種調(diào)控序列，例如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、種類轉(zhuǎn)換區(qū)、RNA加工中的拼接供體和拼接受體序列、重組信號(hào)等均含有來(lái)自異源DNA的相應(yīng)序列。這種調(diào)控序列可整合到來(lái)自本發(fā)明所用的非人動(dòng)物相同或相關(guān)的物種中的轉(zhuǎn)基因中。例如，人免疫球蛋白基因片段可與轉(zhuǎn)基因中用于轉(zhuǎn)基因鼠的嚙齒類免疫球蛋白增強(qiáng)子序列連接。選擇性地，合成的調(diào)控序列可整合在轉(zhuǎn)基因中，其中這種合成的調(diào)控序列不與已知天然存在于哺乳動(dòng)物基因組中的功能DNA序列同源。合成的調(diào)控序列根據(jù)同一性原則進(jìn)行設(shè)計(jì)，例如，那些特異針對(duì)拼接受體位點(diǎn)或啟動(dòng)子/增強(qiáng)子元件的允許序列。例如，與天然存在的胚系Ig座位相比較，微座位含有至少一個(gè)內(nèi)部(即不在部分的末端)缺失非必需DNA部分(例如，干擾序列；內(nèi)含子或其內(nèi)含子或部分)的基因組免疫球蛋白座位。轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物例如鼠的實(shí)施例具有顯箸的免疫球蛋白產(chǎn)生的庫(kù)，理想地，在調(diào)整體積后與人的庫(kù)實(shí)質(zhì)上相似。在調(diào)整體積后，人的庫(kù)理想地通常密度至少約為10%或更高，例如25%到50%或更多。通常，構(gòu)建引入到鼠基因組中的V、J和D區(qū)的不同數(shù)目及V(-D-)J基因片段重組的其它多樣性和連接區(qū)的隨機(jī)核苦酸增加，可產(chǎn)生至少約1000個(gè)不同的免疫球蛋白(理想地為IgGl)，例如104到106或更多。典型地，免疫球蛋白對(duì)預(yù)選的抗原的親和性低于1(T8M，例如低于10^M、10-"M或l(TnM,或甚至更低。如上所述的轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物，例如鼠可用例如表達(dá)Cd38的細(xì)胞免疫。選擇性地，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可用編碼人CD38的DNA免疫。然后動(dòng)物產(chǎn)生B細(xì)胞，并通過轉(zhuǎn)換重組(順式轉(zhuǎn)換)進(jìn)行種類轉(zhuǎn)換，并表達(dá)與CD38反應(yīng)的免疫球蛋白。免疫球蛋白是人抗體(也稱為"人序列抗體")，其中重鏈和輕鏈多肽由包括體細(xì)胞突變衍生的序列和V區(qū)重組連接序列及胚系編碼序列的人轉(zhuǎn)基因序列編碼；這些人抗體是指實(shí)質(zhì)上與人VL和JL或Vh、DH和JH基因片段編碼的多肽序列相同，即使由于體細(xì)胞突變和不同的V-J和V-D-J重組連接而存在其它非胚系序列。每個(gè)抗體鏈的可變區(qū)典型地與胚系V和J基因片段同源性為80%,對(duì)重鏈而言，人胚系V、D和J基因片段通常與轉(zhuǎn)基因中存在的人胚系序列的同源性至少為85%;通常90或95%或更高。但由于非胚系序列通過體細(xì)胞突變和VJ和VDJ連接而被引入，因此人序列抗體通常具有某些不^皮在鼠的胚系中的人轉(zhuǎn)基因中的人V、D或J基因片段所編碼的某些可變區(qū)序列。典型地，這種非胚系序列(或單個(gè)核苷酸位置)將成簇存在并鄰近CDRs，或在簇中的體細(xì)胞突變是已知的區(qū)域。本發(fā)明也提供來(lái)源于此處所述的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體非人動(dòng)物的B細(xì)胞。B細(xì)胞可用于產(chǎn)生表達(dá)與人CD38以高親和性(例如，解離平衡常數(shù)(KD)低于10—SM)結(jié)合的人單克隆抗體的雜交瘤。因此，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供產(chǎn)生親和性(KD)低于10—8M，例如低于10—9M、10"。M或l(r11M,或甚至更低的人抗體，用放射性標(biāo)記的單克隆抗體通過斯卡查德分析或通過FACS分析測(cè)定最大半衰期結(jié)合濃度、或通過表面等離子共振分析在BIAcore儀器上進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明提供含由以下組成的抗CD38抗體，其中人序列輕鏈含有(l)具有實(shí)質(zhì)上與由人VL基因片段和人JL片段編碼的多肽序列相同的多肽序列的輕鏈可變區(qū)，及(2)由人cl基因片段編碼的輕鏈恒定區(qū)；人序列重鏈含有(1)具有實(shí)質(zhì)上與由人Vh基因片段、D區(qū)和人jh片段編碼的多肽序列相同的多肽序列的輕鏈可變區(qū)，及(2)由人CH基因片段編碼的輕鏈恒定區(qū)。應(yīng)注意人D基因?qū)嵸|(zhì)上通過重組和體細(xì)胞突變事件而發(fā)生改變，從而可能不易于識(shí)別原來(lái)的人胚系序列。針對(duì)CD38的高親和性人單克隆抗體的開發(fā)可通過擴(kuò)展具有含整合的人免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因的基因組的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物中的人可變區(qū)基因片段的文庫(kù)的方法來(lái)進(jìn)行，所述方法包括，將含不存在于所述整合的人免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因中的V區(qū)基因片段的V基因轉(zhuǎn)基因整合到基因組中。通常，V區(qū)轉(zhuǎn)基因是含有部分在人基因組中天然存在或通過重組方法拼接在一起的人Vh或Vl(Vk)基因片段陣列的酵母人工染色體(YAC),這些片段包括無(wú)序的或省略的V基因片段。通常至少在YAC中含5個(gè)或更多功能性V基因片段。在這種變化中，可通過V文庫(kù)擴(kuò)展方法制備轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，其中動(dòng)物表達(dá)含有由存在于V區(qū)轉(zhuǎn)基因上的V區(qū)基因片段編碼的可變區(qū)序列和人Ig轉(zhuǎn)基因上編碼的C區(qū)的免疫球蛋白鏈。通過V文庫(kù)擴(kuò)展方法，可產(chǎn)生具有至少5個(gè)不同V基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物；例如含至少約34個(gè)V基因或更多的動(dòng)物。某些V基因片段可能是沒有功能的(例如，假基因等)；如果需要，這些片段可通過技術(shù)人員已知的重組方法被保留或選擇性刪除。當(dāng)構(gòu)建含具有擴(kuò)展的V片段文庫(kù)的功能性YAC的鼠胚系，實(shí)質(zhì)上不存在含J和C基因片段的人Ig轉(zhuǎn)基因時(shí)，則可擴(kuò)增該特性，并擴(kuò)增到其它遺傳背景，包括其中具有擴(kuò)展的V片段文庫(kù)的功能性YAC導(dǎo)入到具有不同的人Ig轉(zhuǎn)基因的非人動(dòng)物胚系的背景。多個(gè)具有擴(kuò)展的V片段文庫(kù)的功能性YACs可導(dǎo)入到胚系中，使其與人Ig轉(zhuǎn)基因(或多個(gè)人Ig轉(zhuǎn)基因)一起起作用。雖然此處是指YAC轉(zhuǎn)基因，但如果這種轉(zhuǎn)基因整合到實(shí)質(zhì)上缺失酵母序列的基因組中時(shí)，例如在酵母中需自主復(fù)制序列中；則這種序列在酵母復(fù)制后不再需要時(shí)(即，在導(dǎo)入到鼠ES細(xì)胞或鼠原接合子(prozygote)中之前)，可選擇性地通過基因工程(例如，限制性消化和脈沖凝膠電泳或其它合適的方法)除去。擴(kuò)增人序列免疫球蛋白表達(dá)的方法包括培養(yǎng)具有人Ig轉(zhuǎn)基因，選擇性地也具有含擴(kuò)展的V片段文庫(kù)的功能性YAC的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。Vh和Vl基因片段均可存在于YAC中。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可在任何實(shí)驗(yàn)人員所需的背景中培養(yǎng)，包括含有其它人轉(zhuǎn)基因，包括人Ig轉(zhuǎn)基因和/或編碼其它人淋巴細(xì)胞蛋白的轉(zhuǎn)基因的背景。本發(fā)明也提供由具有擴(kuò)展的V區(qū)文庫(kù)YAC轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生的高親和性人序列免疫球蛋白。雖然以上描述了本發(fā)明的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的特定技術(shù)方案，其它劃分在以下3類中的技術(shù)方案是期望的I.含未重組重鏈和重組輕鏈免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物；II.含未重組重鏈和未重組輕鏈免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物；及III.含重組重鏈和未重組輕鏈免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供含治療有效量的本發(fā)明的CD38BP的藥物組合物。藥物組合物可由藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和其它已知的佐齊寸禾口U武形齊寸通過例々口在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，ackPublishingCo.，Easton,PA11995中描述的傳統(tǒng)技術(shù)制備。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和任何其它已知的佐劑和賦形劑對(duì)本發(fā)明所選的化合物和所選的給藥方式是合適的。載體和其它藥物組合物的成分的合適性是根據(jù)對(duì)本發(fā)明所選的化合物或藥物組合物所需的生物學(xué)特性在抗原結(jié)合上沒有顯著的負(fù)面影響而確定的(例如，小于實(shí)質(zhì)影響(小于10%或更低的相對(duì)抑制作用，5%或更低的相對(duì)抑制作用卩本發(fā)明的藥物組合物也可包括稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖液、去垢劑(例如非離子去垢劑，例如Tween80)、穩(wěn)定劑、穩(wěn)定劑(例如糖或無(wú)蛋白的氨基酸)、防腐劑、組織固定劑和/或其它適于包含在藥物組合物中的材料。可改變本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平，以獲得對(duì)特定患者、組成和給藥模式而言，可達(dá)到所需治療性應(yīng)答的有效的活性成分的量，但對(duì)患者是無(wú)害的。選擇的劑量水平依賴于各種藥物動(dòng)力學(xué)因素，包括所用的本發(fā)明的藥物組合物或其酯、鹽或胺的特定組成的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、所用特定化合物排泄速度、治療持續(xù)時(shí)間、與所用特定組分聯(lián)合使用的其它的藥物、化合物和/或材料、年齡、性別、體重、疾病癥狀、被治療患者的一般健康情況和藥物史及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的其它因素。藥物組合物可通過任何合適的途徑和方式給藥。合適的給藥本發(fā)明的化合物的體內(nèi)和體外途徑在本領(lǐng)域是已知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)4亍選擇。本發(fā)明的化合物可通過任何合適的途徑，例如口服、鼻服、吸入式、局部(包括口腔、經(jīng)皮膚和舌下)、直腸、陰道和/或腸胃外途徑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物通過例如與惰性稀釋劑或同化的可食用載體進(jìn)行口服給藥?；钚猿煞挚砂ㄔ谟驳幕蜍浀臍っ髂z膠嚢中、壓縮為片劑、或直接混合在患者的飲食中。適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括含本領(lǐng)域已知的合適載體的可吸收片劑、口腔片劑、藥片、膠嚢、甘香灑劑、懸浮液、糖漿、糯米紙等。為了對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行口服給藥，需要將化合物包被在可抑制其失活的化合物中或共同給藥在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物是通過鼻給藥的。適于經(jīng)鼻給藥的本發(fā)明的藥物組合物在本領(lǐng)域是已知的，典型地包括噴劑、鼻滴劑和吸入劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物是局部給藥的。適于局部或經(jīng)皮膚給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括含本領(lǐng)域已知的合適載體的粉劑、噴劑、藥膏、泥膏、乳劑、洗劑、凝膠、溶液、片劑和吸入劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物是直腸給藥的。適于直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物在本領(lǐng)域是已知的，包括凝膠、泥膏、噴霧配方、^全劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物是陰道給藥的。適于陰道給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括含本領(lǐng)域已知的合適載體的陰道栓劑、止血墊、乳劑、凝膠、泥膏、泡沫或噴霧配方。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物是腸胃外給藥的。此處所用術(shù)語(yǔ)"腸胃外給藥，，和"在腸胃外給藥"是指除腸和局部給藥外的給藥方式，通常是通過注射進(jìn)行，包括表皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、眼窩內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、腱內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、頭顱內(nèi)、胸內(nèi)、硬腦膜外和層間注射和灌液。在一個(gè)技術(shù)方案中，藥物組合物通過靜脈內(nèi)或皮下注射或灌液給藥。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的化合物以晶體形式通過皮下注射給藥，可與Yangetal.，PNASUSA100(12),6934-6939(2003)比較。藥物組合物可用本領(lǐng)域已知的醫(yī)療設(shè)備給藥。例如，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物可用無(wú)針的皮下組織注射設(shè)備，例如在US5,399,163、US5,383,851、US5,312,335、US5,064,413、US4,941,880、US4,790,824或US4,596,556中描述的設(shè)備給藥。用于本發(fā)明的已知灌液和模式的實(shí)施例包括US4,487,603描述了灌液用微注射泵以可控速率用于藥物分散；US4,486,194描述了通過皮膚給藥藥物的治療性設(shè)備；US4,447,233描述了以精確的灌液速率遞送藥物的藥物灌輸泵；US4,447,224描述了進(jìn)行持續(xù)藥物遞送的流式可植入灌液設(shè)備；US4,439,196描述了具有多室間隔區(qū)的滲透性藥物遞送系統(tǒng)，及US4,475,196描述了滲透性藥物遞送系統(tǒng)。許多其它這樣的灌輸、遞送系統(tǒng)和模式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。本發(fā)明的藥物組合物可制備為用于特定的給藥途徑，例如口服、鼻服、局部(包括口腔、皮膚和舌下)、直腸、陰道和/或腸胃外給藥。藥物組合物可方便的以單位劑量形式存在，可通過任何藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備。可與載體材料聯(lián)合使用以產(chǎn)生單劑量形式的活性成分的量可根據(jù)被治療患者和特定的給藥方式而改變?？膳c載體材料聯(lián)合使用以產(chǎn)生單劑量形式的活性成分的量通常是可產(chǎn)生治療性效果的組分的量。通常，以100%表示，該量的范圍從約0.01%到約99%的活性成分，例如從約0.1%到約70%,例如從約1%到約30%。不管所選的給藥途徑，可作為藥學(xué)上可接受的鹽或溶解性水合形式的本發(fā)明的化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑量形式。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指可保持母化合物所需生物學(xué)活性而沒有不需的毒性作用的鹽(參見，例如Berge，S.M.etal.，J.Pharm.Sci.66,1-19(1977))。這種鹽的實(shí)施例包括加酸鹽和加堿鹽。加酸鹽包括那些來(lái)源于非毒性無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硝酸、類似、硫酸、氫溴酸、氫石典酸、石岸酸等，以及來(lái)自無(wú)毒的有才幾酸，例如脂肪族單和二羧基酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等的鹽。堿加鹽包括那些來(lái)源于堿土金屬，例如鈉、鉀、鎂、鈣等，以及來(lái)源于無(wú)毒的有機(jī)胺，例如N.N'-二千基乙二胺、N-曱基葡糖胺、氯普魯卡因、維生素B復(fù)合物、二乙醇胺、乙(撐)二胺、普魯卡因等的鹽。藥學(xué)上可接受的載體包括任何和所有合適的與本發(fā)明的化合物兼容的溶劑、分散液、衣料、抗細(xì)菌和抗真菌試劑、等壓試劑、抗氧化劑和延遲吸收試劑等。用于本發(fā)明的藥物組合物的合適的水溶性和非水溶性載體的實(shí)施例包括水、鹽、磷酸緩沖鹽、乙醇、葡萄糖、多羥基化合物(例如甘油、丙稀基甘油、聚乙烯甘油等)及其合適的混合物、植物油，例如橄欖油、花生油和芝麻油、羧曱基纖維素膠質(zhì)溶液、黃荒膠和可注射有機(jī)酯，例如乙烷基油酸酯和/或各種緩沖液。其它載體是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的。藥學(xué)上可接受的載體包括無(wú)菌水溶液或分散劑和無(wú)菌粉劑以制備無(wú)菌可注射溶液或分散劑。對(duì)藥學(xué)上活性底物使用這種介質(zhì)和試劑在本領(lǐng)域是已知的。除了任何與活性化合物不兼容的傳統(tǒng)介質(zhì)或試劑外，其用途在本發(fā)明的藥物組合物中是可預(yù)期的。例如，通過使用包被材料，例如蛋黃素通過維持分散劑所需的顆粒體積，及通過使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。本發(fā)明的藥物組合物也含有藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，例如(1)水溶性抗氧化劑，例如維生素c酸、半胱氨酸氫氧化物、硫氫酸鈉、偏亞石克酸氫鈉、亞-克酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基回香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、維生素E等；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明的藥物組合物也可在組分中含有等壓試劑，例如糖、多元醇，例如甘露醇、山梨醇、甘油或氯化鈉。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽和水溶性緩沖液。本發(fā)明的藥物組合物也含有一種或多種適于所選的給藥途徑的佐劑，例如防腐劑、加濕劑、乳化劑、分散劑、防腐劑或緩沖液，它們可增強(qiáng)藥物組合物的貨架期或有效性。例如，本發(fā)明的化合物可與乳糖、蔗糖、粉劑(例如淀粉)、直鏈烷酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和^克酸的鈉、鈣鹽、阿4立伯樹膠、明膠、藻酸鈉、聚維酮和/或乙醇。其它佐劑的實(shí)施例有QS21、GM-CSF、SRL-172、二鹽酸組胺、胸腺卡汀、Tio-TEPA、單磷酰脂A/微細(xì)菌組分、明礬、弗氏不完全佐劑、montanideISA、ribi佐劑系統(tǒng)、TiterMax佐劑、syntex佐劑配方、免疫刺激復(fù)合物(ISCOMs)、gerbu佐劑、CpG脫氧寡核苷酸、脂多糖、和聚肌苦酸:聚胞苦酸。抑制微生物的存在可通過滅菌程序和包括各種抗細(xì)菌和抗真菌試劑，例如帕拉膠、氯代丁醇、苯酚山梨酸等來(lái)保證。另外，可注射藥物形式的延時(shí)吸收可通過包括延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠產(chǎn)生。含本發(fā)明的化合物的本發(fā)明的藥物組合物也可包括合適的鹽。任何合適的鹽，例如任何合適形式的堿土金屬鹽(例如緩沖鹽)可用于穩(wěn)定本發(fā)明的化合物。合適的鹽典型地包括氯化鈉、琥珀酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鎂和氯化鈣。在一個(gè)技術(shù)方案中，鋁鹽用于穩(wěn)定本發(fā)明的藥物組合物中的本發(fā)明的化合物，當(dāng)這種組分對(duì)患者給藥時(shí)，鋁鹽也作為佐劑。如本發(fā)明所述的藥物組合物可以多種合適的形式存在。這種形式包"^舌，例如液體、半固體和固體劑量形式，例如液體溶液(例如，可注射和灌液的溶液)、分散液或懸浮液、乳液、微乳液、凝膠、藥膏、顆粒粉劑、片劑、藥丸、粉劑、脂質(zhì)體、聚合物和其它納米顆粒(參見，例如Baeketal.,MethodsEnzymol.362,240-9(2003)、Nigavekaretal.,PharmRes.21(3),476-83(2004)、孩i顆粒和栓劑。最佳形式依賴于選擇的給藥方式、組分的性質(zhì)和治療用途。例如，配方包括粉劑、泥膏、藥膏、凝膠劑、蠟狀物、油劑、脂、含(陽(yáng)離子或陰離子)載體的脂、DNA偶聯(lián)物、無(wú)水吸附劑、水包油和油包水乳液、聚乙二醇(各種分子大小的聚乙二醇)、半固體凝膠和含聚乙二醇的半固體混合物。根據(jù)本發(fā)明，任何前述形式在治療脂是合適，只要藥物組合物中的活性成分在配制時(shí)不失活，而且配方是生理兼容的并可耐受給藥途^圣即可。也參見1列^口Powelletal.,"Compendiumofexcipientsforparenteralformulations"PDAJPharmSciTechnol.52,238-311(1998)，此處的引用包括關(guān)于藥物化學(xué)家已知的賦形劑和載體的其它信息。本發(fā)明的化合物可用包含化合物免受快速釋放，例如以可控釋放形式進(jìn)行釋放的載體進(jìn)行制備，包括植入、皮膚修補(bǔ)和微膠嚢遞送系統(tǒng)。這種載體可包括明膠、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、生物可降解的生物兼容的多聚物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸單獨(dú)或與蠟或其它本領(lǐng)域已知的材料一起使用。制備這種配方的方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，參見例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.，MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978。為了通過特定給藥途徑給藥本發(fā)明的如，本發(fā)明的化合物;在合適載體，例如脂質(zhì)體:;釋、劑中5給藥患者。脂質(zhì)體包括油包水CGF乳劑及傳統(tǒng)的脂質(zhì)體(Strejanetal.，J.Neuroimmimol.7,27(1984))。根據(jù)給藥途徑，活性化合物可包被在材料中，以保護(hù)化合物不被酸和其它可能使化合物失活的天然條件的作用。例如，化合物可在合適載體，例如脂質(zhì)體中給藥患者。脂質(zhì)體包括油包水包油CGF乳劑及傳統(tǒng)的脂質(zhì)體(Strejanetal.，J.Neuroimmimol.7，27(1984))。在一個(gè)技術(shù)方案中，可配制本發(fā)明的化合物，保證其在體內(nèi)的正確分布。例如，血腦屏障(BBB)可排除多種高親水性化合物。為了保證本發(fā)明的治療性化合物通過BBB(如果需要)，則它們將配制在例如脂質(zhì)體中。對(duì)制備脂質(zhì)體的方法，參見例如US4,522,811、US5,374,548和US5,399,331。脂質(zhì)體可含有一個(gè)或多個(gè)選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)到特異細(xì)胞或器官中的基團(tuán)，從而增強(qiáng)靶藥的遞送(參見例如，V.V.RanadeJ.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。示例的定位基團(tuán)包括葉酸或生物素(參見例如US5,416,016)、甘露糖醇(Umezawaetal.，Biochem.Biophys.Res.Comm肌153，1038(1988))、抗體(P.G.Bloemanetal.，F(xiàn)EBSLett.357,140(1995)、M.Owaisetal.,Antimicrob.AgentsChemother.39，180(1995))、表面蛋白A受體(Briscoeetal.,Am.J.Physiol.1233.134U995))、不同物種可含有本發(fā)明的藥物組合物，及發(fā)明的分子的組分，p120(Schreieretal.,J.Biol.Chem.269，9090(1994)),也參見K.Keinanen，ML.Laukkanen,FEBSLett.346，123(1994)和JJ.Killion，IJ.Fidler，lmmunomethods4，273(1994)。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的化合物配制在脂質(zhì)體中。在另一個(gè)技術(shù)方案中，脂質(zhì)體包括定位基團(tuán)。在另一個(gè)技術(shù)方案中，脂質(zhì)體中的化合物通過快速注射遞送到鄰近所需部位的位點(diǎn)，例如炎癥或感染位點(diǎn)或腫瘤位點(diǎn)。組合物必需是具有易注射性的液體。它必需在制備和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的，并可防止微生物，例如細(xì)菌和真菌的污染作用°)、、，.、、-口—，，，口、.、'、、'-。盤的運(yùn)輸。這可通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如通過化合物的PEG化或使用F(ab')2片段。進(jìn)一步的參考文獻(xiàn)是Cunningham-RundlesCetal.，JImmunolMethods.152,177-190(1992)和LandorM.，AnnAllergyAsthmaImmunol74,279-283(1995)。用于腸胃外給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括無(wú)菌的水溶液或分散劑和無(wú)菌的粉劑，用于制備無(wú)菌的可注射的溶液或分散劑。對(duì)藥學(xué)上的活性底物使用這種介質(zhì)和試劑在本領(lǐng)域是已知的。除了任何與活性化合物不兼容的傳統(tǒng)介質(zhì)或試劑外，其用途在本發(fā)明的藥物組合物中是可預(yù)期的。附加的活性化合物也可混合在組分中。典型地，用于注射的藥物組合物必須是無(wú)菌的，并在制備和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的。化合物可配制為溶液、微乳液、脂質(zhì)體或其它適于高濃度藥物的有序結(jié)構(gòu)。載體可以是水溶性或非水溶性溶劑或含例如水、乙醇、多聚物(例如甘油、丙稀基甘油、聚乙烯甘油等)及其合適的混合物、植物油，例如橄欖油和可注射有機(jī)酯，例如乙烷基油酸酯的分散劑。例如，通過使用包被材料，例如蛋黃素通過維持分散劑所需的顆粒體積，及通過使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況下，在組分中優(yōu)選地包括等壓試劑，例如糖、多元醇，例如甘油、甘露醇、山梨醇或氯化鈉?？勺⑸渌幬镄问降难訒r(shí)吸收可通過在組分中包括可延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鹽和明膠產(chǎn)生。無(wú)菌注射溶液可通過將活性化合物以所需量混合到所需的具有上述一種或組合成分的合適溶劑中，然后進(jìn)行微過濾滅菌。通常，通過將活性化合物混合在含基本分散劑和所需的其它成分，例如來(lái)自上述成分的無(wú)菌載體中而制備。對(duì)用無(wú)菌粉劑制備無(wú)菌注射溶液而言，制備方法的實(shí)施例是真空千燥和凍干(凍干法)含活性成分和任何其它所需的，來(lái)自前述的無(wú)菌過濾溶液的成分。無(wú)菌注射溶液可通過將活性化合物以所需量混合到所需的具有上述一種或組合成分的合適溶劑中，然后進(jìn)行微過濾滅菌。通常，通過將活性化合物混合在含基本分散劑和所需的其它成分，例如來(lái)自上述成分的無(wú)菌載體中而制備。對(duì)用無(wú)菌粉劑制備無(wú)菌注射溶液而言，制備方法的實(shí)施例是真空干燥和凍千(凍千法)含活性成分和任何其它所需的，來(lái)自前述的無(wú)菌過濾溶液的成分。本發(fā)明的藥物組合物可含有一種本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物的組合。因此，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括多個(gè)(例如兩個(gè)或多個(gè))具有不同作用機(jī)制的本發(fā)明的化合物的組合，例如一個(gè)化合物主要誘導(dǎo)CDC，另一個(gè)化合物主要誘導(dǎo)凋亡。本發(fā)明的CD38BPs(包括此處所述的抗CD38抗體、免疫偶聯(lián)物、雙特異性/多特異性分子、組合物和其它衍生物)具有多種體外和體內(nèi)診例如，抗體可在例如體外或離體給藥所培養(yǎng)的細(xì)胞或在例如體內(nèi)給藥受試者，以治療、抑制和診斷各種疾病。此處所用術(shù)語(yǔ)"受試者"是指包括對(duì)CD38BP應(yīng)答的人和非人動(dòng)物。例如受試者包括具有通過抑制諸如酶活性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、誘導(dǎo)增殖或分化和/或誘導(dǎo)CD38表達(dá)細(xì)胞的裂解和/或消除或數(shù)目降低這樣的CD38功能，可校正或減輕疾病的人患者。例如，可用CD38BPs在體內(nèi)或體外引發(fā)一個(gè)或多個(gè)下述生物學(xué)活性抑制CD38功能(例如酶活性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、誘導(dǎo)增殖或分化和/或誘導(dǎo)裂解)，殺死表達(dá)CD38的細(xì)胞，在存在人效應(yīng)細(xì)胞時(shí)介導(dǎo)表達(dá)CD38的細(xì)胞的吞噬作用或ADCC，及在存在補(bǔ)體時(shí)介導(dǎo)表達(dá)CD38的細(xì)胞的CDC,或通過凋亡殺死表達(dá)CD38的細(xì)胞。在存在補(bǔ)體時(shí)，也可使用任何含具有補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)，例如結(jié)合補(bǔ)體的來(lái)源于IgGl、-2或-3或IgM的一部分的本發(fā)明的CD38BPs的組分。在一個(gè)技術(shù)方案中，離體治療含具有本發(fā)明的CD38BP的靶細(xì)胞和合適的效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞群可通過加入補(bǔ)體或含補(bǔ)體的血清而進(jìn)行補(bǔ)充。被本發(fā)明的CD38BP包被的耙細(xì)胞的吞噬作用或裂解可通過補(bǔ)體蛋白的結(jié)合而增強(qiáng)。在一個(gè)技術(shù)方案中，包被本發(fā)明的CD38BPs的靶細(xì)胞也可被補(bǔ)體裂解。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs不激活補(bǔ)體。本發(fā)明的CD38BPs也可與補(bǔ)體一起給藥。因此，含血清或補(bǔ)體的CD38BPs也在本發(fā)明的范圍中。在這些組分中，補(bǔ)體通過例如偶耳關(guān)而緊鄰CD38BPs,或適于進(jìn)行同時(shí)給藥。選擇性地，CD38BPs和補(bǔ)體或血清可單獨(dú)給藥。本發(fā)明的CD38BPs也用于針對(duì)表達(dá)FcyR或CD38的細(xì)胞，例如用于標(biāo)記這類細(xì)胞。對(duì)這種用途而言，CD38BP可與能被檢測(cè)的分子連接。因此，本發(fā)明提供離體或在體外定位表達(dá)Fc受體，例如FqR或CD38的細(xì)胞的方法?？蒦f全測(cè)標(biāo)記可以是例如方文射性同位素、熒光化合物、酶或酶輔因子。耙特異的效應(yīng)細(xì)胞，例如與本發(fā)明的CD38BP連接的效應(yīng)細(xì)胞也可用作治療性試劑。定位的效應(yīng)細(xì)胞可以是人淋巴細(xì)月包，例如巨噬細(xì)月包、嗜中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞。其它細(xì)胞包括嗜曙紅細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和其它含IgG或IgA受體的細(xì)胞。如果需要，效應(yīng)細(xì)胞可從被治療的患者中獲得。靶特異的效應(yīng)細(xì)胞可在生理上可接受的溶液中作為懸浮液進(jìn)行給藥。給藥的細(xì)胞數(shù)目可在108到109，但可根據(jù)治療目的而改變。通常使用可在靶細(xì)胞，例如表達(dá)CD38的腫瘤細(xì)胞獲得定位，并通過例如吞噬作用或裂解而有效殺死細(xì)胞的足夠的量。用靶特異的效應(yīng)細(xì)胞的治療可聯(lián)合其它清楚靶細(xì)胞的技術(shù)來(lái)進(jìn)行。例如，使用本發(fā)明的CD38BPs和/或針對(duì)這些組分的效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤治療可與化療聯(lián)合使用。另外，聯(lián)合免疫治療可用于指導(dǎo)兩種不同的細(xì)胞毒素效應(yīng)物群針對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制。例如與抗FcyRI或抗CD3連接的CD38BP可與IgG或IgA受體特異結(jié)合試劑聯(lián)合使用。本發(fā)明的雙特異性和多特異性分子也可用于例如通過在細(xì)胞表面加帽和刪除受體來(lái)調(diào)控效應(yīng)細(xì)胞上的FcaR或FqR水平。抗Fc受體的混合物也可用于該目的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在樣品中檢測(cè)CD38抗原存在或測(cè)定CD38抗原的量的方法，包括將樣品和對(duì)照樣品與特異結(jié)合CD38的CD38BP在可在CD38BP或其部分和CD38間形成復(fù)合物的條件下接觸。然后檢測(cè)復(fù)合物的形成，其中與對(duì)照樣品相比較，樣品間形成復(fù)合物的差異表明在樣品中存在CD38抗原。檢測(cè)免疫檢測(cè)方法的實(shí)施例包括但不限定于ELISA、RIA、FACS檢測(cè)、等離子共振檢測(cè)、色譜檢測(cè)、組織免疫組織化學(xué)、Western印跡和/或免疫沉淀。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可用于檢測(cè)CD38的循環(huán)水平或在其膜表面含CD38的細(xì)胞水平，然后將該水平與特定的疾病癥狀相關(guān)聯(lián)。選擇性地，CD38BPs可用于清除或與表達(dá)CD38的細(xì)胞相互作用，從而表明這些細(xì)胞是疾病的重要介導(dǎo)物。也可通過將樣品和對(duì)照樣品與抗CD38抗體在適于在抗體和CD38形成復(fù)合物的條件下接觸。檢測(cè)抗體和CD38形成的任何復(fù)合物，并將樣品和對(duì)照進(jìn)行比較。本發(fā)明的CD38BPs最初可在體外檢測(cè)治療和診斷用途相關(guān)的結(jié)合活性。例如，可用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD38BPs。另外，可檢測(cè)CD38BPs在引發(fā)至少一種效應(yīng)細(xì)月包介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞活性方面的活性。例如，可一全測(cè)本發(fā)明的抗CD38抗體引發(fā)CDC和/或凋亡的能力。檢測(cè)CDC、同型教附、分子成簇或凋亡的流程在本領(lǐng)域是已知的。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在體內(nèi)或體外檢測(cè)并定量CD38表達(dá)細(xì)胞的量的方法。該方法包括(i)給藥受試者偶聯(lián)可檢測(cè)標(biāo)記的本發(fā)明的CD38BP;(ii)將受試者暴露在檢測(cè)所述可檢測(cè)標(biāo)記中，以鑒定含CD38表達(dá)細(xì)胞的區(qū)域。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的免疫偶聯(lián)物可通過以這種耙化合物作為本發(fā)明的免疫偶聯(lián)物中的治療性基團(tuán)，而將化合物(例如治療性試劑、標(biāo)記、細(xì)胞毒素、免疫抑制劑等)定位到具有結(jié)合到表面的CD38的細(xì)力包上。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明也提供離體或在體外定位表達(dá)CD38的細(xì)胞的方法(例如，用可檢測(cè)標(biāo)記，例如放射性同位素、熒光化合物、酶或酶輔因子)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供通過給藥本發(fā)明的免疫毒素而殺死具有結(jié)合到表面的CD38的細(xì)胞。本發(fā)明提供在患者中治療或預(yù)防由CD38表達(dá)細(xì)胞參與的疾病，該方法包括對(duì)需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的CD38BP。這種CD38BPs用于抑制CD38誘導(dǎo)的與疾病相關(guān)的活性或消除或降低CD38表達(dá)細(xì)胞的數(shù)目。這種方法包括對(duì)患者給藥有效量的本發(fā)明的CD38BP組分以治療或預(yù)防疾病。CD38BP組分可單獨(dú)給藥或與其它治療性藥物，例如本文其它地方所述的與CD38BP聯(lián)合或協(xié)同作用的試劑來(lái)治療或預(yù)防CD38表達(dá)細(xì)胞參與的疾病。選擇性地，免疫偶聯(lián)物可用于通過專門針對(duì)CD38的細(xì)胞毒素或放射性毒素而殺死在其表面表達(dá)CD38的細(xì)胞。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病可以是腫瘤性疾病，例如疾病的特征在于存在表達(dá)CD38的腫瘤細(xì)胞，例如B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞惡性瘤、T/NK細(xì)胞淋巴瘤和骨髓惡性瘤。這種胂瘤性疾病的實(shí)施例包括B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，包括前體B細(xì)胞成淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤；急性早幼粒細(xì)胞白血病急性成淋巴細(xì)胞白血病和成熟B細(xì)胞腫瘤，例如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞性白血病(SLL)、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、包括低級(jí)、中級(jí)和高級(jí)FL在內(nèi)的濾泡性淋巴瘤(FL)、皮膚濾泡中心淋巴瘤、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT型、結(jié)與脾型)、毛細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病、移植后淋巴增生性疾病、Waldenstrom巨球蛋白血癥、漿細(xì)胞白血病和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。在一個(gè)技術(shù)方案中，由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病是多發(fā)性骨髓瘤。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的實(shí)施例有淋巴瘤樣肉芽肺病、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、重鏈疾病(包括Y、p和a疾病)、由免疫抑制試劑誘導(dǎo)的淋巴瘤，例如環(huán)孢霉素誘導(dǎo)的淋巴瘤和曱氨蝶呤誘導(dǎo)的淋巴瘤。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病是霍奇金淋巴瘤。由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的實(shí)施例可以是來(lái)源于T和NK細(xì)胞的惡性瘤，包括成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞瘤，包括T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、侵襲性NK細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、結(jié)外NK-T細(xì)胞淋巴瘤、鼻型、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾性T細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣霉菌病/Sezary癥候群、原發(fā)性皮膚CD30陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴增生性疾病(原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤C-ALCL、淋巴瘤樣丘滲病、交界性病變)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、非特指型外周T細(xì)胞、淋巴瘤和退行性大細(xì)胞'淋巴瘤。來(lái)源于骨髓細(xì)胞的惡性瘤的實(shí)施例包括急性骨髓白血病，包括急性早幼粒細(xì)胞性白血病、和包括慢性粒細(xì)胞白血病在內(nèi)的慢性髓細(xì)胞白血病。在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病是由CD38表達(dá)B細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞參與的免疫性疾病。由CD38表達(dá)B細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞參與的免疫性疾病的實(shí)施例包括諸如牛皮癬、關(guān)節(jié)銀屑病、皮炎、系統(tǒng)性石更皮病及石更化癥這樣的自身免疫失調(diào)、炎癥性腸病(IBD)、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、呼吸窘迫綜合征、腦膜炎、腦炎、葡萄膜炎、腎小球腎炎、濕疹、哮喘、動(dòng)脈石更化、白細(xì)胞粘附缺陷病、多發(fā)性石更化癥、Raynaud癥候群、Sjogren癥候群、青少年糖尿病、Reiter病、Behcet病、免疫復(fù)合物性腎炎、IgA腎病、IgM多發(fā)性神經(jīng)病、諸如急性特發(fā)性血小板減少性紫癜及慢性特發(fā)性血小板減少性紫瘋這樣的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥狀、溶血性貧血、重癥肌無(wú)力、狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼掩、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、異位性皮炎、天皰瘡、Graves病、橋本甲狀腺炎、Wegener肉芽肺、Omenn癥候群、慢性腎功能衰竭、急性傳染性單核細(xì)胞增多征、多發(fā)性硬化癥、HIV和皰滲病毒相關(guān)的疾病。進(jìn)一步實(shí)施例包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征和脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎(choreoretimtis)。另外，也包括其它疾病和癥狀，例如那些由諸如伊波病毒(EBV)這樣的病毒感染B細(xì)胞引起或介導(dǎo)的疾病。在一個(gè)技術(shù)方案中，由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其中自身抗體和/或過量B和T淋巴細(xì)胞活性顯著并可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的炎癥性、免疫性和/或自免疫性疾病的進(jìn)一步實(shí)施例包括以下部分血管炎和其它血管疾病，譬如顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征、及其它ANCA相關(guān)性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎、皮膚白細(xì)胞分裂性血管炎、川崎病、大動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、過敏性紫癜腎炎、原發(fā)性或獨(dú)立的腦脈管炎、結(jié)節(jié)性紅斑、血栓閉塞性脈管炎、血栓性血小板減少性紫癜(包括溶血性尿毒綜合征)、以及包括皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎(例如第二期的B型肝炎、C型肝炎、Waldenstrom巨球蛋白血癥、B細(xì)胞瘤樣變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sjogren綜合征、或系統(tǒng)性紅斑狼掩)在內(nèi)的繼發(fā)性血管炎；進(jìn)一步的實(shí)施例有結(jié)節(jié)性紅斑、變應(yīng)性血管炎、脂膜炎、復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)性非化膿性脂膜炎、紫癥hyperglobulmaemica、及Buerger??；皮月夫病，譬如4妾觸性皮炎、線狀I(lǐng)gA皮膚病、白癜風(fēng)、壞疽性膿皮病、獲得性大皰性表皮松解癥、尋常性天皰瘡(包括疤痕性類天皰瘡和大皰性類天皰瘡)、斑禿(包括普禿和全禿)、皰疹樣皮炎、多形紅斑、與慢性自身免疫性蕁麻疹(包括血管神經(jīng)性水胂和蕁麻滲性血管炎)；免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥，譬如自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血；結(jié)締組織病，譬如中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、盤狀紅斑狼瘉、CREST綜合征、混合性結(jié)締組織病、多肌炎/皮肌炎、包涵體肌炎、繼發(fā)性淀粉樣變性、I型及II型冷沉球蛋白血癥、纖維肌痛、磷脂抗體綜合征、繼發(fā)性血友病、復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎、結(jié)節(jié)病、僵人綜合征和風(fēng)濕熱；進(jìn)一步的實(shí)施例有嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎；關(guān)節(jié)炎，譬如強(qiáng)直性脊柱炎、幼年性慢性關(guān)節(jié)炎、成人Still病及SAPHO綜合征；進(jìn)一步的實(shí)施例有骶骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、Still病和痛風(fēng)?。谎翰?、譬如再生障礙性貧血、原發(fā)性溶血性貧血(包括冷凝集素綜合征)、對(duì)CLL或者系統(tǒng)性紅斑狼瘡的繼發(fā)性溶血性貧血；POEMS綜合4i、惡'〖生貧血及Waldemstr6m'spurpurahyperglobulinaemica;進(jìn)一步的實(shí)施例有粒性白血球缺乏癥、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥、Franklin病、Seligmann病、y重《連疾病、對(duì)胸A泉瘤和淋巴瘤的繼發(fā)性副癌綜合征、及因子vm抑制物形成；內(nèi)分泌病、譬如多內(nèi)分泌癥和阿^C森?。贿M(jìn)一步的實(shí)施例有自身免疫性低血糖癥、自身免疫性甲狀腺功能低下、胰島素自身免疫綜合征、德奎爾萬(wàn)甲狀腺炎、及胰島素受體抗體介導(dǎo)的胰島素抵抗；肝-胃腸疾病，譬如乳糜瀉、Whipple病、原發(fā)性膽汁性硬變、慢性活動(dòng)性肝炎、及原發(fā)性硬化性膽管炎；進(jìn)一步的實(shí)施例是自身免疫性胃炎；腎病，譬如快速進(jìn)行性腎小球腎炎、后鏈球菌腎炎、肺出血-腎炎綜合征、膜性腎小球腎炎和冷球蛋白腎炎；進(jìn)一步的實(shí)施例是微小病變疾??；神經(jīng)障礙、譬如自身免疫性神經(jīng)病、多數(shù)性單神經(jīng)炎、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征、Sydenham舞蹈病、脊髓癆及Guillain-Barre綜合征；進(jìn)—步的實(shí)施例有脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓、重癥肌無(wú)力、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)炎及慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)炎；多發(fā)性硬化癥；心臟及肺部疾病、譬如COPD、纖維性肺泡炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、過敏性肺部麹菌病、嚢性纖維變性、Loffler綜合征、心肌炎及心包炎；進(jìn)一步的實(shí)施例有過敏性肺炎和繼發(fā)于肺癌的腫瘤伴隨綜合征；變態(tài)反應(yīng)性疾病、譬如支氣管性氣喘和高lgE綜合征；進(jìn)一步的實(shí)施例是一時(shí)性黑蒙；眼科疾病，譬如先天性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；感染性疾病，譬如纟田小病毒B感染(包括hands-and-sockssyndrome在內(nèi))；婦產(chǎn)科疾病，譬如反復(fù)流產(chǎn)、反復(fù)胎兒損失及宮內(nèi)發(fā)育遲緩；進(jìn)一步的實(shí)施例是繼發(fā)于婦科腫瘤的肺瘤伴隨綜合征；男性生殖系統(tǒng)疾病，譬如繼發(fā)于睪丸腫瘤的肺瘤伴隨綜合征；以及由于移植引起的疾病，譬如同種異體移植物與異種移植物排斥及移4直物抗宿主病。也可預(yù)防性給藥抗體以降低發(fā)生諸如上述腫瘤性疾病這樣的癌癥的危險(xiǎn)性，延遲在這種癌癥進(jìn)程中的發(fā)作，和/或在清除這類癌癥后降低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性。這在根據(jù)其它生物學(xué)因素已知存在腫瘤但難于對(duì)其定位的患者中是特別有用的。本發(fā)明的組分包括"治療有效量的"或"預(yù)防有效量的"CD38BP。"治療有效量的"是指在需要的時(shí)間內(nèi)可達(dá)到所需治療結(jié)果的有效劑量。CD38BP的治療有效量可根據(jù)諸如個(gè)體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重，及CD38BP在個(gè)體中引發(fā)所需的應(yīng)答等因素而改變。治療有效量也是其中抗體或抗體部分的任何有毒或有害作用超過治療有利作用的量。"預(yù)防有效量"是指在需要的時(shí)間內(nèi)可達(dá)到所需預(yù)防結(jié)果(例如降低發(fā)展疾病的可能性、降低疾病的強(qiáng)度和擴(kuò)散性、在疾病即將來(lái)臨時(shí)增加存活的可能性、延遲疾病癥狀的發(fā)作等)的有效劑量。典型地，由于用于患者的預(yù)防劑量在疾病早期階段之前，因此預(yù)防性有效量將低于治療性有效劑量。對(duì)腫瘤治療的"治療性有效量"也可通過其穩(wěn)定疾病進(jìn)展的能力來(lái)確定。化合物抑制癌癥的能力可在動(dòng)物模式系統(tǒng)中評(píng)估其在人腫瘤中的有效性。選擇性地，組分的這一特性可通過技術(shù)人員已知的化合物的治療有效量可在患者中減小胂瘤體積或減輕癥狀。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)諸如患者的體重、患者病癥的嚴(yán)重性和所選擇的特定化合物或給藥途徑來(lái)確定該劑量。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的"治療有效量"可在患者中產(chǎn)生至少ACR2Q初步療效判定標(biāo)準(zhǔn)，例如至少ACR5Q初步療效判定標(biāo)準(zhǔn)，例如至少ARC7Q初步療效判定標(biāo)準(zhǔn)。ACR2Q初步療效判定標(biāo)準(zhǔn)定義為在壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(TJC)提高^20%,并在以下5項(xiàng)評(píng)估中提高220%:患者疼痛評(píng)估(VAS)1、患者整體評(píng)估(VAS)、醫(yī)生整體評(píng)估(VAS)、患者自測(cè)無(wú)力(HAQ)急性階段反應(yīng)物(CRP或ESR)。ACR50和ACR70以相同方式定義為分別^50%和270%的提高。對(duì)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，參見Felsonetal.,inAmericanCollegeofRheumatologyPreliminaryDefinitionofImprovementinRheumatoidArthritis;ArthritisRheumatism38，727-735(1995)。選擇性地，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療有效量可通過由EULAR定義的DAS(疾病活動(dòng)度評(píng)分)，包括DAS28和/或DAS56來(lái)測(cè)定。調(diào)整劑量以提供最適的所需應(yīng)答(例如，治療性應(yīng)答)。例如，可進(jìn)行單點(diǎn)注射給藥，也可隨時(shí)間進(jìn)行幾次分開的劑量給藥，或根據(jù)治療情況的緊急性按比例減小或增加劑量。腸胃外組分可配制成易于給藥的劑量單位和通用劑量形式。此處所用劑量單位形式是指適于被治療患者的個(gè)別的適于作為單一劑量的形式；每個(gè)單位含預(yù)定量的活性化合物以在與所需藥物載體聯(lián)合時(shí)產(chǎn)生所需的治療效果。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格由和直接依賴于(a)活性化合物的特定性質(zhì)和需達(dá)到的特定治療效果，及(b)配制方面本身的限制，例如用于治療的活性化合物在個(gè)體中的靈敏度而確定。本發(fā)明的CD38BPs的有效劑量和劑量形式根據(jù)被治療疾病或癥狀而由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定。本發(fā)明的化合物的治療有效劑量的示例的非限制性范圍是約0.1-100mg/kg、譬如約0.1-50mg/kg、例如約0.1-20mg/kg、譬如約0.1-10mg/kg、例如約0.5、譬如約0.3、約1或約3mg/kg。本領(lǐng)域的醫(yī)生或獸醫(yī)可很容易地確定并給藥有效劑量的所需藥物組合物。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)開始可使用比達(dá)到所需治療效果所需的劑量低的藥物組合物中所用的本發(fā)明的CD38BPs，然后逐漸增加劑量以達(dá)到所需效果。通常，本發(fā)明的組分的合適每日劑量是指化合物的劑量是有效產(chǎn)生治療性效果的最低劑量。這種有效劑量通常根據(jù)上述因素所確定。可進(jìn)行靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥，例如對(duì)靶位點(diǎn)最近處給藥。如果需要，藥物組合物的有效每日劑量可在一天的合適間隔時(shí)間內(nèi)分別進(jìn)行2、3、4、5、6或更多次亞劑量給藥，選擇性地，以單位劑量形式進(jìn)行給藥。但對(duì)本發(fā)明的化合物可進(jìn)行單獨(dú)給藥，優(yōu)選地如上述藥物組合物一樣給藥化合物。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可以每周劑量為從10到500mg/m2,譬如從200到400mg/m2通過灌液進(jìn)行給藥。這種給藥可重復(fù)例如1到8次，譬如3到5次?？稍?到24小時(shí)，例如從2到12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)通過連續(xù)灌液進(jìn)行給藥。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，例如24小時(shí)以上，通過緩慢的連續(xù)灌液進(jìn)行給藥，以降低毒副作用。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可以每周劑量為從250mg到2000mg，譬如例如300mg、500mg、700mg、1000mg、1500mg或2000mg進(jìn)行8次以上，例如從4到6次給藥?？稍谝欢螘r(shí)間內(nèi)，例如從2到24小時(shí)，譬如從2到12小時(shí)通過連續(xù)灌液進(jìn)行給藥。如果需要，這種形式可重復(fù)1次或多次，例如，在6個(gè)月或12個(gè)月后重復(fù)進(jìn)行。可在給藥后，通過例如提取生物樣品，并用針對(duì)本發(fā)明的CD38BPs的抗原結(jié)合區(qū)域的抗獨(dú)特型抗體測(cè)定血液中本發(fā)明的化合物的量來(lái)確定或調(diào)整劑量。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可通過維持治療進(jìn)行給藥，譬如例如，1周1次進(jìn)行6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可通過包括本發(fā)明的CD38BP灌液，然后用偶聯(lián)放射性同位素的本發(fā)明的CD38BP灌液進(jìn)行給藥。給藥可在例如7到9天后重復(fù)進(jìn)行。作為非限制性實(shí)施例，如本發(fā)明所述的治療可以每日本發(fā)明的化合物的劑量為0.1-100mg/kg來(lái)提供，例如每天0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg,在初始治療后，在至少第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天，或選擇性地，至少第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周，或其組合，用單個(gè)或分開劑量每隔24、12、8、6、4或2小時(shí)或其任何組合給藥一次。本發(fā)明的藥物組合物也以聯(lián)合治療的形式給藥，例如，與其他被治療疾病或癥狀相關(guān)的治療性藥劑聯(lián)合使用。這種給藥可以是同時(shí)的、單獨(dú)的或連續(xù)的。對(duì)同時(shí)給藥而言，藥劑可以合適的1個(gè)組分或單獨(dú)的組分進(jìn)行給藥。因此，本發(fā)明提供治療上述表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，方法包括與以下所述的一個(gè)或多個(gè)其他治療性藥劑聯(lián)合給藥本發(fā)明的CD38BP。本發(fā)明也提供本發(fā)明的CD38BP在制備與至少一種針對(duì)上述表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的化療試劑一起給藥的藥物組合物方面的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，聯(lián)合治療可包括將本發(fā)明的組分與至少一種化療試劑，至少一種抗炎癥試劑或至少一種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種化療試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種化療試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與至少一種化療試劑聯(lián)合給藥以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物方面的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自抗代謝物，譬如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿拉伯樹膠酸、氟達(dá)拉濱、5_氟尿嘧啶、氨烯咪胺、羥基脲、天冬酰胺酶、吉西他濱、克拉屈濱和類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自烷基化試劑，例如二氯曱基二乙胺、thioepa、瘤可寧、美法侖、雙氯乙基亞硝脲(BSNU)、氮芥(CCNU)、環(huán)磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、甲基千肼、絲裂霉素C、施鉑錠及其它諸如卡鉑這樣的鉑衍生物和類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自抗生素，例如更生霉素(以前稱為放射菌素)、博來(lái)霉素、正定霉素(以前稱為道諾霉素)、阿霉素、去曱氧正定霉素、光神霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、光輝霉素、安曲霉素(AMC)和類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自抗有絲分裂試劑，例如紫杉烷、例如紫杉萜和太平洋紫杉醇，長(zhǎng)春花堿、例如長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春減和長(zhǎng)春瑞濱。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自拓樸異構(gòu)酶抑制劑，例如托泊替康。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑選自生長(zhǎng)因子抑制劑，例如ErbBl(EGFR)(例如吉非替尼(Iressa)、西妥昔單抗(Erbitux)、埃羅替尼(Tarceva)、HuMax-EGFr(2F8，在WO2002/100348)描述)和類似試劑)的抑制劑，ErbB2(Her2/neu)(例如曲妥單抗(Herceptin)和類似試劑)的抑制劑和類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種生長(zhǎng)因子抑制劑是法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如SCH-66336和Rl15777。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種生長(zhǎng)因子抑制劑是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑，例如貝伐單抗(Avastin)。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑是酪氨酸激酶抑制劑，例如伊馬替尼(Glivec，GleevecSTI571)、拉帕替尼泊、PTK787/ZK222584和類4以^i式劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑是組氨酸去乙?；敢种苿?。這種組氨酸去乙?；敢种苿┑膶?shí)施例包括基于異羥肟酸的雜合極性化合物，譬如SAHA(辛二酰苯胺異羥肟酸)。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種化療試劑是諸如SCIO-469這樣的P38aMAP激酶抑制劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種血管生成、新血管生成和/或其它血管化抑制劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種血管生成、新血管生成和/或其它血管化抑制劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與至少一種血管生成、新血管生成和/或其它血管化抑制劑聯(lián)合給藥以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物方面的用途。這種血管生成抑制劑的實(shí)施例是尿激酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(例如馬馬司他、新伐司他、BAY12-9566、AG3340、BMS-275291和類似試劑)、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖抑制劑(例如TNP-470、角鯊胺、2-曱氧雌二醇、考布他汀、內(nèi)皮他丁、血管他丁、青霉胺、SCH66336(Schering-PloughCorp,Madison,NJ)、Rl15777(JanssenPharmaceutica，Inc,Titusville,NJ)和類似試劑)、血管生成因子拮抗劑(例如譬如ZD6474、SU6668、抗血管生成試劑的抗體和/或其受體(例如VEGF、bFGF和血管生成素-1)、沙利度胺(Thalomid)、沙利度胺類似物(譬如CC-5013(來(lái)那度胺，ReVLimid)和CC4047(Actimid)、Sugen5416、SU5402、抗血管生成因子的核酶(譬如angiozyme)、干擾素ot(譬如干擾素a2a)、蘇拉明及類似試劑)、VEGF-R激酶抑制劑和其它抗血管生成因子的酪氨酸激酶抑制劑(譬如SU011248)、內(nèi)皮特異整聯(lián)蛋白/存活信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(譬如牡荊堿及類似試劑)、銅拮抗劑/螯合劑(譬如四硫鉬酸鹽、卡普多普瑞爾和類似試劑)、羧基氨基咪唑(CAI)、ABT-627、CM101、白介素-12(IL-12)、IM862、PNU145156E及抑制血管生成的核苷酸分子(譬如反義-VEGF-cDNA、編碼血管生成抑制素的cDNA、編碼p53的cDNA和編碼缺陷型VEGF受體2的cDNA)和類似試劑。其它這種血管生成、新血管生成和/或其它血管化的抑制劑的實(shí)施例是抗血管生成的苷磷脂衍生物和相關(guān)分子(例如，heperinaseIII)、替莫唑胺、NK4、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子(MIF)、環(huán)氧合酶-2抑制物、缺氧誘導(dǎo)因子l抑制物、抗血管生成大豆異黃酮、奧替普拉、煙曲霉素及其類似物、生長(zhǎng)抑素類似物、戊聚糖多硫酸酯、替可加蘭鈉、達(dá)肝素、腫瘤抑素、凝血酶致敏蛋白、NM-3、考布他汀、血管生成抑制素、阿伐他汀、抗其它相關(guān)靶標(biāo)的抗體(例如抗ot-v/(3-3整聯(lián)蛋白和抗激肽抑制素(kininostatin)mAbs禾口類j以i式劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與沙利度胺(Thalomid)、沙利度胺類似物(譬如CC-5013(來(lái)那度胺、ReVlimid)和/或CC4047(Actimid)聯(lián)合癥合藥方面的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與沙利度胺聯(lián)合給藥的藥物組合物方面的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與抗CD20抗體，譬如利妥昔單抗(Rituxan,Mabthera)、如WO2004/035607所述的人單克隆抗CD20抗體，譬如11B8、2F2或7D8聯(lián)合給藥的藥物組合物方面的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是蛋白酶抑制劑，例如硼替佐米(Velcade)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是皮質(zhì)類固醇，例如強(qiáng)的松、脫氫皮質(zhì)甾醇、地塞米松等。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是皮質(zhì)類固醇，例如強(qiáng)的松、脫氫皮質(zhì)甾醇、地塞米松等。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是抗癌免疫原，例如癌抗原/胂瘤相關(guān)的抗原(例如內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM/TACSTDI)、粘液素1(MUC1)、癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關(guān)的糖蛋白72(TAG-72)、gplOO、Melan-A、MART匿1、KDR、RCAS1、MDA7、癌相關(guān)病毒疫苗(例如，人乳頭瘤病毒疫苗)、肺瘤來(lái)源的熱休克蛋白和類似試劑。此處所述多種其它合適的癌抗原/腫瘤相關(guān)抗原和本領(lǐng)域已知的類似分子也可選擇性地用于這種技術(shù)方案中?？拱┟庖咴缘鞍滓舶躬?dú)特型"疫苗"，例如BEC2抗獨(dú)特型抗體、米妥莫單抗、CeaVac和相關(guān)的抗獨(dú)特型抗體，針對(duì)MG7抗體的抗獨(dú)特型抗體及其它抗癌抗獨(dú)特型抗體(參見例如，Birebentetal.,Vaccine.21.(15)，1601-12(2003)、Lietal.,ChinMedJ(Engl).114(9)，962-6(2001)、Schmittetal.，Hybndoma.13(5)，389-96(1994)、Maloneyetal.,Hybridoma.4(3),191-209(1985)、Raychardhurietal.,JImmunol.137(5)，1743-9(1986)、Pohletal.，lntJCancer.50(6)，958-67(1992)、Bohlenetal.，CytokinesMolTher.2(4)，231-8(1996)和Maruyama，JImmunolMethods.264(1-2).121-33(2002))。這種如鑰孔血藍(lán)蛋白(KLH)(參見例如，Ochietal.，EurJImmunol.17(11),1645-8(1987))、或細(xì)胞(例如紅血細(xì)胞，參見例如Wietal.,JImmunolMethods.122(2)，227-34(1989))載體偶聯(lián)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是二磷酸鹽?？赡芎线m的二磷酸鹽的實(shí)施例是帕米膦酸鹽(Aredia)、唑來(lái)膦酸(Zometa)、氯膦酸鹽(Bonefos)、利塞膦酸鹽(Actonel)、伊班膦酸鹽(Bomva)、依一齊膦酸鹽(Didronel)、阿侖膦酸鹽(Fosamax)、替魯膦酸鹽(Skdid)、伊卡膦酸鹽(YamanouchiPharmaceutical)和米i若膦酸鹽(YM529、Yamanouchi)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是集落刺激因子。合適的集落刺激因子的實(shí)施例是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF),例如非格司亭(Neupogen)和聚乙二醇化非格司亭(Neulasta),和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),例如沙才各司亭(Leukine)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是紅血球生成試劑。合適的紅血球生成試劑的實(shí)施例是紅細(xì)胞生成素(EPO),例如紅細(xì)胞生成素a(例如Procrit、Epogen和Eprex⑧)和紅細(xì)胞生成素p(例如NeoRecormon)和紅血球生成刺激蛋白(例如A腦esp⑧)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是抗癌細(xì)胞因子或其組合。合適的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的實(shí)施例包括IFNy、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-IO、IL-12、IL畫13、IL-15、IL-18、IL畫23、IL畫24、IL匿27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNa(例如INFa2b)、IFN卩、GM-CSF、CD40L、FItS配體、千細(xì)胞因子、安西司亭和TNFa。合適的趨化因子包括來(lái)自人CXC和C-C趨化因子家族的Glu-Leu-Arg(ELR)-陰性趨化因子，例如IP-IO、MCP-3、MIG和SDF-la。合適的細(xì)胞因子包括細(xì)胞因子衍生物、細(xì)胞因子變異體、細(xì)胞因子片段和細(xì)胞因子融合蛋白。此處這些和其它天然肽編碼核酸參與的方法或用途可選擇性地或另外通過如US5,968,502、US6,063,630和US6,187,305及EP0505500中所述的"基因激活，，和同源重組基因上調(diào)技術(shù)來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是例如增強(qiáng)或抑制Fca或Fcy受體的表達(dá)或活性的調(diào)控試劑。適于該用途的試劑的實(shí)施例包括白介素-1UL-l)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF),例如非格司亭(Neupogen)和聚乙二醇化非格司亭(Neulasta),及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),例如沙格司亭(Leukine),干擾素-Y(IFN-Y)和腫瘤壞死因子(TNF)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是細(xì)胞循環(huán)控制/凋亡調(diào)控子(或"調(diào)控試劑")。細(xì)胞循環(huán)控制/凋亡調(diào)控子包括以下分子(i)定位和調(diào)控細(xì)胞循環(huán)控制/凋亡調(diào)控子，例如cdc-25(例如NSC663284)，(ii)過度刺激細(xì)胞循環(huán)的細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶(例如黃酮類抗胂瘤藥flav叩iridol(L868275，HMR1275)、7-hydroxystaurosporme(UCN-01，KW-2401)和roscovitine(R-roscovitme,CYC202)),及(iii)端粒酶調(diào)控子(例如B1BR1532、SOT-095、GRN163就例如US6,440,735和US6,713,055中描述的組分)。干擾凋亡途徑的分子的非限制性實(shí)施例包括TNF-相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)/凋亡-2配體(Apo-2L)、誘導(dǎo)NF-kB阻塞從而抑制IL-6產(chǎn)生的試劑，激活TRAIL受體的抗體、IFNsl反義Bcl-2和As203(三氧化二砷，Trise薩⑧)。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是激素調(diào)控試劑，例如用于抗雄激素和抗雌激素治療的試劑。這種激素調(diào)控試劑的實(shí)施例有它莫西芬、艾多昔芬、氟維司群、屈洛昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、乙炔基雌二醇/乙炔雌二醇、抗雄激素(譬如氟他胺)、孕激素(譬如羥基孕酮己酸鹽、甲孕酮/安宮黃體酮、曱地孕酮醋酸鹽/美可治)、腎上腺皮質(zhì)激素(譬如氫化可的松、強(qiáng)的松)、黃體化激素釋放激素(及其類似物和其它LHRH拮抗劑，例如布舍瑞林和戈舍瑞林)、芳香酶抑制劑(例如瑞寧得/瑞寧得、奧美定/cytraden、依西美坦)、激素抑制劑(例如奧曲肽/-善得定)和類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是抗無(wú)反應(yīng)性化療劑(例如耐受肺瘤和癌抗原的小分子化合物、蛋白、糖蛋白或抗體)。這種化合物的實(shí)施例是可阻斷CTLA-4活性的分子，例如MDX-010(Phanetal.,PNASUSA100，8372(2003))。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是含腫瘤抑制子基因核酸或諸如編碼人重組野生型p53/SCH58500的復(fù)制缺陷型腺病毒這樣的載體等；針對(duì)癌基因的反義核酸或去調(diào)控基因；或針對(duì)突變或去調(diào)控基因的siRNA。腫瘤抑制子靶的實(shí)施例包括例如BRCA1、RB1、BRCA2、DPC4(Smad4)、MSH2、MLH1和DCC。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是抗癌核酸，例如genasense(augmerosen/G3139)、LY900003(ISIS3521)、ISIS2503、OGX-011(ISIS112989)、LE-AON/LEraf-AON(脂質(zhì)體膠嚢化的c-raf反義寡核苷酸/ISIS-5132)、MG98和其它針對(duì)PKCa、叢生蛋白、IGFBPs、白蛋白激酶A、細(xì)胞周期蛋白Dl或Bcl-2h的反義核酸。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療性試劑是抗癌抑制性RNA分子(參見例如Linetal.,CurrCancerDrugTargets.1(3),241-7(2001)、Erratumin:CurrCancerDrugTargets.3(3)，237(2003)、L腿etal.，CancerGeneTher.11(5),309-16(2004)、Grzmiletal.，lntJOncol.4(1)，97-105(2004)、Collisetal.,lntJRadiatOncolBiolPhys.57(2Suppl),S144(2003)、Yangetal.,Oncogene.22(36)，5694-701(2003)和Zhangetal.,BiochemBiophysResCommun.303(4),1169-78(2003))。本發(fā)明的組分和聯(lián)合給藥也包括給藥核酸疫苗，例如編碼癌抗原/腫瘤相關(guān)抗原的棵露DNA疫苗(參見例如，US5,589,466、US5,593,972、US5,703,057、US5,879,687、US6,235,523和US6,387,888)。在一個(gè)技術(shù)方案中，聯(lián)合給藥方法和/或聯(lián)合組分包括自體疫苗組分。在一個(gè)技術(shù)方案中，聯(lián)合給藥方法和/或聯(lián)合組分包括全細(xì)胞疫苗或細(xì)胞因子表達(dá)細(xì)胞(例如重組IL-2表達(dá)成纖維細(xì)胞、重組細(xì)胞因子表達(dá)枝狀細(xì)胞等)(參見例如，Kowalczyketal.,ActaBiochimPol.50(3)，613-24(2003)、Reillyetal.，MethodsMolMed.69，233-57(2002)和Tirapuetal.，CurrGeneTher.2(1)，79-89(2002)。這種自體細(xì)胞技術(shù)用于耳關(guān)合方法的另一個(gè)實(shí)施例是MyVax個(gè)體化免疫治療方法(以前稱為GTOP-99)(GemtopeCorporation-RedwoodCity,CA,USA)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供聯(lián)合組分和聯(lián)合給藥方法，其中CD38BP與病毒、病毒蛋白等聯(lián)合給藥或共同給藥。例如，通常僅具有一輪或幾輪體內(nèi)復(fù)制并定位于腫瘤細(xì)胞的復(fù)制缺陷型病毒可用作這種組分和方法的成分。這種病毒試劑包括或與編碼免疫刺激劑，例如GM-CSF和/或IL-2的核酸相關(guān)。天然溶瘤和重組溶瘤病毒(例如HSV-1病毒、呼腸孤病毒、復(fù)制缺陷型和復(fù)制敏感型腺病毒等)可用作這種方法和組分的成分。因此，在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供聯(lián)合組分和聯(lián)合給藥方法，其中CD38BP與溶瘤病毒聯(lián)合給藥或共同給藥。這種病毒的實(shí)施例包括溶瘤腺病毒和皰滲病毒，它們可以是修飾或不進(jìn)4亍修飾的病毒(參見例如，Shahetal.，JNeurooncol.65(3),203-26(2003)、Stilesetal.，Surgery.134(2),357-64(2003)、Sunarmuraetal.,Pancreas,28(3),326-9(2004)、Teshigaharaetal.，JSurgOncol.85(1)，42-7(2004)、Vargheseetal.,CancerGeneTher.9(12),967-78(2002)、Wildneretal.，CancerRes.59(2),410-3(1999)、Yamanaka,lntJOncol.24(4)，919-23(2004)和Zwiebeletal.,SeminOncol.28(4),336-43(2001)。本發(fā)明的聯(lián)合組分和聯(lián)合給藥方法也包括"全細(xì)胞"和"過繼"免疫治療方法。例如，這種方法包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)、例如CD4+和/或CD8+T細(xì)胞(例如具有腫瘤特異抗原和/或基因增強(qiáng)的T細(xì)胞)的灌液或再次灌液、抗體表達(dá)B細(xì)胞和其它抗體產(chǎn)生/呈遞細(xì)胞、枝狀細(xì)胞(例如，抗細(xì)胞因子病毒重組枝狀細(xì)胞、用諸如GM-CSF和/或Flt3-L這樣的DC擴(kuò)大試劑培養(yǎng)的枝狀細(xì)胞、和/或腫瘤相關(guān)抗原負(fù)載枝狀細(xì)胞)、抗腫瘤NK細(xì)胞、所謂的雜合細(xì)胞或其組合。細(xì)胞裂解物也用于這種方法和組分中?？捎糜谶@方面的臨床實(shí)驗(yàn)中的細(xì)胞型"疫苗'，包括Canvaxin、APC-8015(Dendreon)、HSPPC-96(Antigemcs)和Mdacine⑧細(xì)胞裂解物。與佐劑，例如明礬混合的從癌細(xì)胞脫落的抗原及其混合物(參見例如Bystrynetal.,ClinicalCancerResearchVol.7,1882-1887,July2001)選4,性地也是這種方法和聯(lián)合組分這的成分。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP可與內(nèi)部接種疫苗的方法聯(lián)合遞送到患者中。內(nèi)部接種疫苗是指在患者中，誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞死亡，例如藥物誘導(dǎo)或輻射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡，典型地引發(fā)針對(duì)以下的免疫應(yīng)答(i)作為整體的腫瘤細(xì)胞，或(ii)包括以下的腫瘤細(xì)胞部分(a)分泌蛋白、蛋白或其它產(chǎn)物，(b)膜相關(guān)蛋白或糖蛋白或其它膜相關(guān)或插入膜中的組分，和/或(c)細(xì)胞內(nèi)蛋白或其它細(xì)胞內(nèi)成分。內(nèi)部接種疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可是由體液引起的(即抗體-補(bǔ)體介導(dǎo))或細(xì)胞介導(dǎo)的(例如，識(shí)別內(nèi)部被殺死的腫瘤細(xì)胞或其部分的內(nèi)源細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的發(fā)育和/或增加)。除了放射性治療外，可用于誘導(dǎo)所述胂瘤細(xì)胞死亡和內(nèi)部免疫化的藥物和試劑的非限制性實(shí)施例是傳統(tǒng)的化療試劑、細(xì)胞循環(huán)抑制劑、抗血管生成藥物、單克隆抗體、凋亡誘導(dǎo)試劑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用作為治療性試劑相關(guān)的治療上述疾病的其它抗癌試劑的實(shí)施例是分化誘導(dǎo)試劑、維A酸和維A酸類似物(例如全反式維A酸、13-順式維A酸及類似試劑)、維生素D類似物(例如西奧骨化醇及類似試劑)、ErbB3、ErbB4、IGF-IR水卩制劑、月夷島素受體、PDGFRa、PDGF眼Flk2、Flt4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TRKA、TRKC、c陽(yáng)met、Ron、Sea、Tie、Tie2、Eph、Ret、Ros、AIk、LTK、PTK7及類似試劑。與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用作為治療性試劑相關(guān)的治療上述疾病的其它抗癌試劑的實(shí)施例有組織蛋白酶B、組織蛋白酶D脫氬酶活性的調(diào)控子、谷光甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(例如谷氨酰半胱氨酸合成酶和乳酸脫氫酶)及類似試劑。與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用作為治療性試劑相關(guān)的治療上述疾病的其它抗癌試劑的實(shí)施例有雌莫司汀和表柔比星。與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用作為治療性試劑相關(guān)的治療上述疾病的其它抗癌試劑的實(shí)施例有HSP90抑制劑類似的17-丙烯基氨基格爾德霉素、針對(duì)諸如PSA1CA125、KSA等腫瘤抗原的抗體、整聯(lián)蛋白類似的整聯(lián)蛋白Pl、VCAM抑制劑及類似試劑。與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用作為治療性試劑相關(guān)的治療上述疾病的其它抗癌試劑的實(shí)施例有神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如伐司樸達(dá)、psc833和其它MDR畫1或p-糖蛋白抑制劑)，TOR抑制劑(例如西羅莫司、依維莫司和雷帕霉素)。及"淋巴細(xì)胞歸巢，，機(jī)制的抑制劑(例如FTY720)及影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，例如黏附分子抑制劑(例如LFA等)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和;故射性治療。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和放射性治療。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與放射性治療聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。放射性治療可包括對(duì)患者提供的放射性藥劑的輻射或相關(guān)的給藥。輻射的來(lái)源對(duì)被治療的患者來(lái)說(shuō)可以外部或內(nèi)部的(例如，輻射治療可以外部光束治療(EBRT)、短程治療(BT)或針對(duì)骨骼的放射性治療形式)。用于這種方法的放射性元素包括，例如鐳、銫-137、銥-192、镅-241、金-198、鈷-57、銅-67、锝-99、石典-123、石典-131和銦-111。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和自體固有的外周干細(xì)胞或骨髓移植。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和自體固有的外周干細(xì)胞或骨髓移植。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與自體固有的外周干細(xì)胞或骨髓移植聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和整形外科干涉。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與自體固有的外周干細(xì)胞或骨髓移植聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。整形外科干涉可用于治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病，例如多發(fā)性骨髓瘤，以協(xié)助控制疼痛或維持功能或活動(dòng)性。這種干涉包括康復(fù)治療、骨骼夾板以防止骨折、或外科手術(shù)(次要或主要)以修復(fù)骨折。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD3SBP可與一種或多種促進(jìn)CD38BP或組合物4妻近腫瘤內(nèi)部的遞送耳關(guān)合多會(huì)藥。例如，這種方法可與能松弛腫瘤的松弛肽聯(lián)合遞送(參見例如US6，719，977)。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP可與細(xì)胞穿透肽(CPP)結(jié)合。細(xì)胞穿透肽和相關(guān)的肽(例如構(gòu)建的細(xì)胞穿透抗體)在例如Zhaoetal.,JImmunolMethods.254(1-2)，137-45(2001)、Hongetal.,CancerRes.60(23)，6551-6(2000).Lmdgrenetal.，BiochemJ.377(Pt1)、69-76(2004)、Buergeretal.，JCancerResClmOncol.129(12),669-75(2003)、Poogaetal.,FASEBJ.12(1)，67-77(1998)和Tsengetal.,MolPharmacol62(4)，864-72(2002)中描述。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種抗炎癥試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種抗炎癥試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與至少一種抗炎癥試劑聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種抗炎癥試劑選自類固醇藥物和NSAID(非類固醇抗炎癥藥物)。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種抗炎癥試劑選自用于治療炎癥性疾病的阿司匹林和其它水楊酸、Cox-2抑制物(譬如羅非考昔和塞來(lái)考昔)、NSAIDs(譬如布洛芬、酮洛芬、萘普生、樞力達(dá)、雙氯芬酸、吡羅昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奧沙普秦和消炎痛)、抗IL6R抗體、抗IL8抗體、抗體IL15抗體、抗IL15R抗體、抗CD4抗體、抗CDlla抗體(例如依法利珠單抗)、抗-a-4/(3-l整聯(lián)蛋白(VLA4)抗體(例如那他珠單抗)、CTLA4-Ig、氫化潑尼松、強(qiáng)的松、諸如曱氨蝶呤這樣的病癥緩解性抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、嘧啶合成抑制物(譬如來(lái)氟米特)、IL-1受體阻斷試劑(譬如阿那白滯素)、TNF-a阻斷試劑(譬如依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗)及類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和至少一種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的CD38BP在制備與至少一種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑選自環(huán)孢霉素、咪唑硫。票呤、霉酚酸、麥考酚酸莫酯、譬如強(qiáng)的松這樣的皮脂類固醇、曱氨蝶呤、金鹽、柳氮磺胺吡啶、抗瘧藥、布喹那、來(lái)氟米特、咪唑立賓、脫氧精胍菌素、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、OKT3、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、胸腺五肽、胸腺素-oc及類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，這種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑選自免疫抑制性抗體，例如與IL-2受體的p75結(jié)合的抗體，或與例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IF所、TNF-a、IL-4、IL-5、IL-6R、IL畫6;IGF、IGFR1、IL-7、IL畫8、IL畫IO、CD1la或CD58結(jié)合的抗體，或與其配體結(jié)合的抗體。IL-15R、IL-IO、B7分子(B7-l、B7-2、其變異體及其片段)、ICOS和OX40、T細(xì)胞負(fù)調(diào)控因子抑制劑(例如抗CTLA4抗體)及類似試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BP可與兩種或多種免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥，例如與強(qiáng)的松和環(huán)孢霉素；強(qiáng)的松、環(huán)孢霉素和咪唑硫噤呤；或強(qiáng)的松、環(huán)孢霉素和麥考酚酸莫酯聯(lián)合給藥。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和抗C3b(i)抗體。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供在患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括給藥所需患者治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP和抗C3b(i)抗體。(i)抗體聯(lián)合使用以治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物組合物中的用途。在一個(gè)技術(shù)方案中，與本發(fā)明的CD38BPs聯(lián)合使用以治療上述疾病的治療試劑選自組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(例如笨基丁酸)和/或DNA+務(wù)復(fù)試劑(例如DNA修復(fù)酶和相關(guān)組分，譬如dimericme)。包括給藥治療有效劑量的本發(fā)明的CD38BP以治療上述疾病的方法也可包括抗癌定向光敏療法(例如抗癌激光治療，它選擇性地可使用光敏試劑，參見例如，Zhangetal.，JControlRelease.93(2),141-50(2003))、抗癌聲波和沖擊波治療(例如參見，Kambeetal.，HumCell.10(1),87_94(l997))，和/或抗癌營(yíng)養(yǎng)輔助食品治療(參見例如，Roudebushetal.,VetClinNorthAmSmallAnimPract.34(U249-69,viii(2004)和Rafi，Nutrition.20(1),78-82(2004)。同樣，本發(fā)明的CD38BP可用作制備治療上述疾病的藥物組合物，與抗癌定向的光力學(xué)治療聯(lián)合給藥(例如，抗癌激光治療，它選擇性地可使用光敏試劑，抗癌聲波和沖擊波治療，和/或抗癌營(yíng)養(yǎng)輔助食品治療)。如上所述，本發(fā)明的藥物組合物可聯(lián)合給藥進(jìn)行治療，即，作為單獨(dú)的藥物組合物或與一種或多種其它上述治療性試劑一起配制的本發(fā)明的化合物與一種或多種與被治療疾病或癥狀相關(guān)的試劑聯(lián)合使用。這種聯(lián)合治療需要更低劑量的本發(fā)明的化合物和/或共給藥試劑，從而避免與各種單一治療相關(guān)的可能毒性或并發(fā)癥。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供與免疫調(diào)節(jié)物偶聯(lián)的CD38BP，譬如免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、淋巴毒素(例如TNF,譬如TNFa)，或造血因子。這種可用作連接物的分子的實(shí)施例包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-IO、IL-12、IL-18和IL-21、集落刺激因子(例如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF))、干擾素(例如IFNoc、IFN(3和IFNy)、命名為"S1因子，，的干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素和促血小板生成素、其活性片段、其衍生物、其變異體或任何其組合。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的CD38BPs可通過檢測(cè)其膜表面的CD38水平或含CD38的細(xì)胞水平，從而在體內(nèi)或體外診斷其中激活的表達(dá)CD38的細(xì)胞在發(fā)病機(jī)理中起重要作用的疾病。例如，可通過將待測(cè)樣品，選擇性地包括對(duì)照樣品與CD38BP在抗體和CD38間可形成復(fù)合物的條件下接觸。然后檢測(cè)復(fù)合物的形成(例如使用ELISA)。當(dāng)對(duì)照樣品與檢測(cè)樣品一起使用時(shí)，在兩種樣品中檢測(cè)復(fù)合物，兩種樣品復(fù)合物形成的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異即表明在檢測(cè)樣品中存在CD38。更具體地，本發(fā)明提供鑒定和診斷入侵細(xì)胞和組織及其它本發(fā)明的CD38BPs定位的細(xì)胞，從而監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展、治療后的狀態(tài)、發(fā)展癌癥的危險(xiǎn)性、癌癥進(jìn)程等。在一個(gè)這種診斷檢測(cè)的實(shí)施例中，本發(fā)明提供可在組織中診斷入侵細(xì)胞水平的方法，包括在CD38BP和潛在的含CD38的組織間形成免疫復(fù)合物，然后檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，其中免疫復(fù)合物的形成與組織中存在入4受細(xì)胞相關(guān)。可用標(biāo)記的分離抗體和標(biāo)準(zhǔn)成傳-技術(shù)在體內(nèi)進(jìn)行接觸，或可在組織樣品上進(jìn)行體外接觸。CD38BPs可用于在任何合適的生物樣品中提供任何合適的接受檢測(cè)含CD38的肽和肽片段。本發(fā)明提供的傳統(tǒng)免疫檢測(cè)的實(shí)施例包括但不限定于，用CD38BP進(jìn)行ELISA、RIA、FACS檢測(cè)、表面等離子共振檢測(cè)、色譜檢測(cè)、組織免疫組織化學(xué)、Western印跡和/或免疫沉淀。本發(fā)明的抗CD38抗體可用于在人中檢測(cè)CD38和CD38片段。在這些技術(shù)中所用的合適的CD38BP和/或二抗的標(biāo)記包括但不限定于，各種酶、輔基、熒光材料和放射性材料。合適的酶的實(shí)施例包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶(3-半乳糖苦酶或乙酰膽堿酯酶；合適的輔基復(fù)合物的實(shí)施例包括鏈親和素/生物素和親和素/生物素；合適的熒光材料的實(shí)施例包括傘形酮、熒光素、異硫氰酸熒光素、若丹明、二氯三嗪基胺、熒光素、丹磺酰氯或藻紅蛋白；化學(xué)發(fā)光材料的實(shí)施例包括魯米諾；合適的放射性材料的實(shí)施例包括1251、1311、"S和3H。也可在生物樣品中通過竟?fàn)幟庖邫z測(cè)法，用標(biāo)記可檢測(cè)底物的CD38肽標(biāo)準(zhǔn)品和未標(biāo)記的CD38BP，例如未標(biāo)記的抗CD38抗體來(lái)4企測(cè)CD38BPs。在這種檢測(cè)中，生物樣品、標(biāo)記的CD38肽標(biāo)準(zhǔn)品和CD38BP結(jié)合，從而測(cè)定與未標(biāo)記CD38BP結(jié)合的標(biāo)記的CD38標(biāo)準(zhǔn)品的量。生物樣品中的CD38肽的量與結(jié)合到CD38BP上的標(biāo)記的CD38標(biāo)準(zhǔn)品的量成反比。CD38BPs在體內(nèi)腫瘤成像中是特別有用的。與CD3S相關(guān)的體內(nèi)成像可通過任何合適技術(shù)進(jìn)行。例如在肺瘤中使用Tc-標(biāo)記或用其它釋放Y射線的同位素標(biāo)記抗CD38抗體或次級(jí)標(biāo)記(例如FITC標(biāo)記)來(lái)自腫瘤的CD38BP:CD38復(fù)合物，并用y閃爍照相機(jī)(例如ElscintApex409ECT設(shè)備)進(jìn)行成像，典型地使用低能、高分辨率瞄準(zhǔn)儀或低能全目標(biāo)瞄準(zhǔn)儀。然后評(píng)估染色組織的放射性計(jì)數(shù)，作為腫瘤中CD38相關(guān)肽的量的指示。通過這種技術(shù)獲得的圖像可用于評(píng)估CD38在患者、哺乳動(dòng)物或組織中的生物分布，例如，以CD38或CD38片段作為存在入侵的癌細(xì)胞的生物標(biāo)志物。這種技術(shù)的改變可包括使用磁共振成像(MRI)改善通Y照相機(jī)的成像技術(shù)。類似的免疫成像方法和原理在例^口Srivastava(ed.)，RadiolabeledMonoclonalAntibodiesForImagingAndTherapy(PlenumPress1988)，Chase,"MedicalApplicationsofRadioisotopes,"inRemington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,Gen腹oetal.,(eds.)、pp.624-652(MackPublishingCo.，1990),andBrown，"ClinicalUseofMonoclonalAntibodies,"inBiotechnologyAndPharmacy227-49,Pezzutoetal.,(eds.)(Chapman&Hall1993)中描述。這種圖像也可用于其它抗癌試劑的定向遞送，其實(shí)施例如此處所述(例如，凋亡試劑、毒素或CHOP化療組合物)。另外，這種圖像也可或選擇性地作為外科技術(shù)切除胂瘤的依據(jù)。另外，這種體內(nèi)成像技術(shù)也可在具有腫瘤的患者中鑒定和定位腫瘤(由于存在其它生物標(biāo)志物、轉(zhuǎn)移等)，但腫瘤不能通過傳統(tǒng)分析技術(shù)鑒定。所有這些方法均是本發(fā)明的特征。本發(fā)明提供的體內(nèi)成像和其它診斷技術(shù)在人患者(例如，以前未診斷具有癌癥的患者，或在癌癥恢復(fù)/康復(fù)期的患者)中檢測(cè)微轉(zhuǎn)移是非常有用的。例如，在所有癌細(xì)胞中占90%的癌細(xì)胞可用CD38抗體偶聯(lián)組合物染色鑒定。用單克隆抗CD38抗體和其它此處所述的CD38BPs的檢測(cè)可作為存在侵略性/入侵性癌的暗示，也或選擇性地用針對(duì)這種微轉(zhuǎn)移的相關(guān)單克隆抗CD38抗體、CD38BP或相關(guān)組合物治療來(lái)提供可行性的暗示。另外，與癌細(xì)胞相關(guān)的單克隆抗CD38抗體利于區(qū)分這種癌相關(guān)組織和來(lái)自正常細(xì)胞的其它形式CD38相關(guān)的細(xì)胞。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供體內(nèi)成像方法，其中本發(fā)明的CD38BP，譬如抗CD38抗體與促進(jìn)檢測(cè)的無(wú)線電不透明試劑偶聯(lián)，將偶聯(lián)的抗體》合藥宿主，譬如通過注入血液中，然后4全測(cè)宿主中標(biāo)記抗體的存在和定位。通過這種技術(shù)和任何其它此處提供的診斷方法，本發(fā)明提供了在人患者或采自人患者的生物樣品中篩選疾病相關(guān)的細(xì)胞存在的方法。對(duì)診斷成像而言，可將放射性同位素與CD38BP通過中間功能基團(tuán)直接或間接結(jié)合。有用的中間功能基團(tuán)包括螯合劑，例如乙二胺四乙酸和二乙烯三胺五乙酸(參見例如us5,057,313)。在這種放射性同位素偶聯(lián)的CD38BPs參與的診斷檢測(cè)中，遞送到患者的偶聯(lián)的肽的劑量典型地維持在盡可能低的水平，使同位素具有最小半衰期、在機(jī)體具有最小滯留時(shí)間，同位素?cái)?shù)量最小，從而進(jìn)行檢測(cè)和精確測(cè)定。除了放射性同位素和無(wú)線電不透明試劑外，可使用與染料(譬如偶聯(lián)生物素-鏈親和素復(fù)合物)、造影劑、熒光化合物或分子及用于磁共振成像(MRI)的增強(qiáng)試劑(例如順磁性離子)(參見例如美國(guó)專利6,331，175，它描述了MRI技術(shù)和與MRI增強(qiáng)試劑偶聯(lián)的抗體的制備)偶聯(lián)的CD38BPs進(jìn)行診斷方法。這種診斷/檢測(cè)試劑可選自用于磁共振成像的試劑和熒光化合物。為了加載諸如抗體，偶聯(lián)放射性金屬或順磁性離子的成分這樣的CD38BP,需要使其與具有連接多個(gè)可結(jié)合離子的螯合劑基團(tuán)的長(zhǎng)尾的試劑反應(yīng)。這種尾可以是多聚體，譬如多聚賴氨酸、多糖或其它衍生的或具有可與螯合劑基團(tuán)，譬如例如P卜啉、多胺、冠醚、二縮氨基硫脲、聚肟等已知用于該目的的懸掛基團(tuán)的衍生鏈?？捎脴?biāo)準(zhǔn)化學(xué)法將螯合劑與CDMBPS偶聯(lián)。螯合劑通常通過可與分子形成具有最小免疫反應(yīng)性丟失和最小聚集和/或內(nèi)部交聯(lián)的基團(tuán)與CD38BP連接。其它不常用的將螯合劑與抗體偶聯(lián)的方法和試劑在例如US4,824，659中描述。潛在有用的金屬螯合劑組合物的實(shí)施例包括2-苯曱基-DTPA及其一甲基和環(huán)己基類似物，使用一般能量范圍為60到4,000keV的診斷性同位素，例如1251、123I、124I、62Cu、64Cu、18F、川In、67Ga、67Ga、"Tc、94Tc、"C、13N、150和76BR進(jìn)行放射性成像。這些和類似的螯合劑在與非放射性金屬，譬如鎂、鐵和釓結(jié)合時(shí)，可與CD38BPs聯(lián)合用于MRI診斷方法。大環(huán)螯合劑，例如NOTA、DOTA和TETA可與各種金屬和放射性金屬一起使用，特別是分別與鎵、釔和銅的放射性核一起使用。可通過剪輯目標(biāo)金屬的環(huán)體積而使這種金屬-螯合劑復(fù)合物非常穩(wěn)定。其它諸如大環(huán)聚醚這樣的與核素，例如進(jìn)行RAIT的223Ra穩(wěn)定結(jié)合的環(huán)狀螯合劑也適用于診斷方法中。因此，本發(fā)明提供診斷型CD38BP偶聯(lián)物，其中CD38BP與造影劑(例如用于磁共振成像、計(jì)算機(jī)X線斷層攝影術(shù)或超聲造影劑增強(qiáng)試劑)或放射性核素，例如r、P-、a-、俄歇電子或正電子發(fā)射同位素偶聯(lián)。其它有用的偶聯(lián)CD38BPs在其它地方描述，可用于本發(fā)明提供的診斷方法和組合物(例如診斷試劑盒)中。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供診斷癌癥的試劑盒，包括含諸如抗CD38抗體這樣的CD38BP和一種或多種檢測(cè)CD38BP與CD38肽結(jié)合的試劑的試劑盒。例如，試劑可包括熒光標(biāo)簽、酶標(biāo)簽或其它可檢測(cè)標(biāo)簽。試劑也可包括二抗和三抗及用于酶反應(yīng)的試劑，其中酶反應(yīng)可產(chǎn)生可顯現(xiàn)的產(chǎn)物。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明提供診斷試劑盒，在合適的容器中含一種或多種標(biāo)記或未標(biāo)記形式的本發(fā)明諸如抗CD38抗體這樣的CD38BPs，間接檢測(cè)法中的溫育試劑，及根據(jù)標(biāo)記的狀態(tài)，在這種檢測(cè)中進(jìn)4亍檢測(cè)的底物或衍生的試劑。也包括對(duì)照試劑和用途i兌明書。也提供了診斷型試劑盒，通過諸如偶聯(lián)/標(biāo)記的抗CD38抗體這樣的CD38BP在組織樣品或宿主中檢測(cè)細(xì)胞活性或檢測(cè)CD38肽的存在。在這種診斷型試劑盒及其它地方所述的用于治療用途的試劑盒中，典型地可在試劑盒中以凍干形式，單獨(dú)或與其它針對(duì)靶細(xì)胞或肽的抗體一起提供CD38BP。典型地，也包括藥學(xué)上可接受載體(例如惰性稀釋劑)和/或其成分，例如Tris、磷酸或碳酸緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、生物殺滅劑、生物殺滅劑、惰性蛋白，例如血清白蛋白等(典型地，裝在單獨(dú)容器中，用于混合)及其它試劑(典型地也在單獨(dú)的容器中)。在特定試劑盒中，也包括可結(jié)合抗CD38抗體或其它CD38BP的第二抗體，它典型地存在單獨(dú)的容器中。第二抗體典型地以與本發(fā)明的抗CD38抗體或其它CD38BP相似的方式與標(biāo)記物偶聯(lián)和配制。用上述方法CD38BPs可用于區(qū)分癌/胂瘤細(xì)胞的亞組，并鑒定這種細(xì)胞及相關(guān)的組織/生長(zhǎng)。在一個(gè)實(shí)施例中，CD38BP或抗CD38抗體可加到硝酸纖維素或其它可固定細(xì)胞、細(xì)胞顆粒或可溶性蛋白的固相支持物上。然后在用可檢測(cè)標(biāo)記的CD38肽或抗體處理后用合適的緩沖液洗滌支持物。然后用緩沖液洗滌固相支持物以除去未結(jié)合的肽或抗體。然后可通過已知的方法步驟檢測(cè)固相支持物上結(jié)合的標(biāo)記物的量。連接的與暴露的底物反應(yīng)的酶可用于產(chǎn)生可被檢測(cè)的化學(xué)基團(tuán)，例如，通過分光光度測(cè)定、焚光測(cè)定或視覺觀察的方法檢測(cè)CD38BP偶聯(lián)物和/或融合蛋白?？捎米骺蓹z測(cè)標(biāo)記CD38BPs和抗CD38抗體的酶包括蘋果酸脫氫酶、葡萄球菌核酸酶、3-5-類固醇異構(gòu)酶、酵母乙醇脫氬酶、ct-甘油磷酸脫氬酶、丙糖磷酸異構(gòu)酶、辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、天冬酰胺酶、葡萄糖氧化酶、P-半乳糖苷酶、核糖核酸酶、尿素酶、過氧化氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、葡糖淀粉酶和乙酰膽堿酯酶。也可以用熒光化合物標(biāo)記CD38BP。當(dāng)熒光標(biāo)記的抗體暴露在合適波長(zhǎng)的光下時(shí)，可通過熒光檢測(cè)其存在。最常用的熒光標(biāo)記化合物是熒光素異硫氰酸鹽、若丹明、藻紅蛋白、藻藍(lán)蛋白、異藻藍(lán)蛋白、o-鄰苯二曱醛和熒光胺。諸如抗CD38抗體的CD38BPs也可用熒光發(fā)射的金屬，譬如152Eu或其它鑭系列金屬進(jìn)行可檢測(cè)標(biāo)記。例如，這些金屬可一皮抗CD38抗體通過金屬螯合基團(tuán)例如二乙三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)進(jìn)行連接。CD38BPs和抗CD38抗體也可通過與化學(xué)發(fā)光化合物偶聯(lián)而進(jìn)行可檢測(cè)標(biāo)記。然后通過檢測(cè)在化學(xué)反應(yīng)中升高的熒光的存在來(lái)測(cè)定化學(xué)發(fā)光標(biāo)記的CD38-BP的存在。特別有用的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記化合物的實(shí)施例有發(fā)光氨、異氨基苯二酰肼、theromatic吖啶酯、咪唑、吖啶鹽和草酸酯。同樣，生物發(fā)光化合物可用于標(biāo)記CD38BP。生物發(fā)光是一種在生物系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)發(fā)光，其中催化蛋白可增加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的效率。生物發(fā)光蛋白的存在通過檢測(cè)焚光而測(cè)定。用于標(biāo)記的重要的生物發(fā)光化合物有熒光素、熒光素酶和發(fā)光蛋白質(zhì)。例如如果可檢測(cè)標(biāo)記是放射性Y發(fā)射者，則標(biāo)記肽或抗體、抗體片段或衍生物的檢測(cè)可通過閃爍計(jì)數(shù)來(lái)完成，如果標(biāo)記是熒光材料，則通過熒光計(jì)數(shù)來(lái)檢測(cè)。對(duì)酶標(biāo)記而言，可通過使用酶底物的比色方法進(jìn)4亍4全測(cè)。也可通過將底物的酶反應(yīng)程度與類似制備的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行視覺比較而進(jìn)行檢測(cè)。這些和其它診斷技術(shù)可用于篩選任何合適的針對(duì)CD38肽或CD38片段的材料。這些被篩選的材料的實(shí)施例包括例如血液、血清、淋巴、尿液、炎癥流出液、腦脊液、羊水、組織才是取物或組織勻漿等。但本發(fā)明不限定僅檢測(cè)這些樣品，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定使用其它樣品的合適條件?？赏ㄟ^從患者中除去組織樣品，并對(duì)這種樣品提供本發(fā)明的標(biāo)記CD38BPs，譬如抗CD38抗體而進(jìn)行原位檢測(cè)。通過對(duì)生物樣品使用或覆蓋標(biāo)記的CD38BP,譬如標(biāo)記的抗CD38抗體(或片段)，可提供本發(fā)明的CD38BP、抗CD38抗體(或片段)。通過使用這種流程，不僅可測(cè)定CD38或CD38片段的存在，也可以測(cè)定這種肽在被檢測(cè)的組織中的分布(例如，以評(píng)估癌細(xì)胞的散布)。通過本發(fā)明，技術(shù)人員應(yīng)知道，可改變?nèi)魏胃鞣N組織學(xué)方法(例如染色流程)以進(jìn)行原位檢測(cè)。本發(fā)明進(jìn)一步提供促進(jìn)銷售和/或使用本發(fā)明的CD38BP的方法，包括發(fā)布關(guān)于對(duì)任何可能的人或?qū)嶓w在預(yù)防或治療任何如其它地方所述的疾病或疾病組合方面化合物的用途信息(例如提供分發(fā)、郵寄等的印刷資料，通過廣告標(biāo)記，通過電視節(jié)目和廣告，通過收音機(jī)節(jié)目和廣告，通過互聯(lián)網(wǎng)郵寄、通過電子郵件、通過電話銷售、通過門對(duì)門或人對(duì)人銷售、通過基金和/或集會(huì)、座談、論壇等、通過使用和/或縮減銷售人員的服務(wù)和/或醫(yī)療/科學(xué)聯(lián)絡(luò)、通過基金和/或集合科學(xué)研究及相關(guān)用途的出版物等)(譬如，藥物鏈、規(guī)定的管理者、保險(xiǎn)公司、HMOs、醫(yī)院和醫(yī)院鏈、其它康復(fù)公司、藥房管理者、潛在患者、癌癥患者、以前的癌癥患者、恢復(fù)期患者、初級(jí)保健醫(yī)生、護(hù)士、藥房醫(yī)生和/或關(guān)鍵的意見領(lǐng)導(dǎo)者)。本發(fā)明也提供含本發(fā)明的化合物的藥物組合物及使用說(shuō)明書。試劑盒可進(jìn)一步含有一種或多種其它試劑，例如上述的免疫抑制試劑、化療試劑和抗炎癥試劑或放射性毒素試劑，或一種或多種本發(fā)明的其它CD38BPs(例如具有補(bǔ)體活性的CD38BP)。本發(fā)明的試劑盒也包括診斷試劑和/或其它治療試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，本發(fā)明的試劑盒包括用于診斷方法中以診斷患者中表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病狀態(tài)或存在的本發(fā)明的CD38BP和診斷試劑。在一個(gè)技術(shù)方案中，試劑盒包括以高穩(wěn)定形式(例如凍干形式)存在的本發(fā)明的CD38BP,它可與能和高穩(wěn)定組合物混合形成可注射組合物的藥學(xué)上可接受的載體一起存在。此處引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利均通過與每個(gè)參考文獻(xiàn)單獨(dú)和特異地通過參考整合在文中的程度進(jìn)行參考并整合在文中。此處所用的所有標(biāo)題和副標(biāo)題僅為了方便，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明以任何方式進(jìn)行限制。上述元素在其所有可能變化下的任何組合都包括在本發(fā)明中，除非進(jìn)行說(shuō)明或與本文明確矛盾。術(shù)語(yǔ)"a'，和"an"和"the"及類似指示物在描述本發(fā)明的文中解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非進(jìn)行說(shuō)明或與本文明確矛盾。此處的數(shù)值引用范圍僅用于作為落在該范圍中的每個(gè)單獨(dú)數(shù)值的速記方法，除非特別說(shuō)明，每個(gè)單個(gè)的數(shù)值包括在說(shuō)明書中，和它是單獨(dú)引用一樣。除非特別說(shuō)明，所有此處提供的確切數(shù)值是相應(yīng)近似數(shù)值的代表(例如，對(duì)特定因素或測(cè)定法提供所有確切的示例數(shù)值可認(rèn)為也提供了相應(yīng)的近似測(cè)定值，當(dāng)合適時(shí)用"約"修飾)。此處所述所有方法可以合適的順序進(jìn)行，除非特別說(shuō)明或在文中明確矛盾。此處提供的任何和全部實(shí)施例或示例語(yǔ)言(例如"譬如")的用途僅僅是為了更好地闡述本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，除非說(shuō)明。說(shuō)明書中的語(yǔ)言不表明任何元素對(duì)本發(fā)明的實(shí)施是必需的，除非明確說(shuō)明。此處的專利文獻(xiàn)的引用和整合僅為了方便，不代表任何該專利文獻(xiàn)關(guān)于有效性、專利權(quán)和/或主張。在本發(fā)明的任何技術(shù)方案的描述中所用術(shù)語(yǔ)例如"含有"、"具有"、"包括"或"包含"某成分是指對(duì)本發(fā)明類似技術(shù)方案中"由......組成"、"主要由......組成"或"主要含有"該特定成分提供支持，除非特別說(shuō)明或在文中明顯有矛盾(例如，此處含特定成分的組合物也理解為描述由該成分組成的組合物，除非特別說(shuō)明或在文中有明顯矛盾)。在法律允許的最大程度上，本發(fā)明包括所有技術(shù)方案中再次引用的主體事件的修改和等價(jià)物。所有此處引用的專利、正在審理的專利申請(qǐng)和其它文獻(xiàn)通過參考整合在文中。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實(shí)施例不進(jìn)行進(jìn)一步限實(shí)施例實(shí)施例1制造熒光素酶轉(zhuǎn)染的(Daudi-luc)細(xì)胞在添加了10%FCS(OptimumC241,Wisentlnc.，St.Bruno,QC,Canada)、2mML-谷氨酸、100IU/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素、1mM丙酮酸鈉(均來(lái)自GibcoBRL，LifeTechnologies,Paisley,Scotland)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)Dauli細(xì)胞(來(lái)源于Burkitt淋巴瘤)培養(yǎng)物。培養(yǎng)基每周更新兩次。在轉(zhuǎn)染前，剝離細(xì)胞，以1-1.&106細(xì)胞/1111接種，以確保生存能力及最優(yōu)生長(zhǎng)。熒光素酶轉(zhuǎn)染將8.2xl()6個(gè)CD38+Daudi細(xì)胞置于350plRPMI(添加了10%dFCS,GibcoBRL)中，轉(zhuǎn)移到電穿孔小槽(Biorad,HemelHempstead，Herts,UK)內(nèi)。然后加入40昭來(lái)自GTS的gWIZ熒光素酶(Aidevron，F(xiàn)argo,ND,USA)和10)ug可提供噪呤霉素抗性的pPur載體(BDBiosciences,Alphena/dRijn,TheNetherlands)。在纟田月包置于)水上10分鐘后，將細(xì)胞進(jìn)4亍電穿孔(250V,950pF;GenePulserII，BioradLaboratoriesGmbH,Ml)nchen,Germany)。再次將細(xì)月包置于冰上，浸于40mlRPMI(添加了10%FCS)中。然后將細(xì)胞涂布在96孔組織培養(yǎng)皿(每孔lOOfil)中。48小時(shí)后，加入嘌呤霉素(終濃度1pg/ml;Sigma-AldrichChemieBV，Zwijndrecht,TheNetherlands)。然后進(jìn)一步在24孔組織培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。票呤霉素抗性克隆。測(cè)定熒光素酶活性使用熒光素酶檢測(cè)系統(tǒng)(#E4030，Promega,Madison，Wl，USA)來(lái)確定細(xì)胞的熒光素酶活性。在Eppendorf離心機(jī)中對(duì)lxl(^個(gè)細(xì)胞進(jìn)行離心(13.500rpm，1分鐘)，在100piPBS中洗滌沉淀。離心(13.500rpm,1分鐘)后，用20|ilReporterLysisBu350r(Promega)通過凍融來(lái)裂解沉淀。離心(l3.500rpm,l分鐘)后，棄去20)ul上清液，(在特別的光度計(jì)管中，Promega)加入100pl熒光素酶檢測(cè)試劑。通過光度計(jì)(LB9507，Berthold,Vilvoorde，Belgium)來(lái)測(cè)定(IO秒)炎光。實(shí)施例2小鼠的免疫反應(yīng)及雜交瘤的生成-003的免疫方案每?jī)芍苡?0叱純化的HA-CD38免疫HCo12小鼠。第一次免疫在與100pi弗氏完全佐劑(CFA)相混合的lOO^lPBS中通過腹腔注射來(lái)進(jìn)行。第一次免疫后，用純化的HA-CD38在與100pl弗氏不完全佐劑(IFA)相混合的100^PBS中通過交替使用皮下及腹腔注射來(lái)進(jìn)行連續(xù)強(qiáng)化(x13)。滴定展示后，在PBS中用20昭HA-CD38通過靜脈注射來(lái)對(duì)小鼠進(jìn)行強(qiáng)化。-005和-024的免疫方案每?jī)芍苡?0jug純化的HA-CD38、交替用NIH-3T3-CD38轉(zhuǎn)染細(xì)胞來(lái)免疫HCo12小鼠。第一次免疫用>106個(gè)細(xì)胞在與100|il弗氏完全佐劑(CFA)相混合的100piPBS中通過腹腔注射來(lái)進(jìn)行，用HA-CD38在與100^1IFA相混合的lOOplPBS中通過皮下注射進(jìn)行第二次及隨后的免疫。在200(ilPBS中用轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行接下來(lái)的免疫。滴定展示后，在PBS中用20iugHA-CD38通過靜脈注射來(lái)對(duì)小鼠進(jìn)行強(qiáng)化?？僧a(chǎn)生針對(duì)CD38的人單克隆抗體的雜交瘤的生成從HCo12小鼠中分離小鼠的脾細(xì)胞，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案通過PEG與小鼠骨髓瘤細(xì)胞系進(jìn)行融合。然后對(duì)所獲得的雜交瘤進(jìn)行篩選，通過ELISA篩選產(chǎn)生人抗體的、通過FACS分析使用人CD38轉(zhuǎn)染NS/0細(xì)胞來(lái)篩選具有CD38特異性的、及通過ELISA來(lái)篩選結(jié)合重組HA-CD38蛋白的雜交瘤。選出了三種表達(dá)人單克隆抗CD-38抗體的雜交瘤細(xì)胞系，分別為-003、-005和-024。實(shí)施例3用CD38轉(zhuǎn)染NIH細(xì)胞用于產(chǎn)生NIH-3T3-CD38細(xì)胞的載體(pcIpuroCD38)由M.Glennie教授(TenovusResearchLaboratory,SouthamptonGeneralHospital,Southampton,UK)惠贈(zèng)。在DMEM(添力口了葡萄糖[4.5g/l〗、10%FCS、L-谷氨酸、丙酮酸鈉；BioWhittaker)中培養(yǎng)NIH-3T3細(xì)胞(DSMZ，ACC59;150,000細(xì)胞/孔；0.5ml;96-孔平底板,Greiner)24小時(shí)。然后，在DMEM中稀釋DNA(0.8jig)和脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺試劑(Invitrogen,Breda，TheNetherlands),并混合(20min,RT)。隨后，將混合物(100jal)加到每個(gè)孔中并溫育(ON,37。C)。篩選CD38表達(dá)洗滌NIH-3T3-CD38細(xì)胞(在1mlPBS中)并用胰蛋白酶作用(200^1，胰島素-EDTA,BioWhittaker)。然后，加入1mlDMEM,將混合物用移液管轉(zhuǎn)到FACS管中。離心(1200rpm,5分鐘)后，在FACS緩沖液(FB;PBS，0.05%BSA，0.02%NaN3)中洗滌細(xì)胞，并重懸在lmlFB中。離心(1200rpm，5分鐘)后，除去上清，加入小鼠抗人CD38-PE(1/50稀釋液，Sa琴in,Amsterdam,TheNetherlands)。在FB中洗滌細(xì)胞兩次后，將細(xì)胞重懸在FB中，以通過流式細(xì)胞4義進(jìn)4亍收集。擴(kuò)增及選擇胰島素處理后，將細(xì)胞在DMEM(添加了葡萄糖4.5g/l、2mML-谷氨酸和噤呤霉素(2)Lig/ml)BioWhittaker)中轉(zhuǎn)移到T25瓶(Greiner)內(nèi)。在含嘌呤霉素的培養(yǎng)基上培養(yǎng)2周后通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)嘌呤霉素抗性細(xì)胞以選擇穩(wěn)定的CD38表達(dá)。通過有限稀釋來(lái)亞克隆所選擇的NIH-3T3-CD38細(xì)胞。這些細(xì)胞擴(kuò)增后，對(duì)全部15個(gè)NIH-3T3-CD38克隆的CD38表達(dá)進(jìn)行篩選。將高CD38NIH-3T3-CD38細(xì)胞凍存在液氮中(-8(TC)備用。培養(yǎng)NIH-3T3-CD38細(xì)胞在DMEM(添加了葡萄糖(4.5g/1)、10%FCS、2mML-谷氨酸、丙酮酸鈉、青霉素、鏈霉素)中培養(yǎng)細(xì)胞。細(xì)胞通過使用胰島素/EDTA每周傳代兩次，以lxl()S細(xì)胞/T75瓶的濃度接種。將高CD38NIH-3T3-CD38細(xì)胞凍存在液氮中(-80°C)備用。純化HA-CD38抗原將抗CD38抗體(Serotec，Oxford,UK)與瓊脂if唐4B(AmershamBioscience,Uppsala,Sweden)偶聯(lián)。用至少5個(gè)柱體積(CV)的PBS來(lái)平衡柱子(對(duì)柱管HR5/20進(jìn)行裝柱，底高12cm,柱體積2.4ml;最大流速0.5ml/min)。過濾樣品后上樣到柱上。用PBS洗柱，直到信號(hào)返回基線為止(大約3CV)。用0.1MpH為2的甘氨酸進(jìn)行洗脫。用1%(v/v)2MTris-HCl，pH9對(duì)洗脫組分進(jìn)行中和。純化抗CD38抗體從組織培養(yǎng)物上清中純化人抗CD38抗體。首先，用0.20^M單向過濾器過濾上清。然后，將上清上到5mlProteinA柱(rProteinAFF，AmershamBioscience)上，并用0.1M片寧檬酸-NaOH,pH3洗脫。洗脫液立刻用2MTris-HCl，pH9進(jìn)行中和，并在12.6mM磷酸鈉，140mMNaCl，pH7.4(B.Braun，Oss，TheNetherlands)柱透析過夜。透析后，樣品通過0.20)liM單向過濾器進(jìn)行過濾除菌。His-CD38批量純化蛋白存在于His-CD38表達(dá)細(xì)胞的培養(yǎng)物上清中，其DNA構(gòu)建體含有CD38胞外結(jié)構(gòu)域的序列。在構(gòu)建體中含有額外的多聚His標(biāo)簽序列，它位于蛋白的N末端。通過該標(biāo)簽可使用固相金屬親和層析來(lái)進(jìn)行純化。在此過程中，固定在層析樹脂上的螯合劑由于攜帶了Co^P日離子而帶有電荷。特別地，包括6個(gè)組氨酸氨基酸在內(nèi)的序列可強(qiáng)烈與Co2+結(jié)合。因此，帶有His標(biāo)簽的CD38蛋白可與強(qiáng)烈結(jié)合到這種柱上，而在培養(yǎng)物上清中的其它蛋白會(huì)流過柱子或者被洗掉。然后，可用含有與0)2+竟?fàn)幗Y(jié)合His的咪唑的緩沖液來(lái)洗脫掉所強(qiáng)烈結(jié)合的帶有His標(biāo)簽的CD38蛋白。當(dāng)純化了足夠的His-CD38時(shí)，可在脫鹽柱上通過緩沖液交換將洗脫液從蛋白中除去。實(shí)施例4將-003、-005和-024與轉(zhuǎn)染CD38的CHO(CHO-CD38)細(xì)胞、Daudi-luc細(xì)胞及新鮮的多發(fā)性骨髓瘤(MM)肺瘤細(xì)胞結(jié)合收集并計(jì)數(shù)后，將用CD38轉(zhuǎn)染的Daudi-luc細(xì)胞、CHO細(xì)胞以及對(duì)照CHO細(xì)胞重懸在PBS中(lxl()s細(xì)胞/ml)。然后，將細(xì)胞置于96孔V型底玲反中(100pl/孔)，并在PBS-BSA(添加了0.1%BSA及0.02%疊氮化鈉的PBS)中洗滌兩次。隨后，向細(xì)胞中加入50/ilPBS-BSA中的抗體溶液(4。C,30分鐘)。于PBS-BSA中洗滌3次后，加入50pl(1:400稀釋度)PBS-BSA中的兔抗人IgG-FITC(4。C,于暗處30分鐘)。將細(xì)胞洗滌3次，通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD38抗體與CHO-CD38以及Daudi-luc細(xì)胞的特異結(jié)合。以HuMab-KLH(—種由GenmabB.V.，Utrecht，TheNetherlands通過4吏用本文其它地方所述的免疫流程生成的針對(duì)KLH(鑰孔血藍(lán)蛋白)的人單克隆抗體)作為對(duì)照。圖1和圖2所示的是-003、-005和-024與CHO-CD38細(xì)胞及Daudi-luc細(xì)胞的結(jié)合，盡管EC5。有所不同(表1)。沒有觀察到與對(duì)照CHO細(xì)胞的結(jié)合(數(shù)據(jù)未顯示)。新鮮的MM腫瘤細(xì)月包由Dr.Lokhorst(UniversityMedicalCenterUtrecht,Utrecht,TheNetherlands)惠贈(zèng)。月中瘤細(xì)月包通過Ficoll(BioWhittaker淋巴細(xì)胞分離培養(yǎng)基，cat17-829E)梯度離心從多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓中分離。收集并計(jì)數(shù)后，用25^FITC標(biāo)記的CD38特異抗體及25piCD138重懸MM細(xì)胞(100,000細(xì)胞/孔)。溫育(4'C，30分鐘)后，在PBS-BSA中洗滌細(xì)胞，并加入PE標(biāo)記的羊抗鼠IgG(1:200;JacksonImmunoResearchEuropeLtd.Soham，UK)。溫育(4°C，30分鐘)并在PBS-BSA中洗滌細(xì)胞后，通過流式細(xì)胞儀測(cè)定熒光。圖3所示的是-003、-005和-024與MM細(xì)胞的結(jié)合。表1在CHO-CD38細(xì)胞、Daudi-luc細(xì)胞和新鮮MM腫瘤細(xì)胞上結(jié)合抗CD38抗體的ECso值CD38-特異性EC60CHO-CD38EC50Daud'HucEC60MWI細(xì)胞抗體(pg/ml》(pg/ml)(叩/ml)-0030.540.260.56-0050.230.090.04-0240,080,050.02實(shí)施例5抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒素作用在RPMr+(添加了10%加強(qiáng)型(cosmic)牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基(HyClone,Logan，UT，USA))中收集(5乂106細(xì)胞)Daudi誦luc細(xì)胞、新鮮的多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞、新鮮的血漿細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞以及JK6L和AMO-l多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，向其中加入100iliCi51Cr(鉻-51;AmershamBiosciencesEuropeGmbH，Roosendaal,TheNetherlands)，將混合物于37。C水浴中溫育1小時(shí)。洗滌細(xì)胞后(于PBS中，1500rpm，5分鐘，兩次)，將細(xì)胞重懸在RPMI++t，通過臺(tái)盼藍(lán)拒染法來(lái)計(jì)數(shù)。使細(xì)胞濃度為lxl0"田胞/ml。效應(yīng)細(xì)胞的制備根據(jù)廠商說(shuō)明書通過Ficoll(BioWhittaker;淋巴細(xì)胞分離培養(yǎng)基，cat17-829E)從40ml肝素血中分離新鮮的外周血單核細(xì)胞(健康的志愿者，UMCUtrecht,Utrecht，TheNetherlands)。于RPMI十+中重懸細(xì)胞后，通過臺(tái)盼藍(lán)拒染法來(lái)計(jì)數(shù)細(xì)胞并使其濃度為lxlO"田胞/ml。產(chǎn)生ADCC通過移液管將50|lU5Cr標(biāo)記的細(xì)胞轉(zhuǎn)到96孔板中，加入50pi抗體，于RPMI++中稀釋(終濃度為10、1、0.1、0.01pg/ml)。溫育細(xì)胞(室溫，15分鐘)，加入50iLil效應(yīng)細(xì)胞，使得效應(yīng)物于靶的比例為100:1(為了確保最大裂解，加入100!il5。/()的Triton-X100替代效應(yīng)細(xì)胞；為了確保自發(fā)裂解，使用50^1靶細(xì)胞和100|ilRPMI++)。離心細(xì)胞(500rpm,5分鐘)，并溫育(37°C，5%C02,4小時(shí))。離心細(xì)胞(1500rpm,5分鐘)后，于micronic管中收集lOO)iil上清，并于y計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)?？砂凑障旅娴墓接?jì)算百分比特異性裂解(樣品的cpm-只有靶細(xì)胞時(shí)的cpm)/(最大裂解時(shí)的cpm-只有靶細(xì)月包時(shí)的cpm)其中cpm為每分鐘計(jì)數(shù)次數(shù)。在Daudi-luc細(xì)胞中(圖4和表2),-003、-005和-024通過ADCC誘導(dǎo)裂解，而且-O(B和-O05比利妥昔單抗(抗CD20mAb)略好一些。有趣的是，當(dāng)新鮮的多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞(由Dr.H.Lokhorst，UMCU,TheNetherlands惠贈(zèng))也用作耙細(xì)胞時(shí)，ADCC由-003、-005和-024誘導(dǎo)(圖5A和表2)。表2-在ADCC中獲得的CD38特異性抗體的ECso值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>人外周血單核細(xì)胞Erlangen的冨集將來(lái)自人類志愿者(Erlangen大學(xué)，Erlangen,Germany)的人血在RPMI1640中稀釋2倍，將血細(xì)胞分層置于Ficoll(淋巴細(xì)胞分離培養(yǎng)基1077g/ml,710g,室溫，20分鐘;BioWhittaker，CambrexBioScienceVerviers,Verviers，Belgium,cat.17-829E,批號(hào)014832)上。從中間相中收集外周血單核細(xì)胞(MNCs)，洗滌并重懸在添加了10%FCS,2mML-谷氨酸，5U/ml青霉素，50嗎/ml鏈霉素(全部均來(lái)自BioWhittaker)的RPMI1640培養(yǎng)基中，向其中加入25mMHEPES(BioWhittaker)。產(chǎn)生ADCCII用20)iCi51Cr(AmershamBiosciences,Uppsala,Sweden)才示i己革巴B細(xì)胞(新鮮的血漿細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞，JK6L和AMO-lB細(xì)胞系，由Dr.T.Valerius,UniversityofErlangen,Erlangen，Germany惠贈(zèng))2小時(shí)。在RPMI-10中充分洗滌后，將細(xì)胞調(diào)為lxl0"田胞/ml。向圓底微滴定板(GreinerBio-OneGmbH,Fnckenhausen,Germany)中加入MNCs(50fi1)、光敏處理的抗體(50)il)和RPMI-10(50pl)。通過加入給定終體積為200^1的新鮮血漿細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞、JK6L或AMO-l細(xì)胞(50^1)來(lái)開始進(jìn)行檢驗(yàn)。所用的效應(yīng)物與靶(E:T)的比例為40:1。溫育(3小時(shí)；37。C)后，通過離心終止檢驗(yàn)，在閃爍計(jì)數(shù)器上按每分鐘計(jì)數(shù)次數(shù)(cpm)來(lái)測(cè)定三者中所釋放的51Cr。使用下面的公式計(jì)算細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒素作用的百分比%特異裂解=(實(shí)驗(yàn)中cpm-基礎(chǔ)cpm)/(最大cpm-基礎(chǔ)cpm)x100通過向耙細(xì)胞中加入高氯酸(終濃度為3%)來(lái)確定最大的"Cr釋放，在沒有光敏處理的抗體和效應(yīng)細(xì)胞時(shí)測(cè)定基礎(chǔ)釋放。在全部?jī)蓚€(gè)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中(即，JKGL和AMO-l)，即使CD38表達(dá)較低時(shí)(AMO-l細(xì)胞系)，-003與-005仍可誘導(dǎo)裂解(圖6和圖7)。畫003、-005和-024可誘導(dǎo)血漿細(xì)胞白血病初級(jí)腫瘤細(xì)胞的ADCC(圖5B)。實(shí)施例6補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒素作用收集并計(jì)數(shù)Daudi-luc細(xì)胞后，細(xì)胞的生存能力應(yīng)〉90%。(PBS)洗滌后，將細(xì)胞以2xl06細(xì)胞/ml重懸在RPMI-B(添加了1%BSA的RPMI)中。隨后，將細(xì)胞以"105細(xì)胞/孔(50(!l/孔)置于96孔圓底板中。然后，向孔中加入50pl抗體(終濃度在0-100(ig/ml之間(RPMI-B中的3倍稀釋液))。溫育(室溫，15分鐘)后，向每個(gè)孔中加入人血清組合(18個(gè)健康捐贈(zèng)者的組合)(37°C,45分鐘)。將孔重懸一次，將其中120^1轉(zhuǎn)移到FACS管(Greiner)中。然后，向該懸浮液中加入lOjil石典化丙咬(PI;Sigma-AldrichChemieB.V.)(10jag/ml溶液)。使用流式細(xì)胞儀(FACScalibur,BectonDickinson,SanDiego,CA,USA)通過測(cè)定死亡細(xì)胞的百分比(相對(duì)于PI陽(yáng)性細(xì)胞)來(lái)檢測(cè)裂解。圖8和表2所示的是由-005誘導(dǎo)的Daudi-luc細(xì)胞的裂解(~60%最大裂解)，而-003的裂解僅在非常高的抗體濃度下才可見。-024在Daudi-luc細(xì)胞中不誘導(dǎo)CDC(數(shù)據(jù)未顯示)。在CHO-CD38細(xì)胞中，裂解可由-003、-005和-024誘導(dǎo)(圖9和表3)。在更高濃度下可誘導(dǎo)由-003引發(fā)的裂解。在從不同MM患者(A:3%難治性(refractory)腫瘤細(xì)胞，B:9%難治性腫瘤細(xì)胞，C:30-40%腫瘤細(xì)胞，及D:70%腫瘤細(xì)胞)獲得的腫瘤細(xì)胞中(全部由Dr.LokhorstandDr.Bloem，UniversityMedicalCenterUtrecht,TheNetherlands惠贈(zèng))，在存在-005時(shí)均觀察到CDC介導(dǎo)的裂解，而在存在-0(B時(shí)并未都觀察到(圖10)。-024也誘導(dǎo)MM腫瘤細(xì)胞的裂解(圖10E)。表3-在CDC中獲得的CD38特異性抗體的EC5o值CD38-特異性抗體EC50Daud'HucEC6oCD38-CHO(yg/ml)(卩g/ml)-003>903.140050.330.14-024>900,24實(shí)施例7使用FACS進(jìn)行交叉阻斷研究CHO-CD38細(xì)胞同過量的未標(biāo)記的CD38特異性抗體進(jìn)行溫育(4°C,15分鐘)。將細(xì)胞與FITC標(biāo)記的CD38特異性抗體進(jìn)行溫育(濃度約為EC9o,4°C，45分鐘)。用PBS-BSA洗滌細(xì)胞兩次后，通過流式細(xì)胞儀測(cè)定萸光。圖11所示的是未標(biāo)記的-003阻斷了FITC標(biāo)記的-003的結(jié)合，而FITC標(biāo)記的-005的結(jié)合未被阻斷。此外，未標(biāo)記的-005阻斷了FITC標(biāo)記的-005的結(jié)合，而FITC標(biāo)記的-003的結(jié)合未被阻斷。由于-003和-005不竟?fàn)幗Y(jié)合，因此它們結(jié)合到不同的抗原決定簇。實(shí)施例8使用ELISA進(jìn)行交叉阻斷研究將可溶性人CD38包被在ELISA板的表面。將包被的CD38與過量未標(biāo)記的CD38特異性抗體溫育約15分鐘，然后加入生物素連接的CD38特異性抗體(濃度約為EC9q,室溫，1小時(shí))。用PBS/Tween洗滌3次后，加入偶聯(lián)辣根過氧化物酶(HRP)的鏈霉抗生物素蛋白，將混合物在室溫下溫育1小時(shí)。通過加入ABST溶液可檢測(cè)到復(fù)合物，使用ELISA讀數(shù)器在OD405nm處可測(cè)定HRP介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)換。實(shí)施例9使用夾心法ELISA進(jìn)行交叉阻斷研究將CD38特異性抗體包被在ELISA板的表面。將結(jié)合板的抗體與生物素連接的可溶的CD38在液相中存在過量CD38特異性抗體是進(jìn)行溫育。用PBS/Tween洗滌后，用偶聯(lián)HRP的鏈霉抗生物素蛋白于室溫下1小時(shí)來(lái)檢測(cè)所結(jié)合的生物素連接的CD38。通過加入ABST溶液(用PBS/Tween洗滌后)可檢測(cè)到該復(fù)合物，使用ELISA讀數(shù)器在OD405nm處可測(cè)定HRP介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)換。實(shí)施例10通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)對(duì)板上人組織的反應(yīng)性以及獼猴組織的交叉反應(yīng)性將水凍人組織(由Dr.H.Niessen,FreeUniversityMedicalCenter,Amsterdam，TheNetherlands惠貝曾)或浙吳組織(InvereskResearch,Glasgow,Scotland)切片切成6pm厚并風(fēng)干過夜。在丙酮中固定這些低溫切片(室溫、10分鐘)并風(fēng)干(約5分鐘)。隨后，用含0.1%1^02(pH5.8;Sigma)的lx檸檬酸/磷酸緩沖液溫育切片，以阻斷內(nèi)源過氧化物酶。室溫下20分鐘后，用PBS和0.05%Tween-20(PBST,室溫，5分鐘；Riedelde-Haen，Germany)洗滌切片兩次。然后，將切片與抗生物素蛋白溫育(室溫，15分鐘；DAKO,Glostrup，Denmark),用PBST洗滌兩次，與生物素溫育(室溫，15分鐘；DAKO)以阻斷內(nèi)源生物素。用PBST洗滌切片兩次后，將切片與RPM廣(添加了10%普通人血清(NHS,CLB,Amsterdam,Netherlands)的PBST)和10%普通羊血清(NGS;DAKO))預(yù)溫育(室溫，20分鐘)。在吸干預(yù)溫育的血清后，將切片與在2%83丁++中稀釋的FITC標(biāo)記的一抗以所需濃度進(jìn)行溫育(室溫，60分鐘)。隨后，將切片在2%83丁++中與兔抗？1丁0(1:1000;DAKO)溫育(室溫，30分鐘)。用PBST洗滌切片后，將切片在2%88丁++中與羊抗兔生物素(1:400;DAKO)溫育(室溫，30分鐘)。然后，在2%83丁++中用SABC-HRP(1:100;DAKO)洗滌并溫育切片(室溫，30分鐘)。在PBST中洗滌切片兩次后，將其與氨基-乙基-呼唑(AEC)依賴的溶液(50mM醋酸鹽緩沖液；pH4.9，0.01%H202;Riedd-de-Haen)溫育(室溫,10分鐘)。最后，在milliporeH2〇中洗滌切片(5分鐘)，并用蘇木精(DAKO)復(fù)染。通過使用甘油(37°C),切片可用蓋片固定，并通過光學(xué)顯微鏡(Axiovision-2;Zeiss,Tho磨ood,NY，USA)進(jìn)行研究。支氣管上皮細(xì)胞(圖12B和圖13B),以及橫紋肌(肌細(xì)胞，圖12C和圖13C)、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血漿B細(xì)胞(圖12A和圖13A)用-003和-005染色。-024具有類似的橫紋肌及支氣管上皮細(xì)胞染色，但染色強(qiáng)度更低。無(wú)論用-003(圖14D)、-005(圖14E)還是-024，均未觀察到內(nèi)皮細(xì)胞被染色(數(shù)據(jù)未顯示)，而用針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物CD31的陽(yáng)性對(duì)照抗體(圖14A)及vWF(圖14B)時(shí)可觀察到清晰的染色?？筀LH被用作陰性對(duì)照抗體(圖14C)。是-003(圖12D)和-024(數(shù)據(jù)未顯示)而不是-005(圖13D)可與獼猴淋巴組織發(fā)生交叉反應(yīng)。實(shí)施例11通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)對(duì)獼猴或恒河猴外周血單核細(xì)胞(PBMCs)的交叉反應(yīng)性通過加入4.5ml振蕩緩沖液(1.7mMNH4CL,1mMEDTA)、40mlH2〇和450pi10%KHC03來(lái)裂解5ml的獼猴外周血(InvereskResearch)。離心溶血細(xì)胞(1200rpm,10分鐘)后在PBS中洗滌3次。通過臺(tái)盼藍(lán)計(jì)數(shù)細(xì)胞后，將細(xì)胞重懸在PBS-BSA中(lxl()S細(xì)胞/ml)。將17.5ml恒河猴外周血(BPRC，Rijswijk,TheNetherlands)用RPMI164(U安1:1稀釋，分層置于Ficoll(1.077g/ml,BioWhittaker,cat.17-829E,批號(hào)014832)上。離心(710g，室溫，20分鐘)后，收集中間相并在RPMI中洗滌兩次。最后一次洗滌之后，將細(xì)胞以1\105細(xì)胞/50)Lil的濃度重懸在RPMI1640中。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔板上(100,000PBMCs/孔)，在FACS緩沖液(PBS，0.05%BSA，0.02。/oNaN3)中洗滌并與一抗溫育(4。C，30分鐘)。在PBS-BSA中洗滌后，加入50jalFITC標(biāo)記的兔抗人IgG(DAKO，Glostrup,Denmark)(4°C,30分鐘)。最后，在FACS管中收集總體積為150jJ的纟田胞。使用FACScalibur(BectonDickinson,SanDiego，CA,USA)來(lái)測(cè)定并分析樣品。通過流式細(xì)胞儀，可看出-003對(duì)獼猴淋巴細(xì)胞(圖15A)和單核細(xì)胞(圖15B)具有交叉反應(yīng)性，但-005沒有。在恒河猴中，也是觀察到了-003對(duì)單核細(xì)胞交叉反應(yīng)性，而-005沒有(圖15C)。實(shí)施例12內(nèi)在化實(shí)驗(yàn)用飽和濃度的FITC標(biāo)記的CD38特異性抗體對(duì)CHO-CD38細(xì)胞進(jìn)行染色(于水上，30分鐘)。(在添加了10%FCS的RPMI1640中)洗滌細(xì)胞后，將一組細(xì)胞加熱到37。C以進(jìn)行內(nèi)在化，而其它組仍置于冰上。在幾個(gè)不同的時(shí)間間隔(0-120分鐘)取出同等份的細(xì)胞并轉(zhuǎn)移到用冰冷卻的PBS-BSA中以終止內(nèi)在化。用PBS-BSA洗滌樣品兩次后，向樣品中加入E氾r(在PBS-BSA中稀釋，終濃度為2mg/ml)以淬滅膜結(jié)合的FITC。通過流式細(xì)胞儀來(lái)測(cè)定熒光。圖16A和圖16B所示的是37。C時(shí)-003和-005被CHO-CD38細(xì)胞在5分鐘內(nèi)進(jìn)行了內(nèi)在化。實(shí)施例13體內(nèi)SCID-焚光素酶實(shí)驗(yàn)在該模型中，腫瘤細(xì)胞用螢火蟲熒光素酶進(jìn)行轉(zhuǎn)染。一旦對(duì)小鼠給藥焚光素(MolecularProbes,Leiden,TheNetherlands),便可使用高靈敏度CCD相機(jī)通過生物發(fā)光成像在體內(nèi)檢測(cè)標(biāo)記的細(xì)胞，可與Wetterwaldetal.,AmericanJournalofPathology160(3),1143-1153(2002)比較。用來(lái)自GeneTherapySystems(SanDiego,CA)的gWIZ熒光素酶轉(zhuǎn)染Daudi細(xì)胞，并在含有10%FCS、Pen/Strep、丙酮酸鈉和1ng/ml口票呤霉素(Sigma)的RPMI中培養(yǎng)。在光度計(jì)中分析細(xì)胞的熒光素酶表達(dá)(以RLU/lxl05細(xì)胞表達(dá))，并通過FACS分析CD38的表達(dá)。2.5x106熒光素酶轉(zhuǎn)染的Daudi細(xì)胞/小鼠靜脈內(nèi)注射到SCID小鼠中。用-003、-005、同型體對(duì)照抗體(HuMab-KLH)或利妥昔單抗(抗CD20抗體)處理小鼠。通過腹膜內(nèi)注射小鼠。使用了4種處理設(shè)置(參見表4)。在預(yù)防性設(shè)置中，同時(shí)給藥抗體(100pg/小鼠)和細(xì)胞。在治療性設(shè)置I中，在給藥細(xì)胞7天后再給藥抗體(300pg/小鼠)。在治療性設(shè)置II中，在給藥細(xì)胞14天后再給藥抗體(10pg/小鼠)。在治療性設(shè)置III中，在給藥細(xì)胞7天后再給藥抗體(100pg/小鼠)。通過i.p.注射氯胺酮/曱苯噻。秦/阿托品混合物麻醉小鼠用于成像。以25mg/ml的劑量i.p.給藥合成的D-熒光素(鈉鹽，MolecularProbes)。然后將小鼠置于不透光的盒子中，3分鐘后，使用用液氮來(lái)冷卻CCD檢測(cè)器的VersArray1300B(R叩erScientific)來(lái)開始成像。在5分鐘的曝光周期內(nèi)對(duì)由熒光素酶發(fā)射的光子進(jìn)行計(jì)數(shù)。在照明條件下生成純黑及純白圖像用作參考。使用MetaVue軟件(UniversalImagingCorp)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和圖像分析。使用GraphPadPRISM3.02版(GraphpadSoftwareInc)中Newman-Keuls事后檢驗(yàn)進(jìn)行單邊變量分析，確定不同組之間差異的顯著性。表4-體內(nèi)熒光素酶實(shí)驗(yàn)的處理設(shè)置(treatmentsettings)<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table>圖17A和圖17B所示的是-003和-005在預(yù)防性設(shè)置和治療性設(shè)置I中抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，類似于抗CD20抗體所觀察到的抑制。這兩個(gè)抗體均顯著優(yōu)于同型體對(duì)照抗體。此外在治療性設(shè)置II中CD38抗體減緩了Daudi-luc肺瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)(圖17C)。在治療性設(shè)置III中，-003和-024對(duì)Daud卜luc腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)表現(xiàn)出明顯抑制(圖17D)。實(shí)施例14凋亡才艮據(jù)廠商i兌明書(Annexin-VApoptosiskit,BDBiosciences,Alphena.d.Rijn，Netherlands)進(jìn)行凋亡試驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，向2.5><105細(xì)胞(熒光素轉(zhuǎn)染的Daudi細(xì)胞，于24孔板上0.5mlRPMI++t)中加入CD38mAbs，其中單個(gè)-003或-005或抗CD20抗體濃度為5(ag/ml,或者存在交叉阻斷的兔抗人IgG(50jag/ml)。溫育(37°C，5%C02,20小時(shí))后，仔細(xì)收集細(xì)胞，并用結(jié)合緩沖液洗滌(-1200rpm,4°C,5分鐘，BDBiosciences)。將沉淀重懸在100jdl結(jié)合緩沖液中。然后，向懸浮液中加入5iulAnnexm-V-FITC(BDBiosciences)和10「ilPI(BDBiosciences),于室溫下溫育15分鐘。加入400夂d結(jié)合緩沖液，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定(在FL2上讀出PI)。為了對(duì)凋亡細(xì)胞進(jìn)行分析，通過使用帶有CellQuestpro軟件的FACScalibur流式細(xì)刀包4義(BDBiosciences)對(duì)全部Annexin-V-陽(yáng)性細(xì)月包進(jìn)4亍計(jì)凄t。至少收集10,000個(gè)事件用于分析。該群體包括PI陽(yáng)性以及PI陰性細(xì)胞。圖18所示的是-003和-005不會(huì)誘導(dǎo)凋亡。不過，交聯(lián)后，觀察到耙細(xì)胞的凋亡。-003在交聯(lián)后誘導(dǎo)的凋亡與由抗CD20抗體(利妥昔單抗)誘導(dǎo)的凋亡類似。-005不大能在交聯(lián)后誘導(dǎo)凋亡。用RAMOS細(xì)胞作為耙細(xì)胞可獲得類似結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例15在RA-SCID小鼠模型中-005在組織移植B細(xì)胞上的作用關(guān)節(jié)組織的移植C.B,17/lcrCrl-SCID-bg林、雄性/雌性、4-12周齡、購(gòu)自CharlesRiverLaboratoriesNederland(Maastricht,theNetherlands)的SCID-小鼠，在溫度及光照的標(biāo)準(zhǔn)條件下，飼養(yǎng)在IVC籠子中，喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室食物和任意的水。在移植前，通過腹膜內(nèi)注射1:1比例的克他命(NIMATEK，EuroVet)和甲苯p塞。秦(Rompun,Bayer)來(lái)麻醉小鼠(每個(gè)實(shí)'驗(yàn)組3只小鼠，第0天)。使用外科手術(shù)剪在皮膚上剪開一個(gè)小傷口。將來(lái)自患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并經(jīng)過關(guān)節(jié)復(fù)位手術(shù)的患者的發(fā)炎關(guān)節(jié)組織，按一團(tuán)6個(gè)小片段(總共2-3mm3)經(jīng)皮下移植到小鼠的每一面的肋腹處。使用Permacol氰基丙烯酸酯粘合劑來(lái)封閉傷口。在實(shí)驗(yàn)的第一天，分析殘余的關(guān)節(jié)組織，以檢測(cè)在發(fā)炎關(guān)節(jié)移植中的B細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)的第八天，按200M1的體積(靜脈內(nèi))注射-005(12mg/kg)或?qū)φ湛贵w(抗KLH,30mg/kg)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(第十四天)，通過吸入C02處死小鼠，將關(guān)節(jié)植入物進(jìn)行外植。將一份植入物與OCT混合物(TissueTek，SacuraFinetekEurope)中速凍，用于以后的免疫組織化學(xué)分析，另一份浸入到液氮中冰凍，用于以后的RNA分析。免疫組織化學(xué)使用LEICACM1900低溫箱在SuperFrost(MenzelGmbH，Braunschweig)載片上制備5fiM低溫切片，并保存在-80。C。將融解的切片在丙酮中固定IO分鐘，于室溫下干燥，并在PBS中洗滌3x5分鐘。所有步驟均在室溫下進(jìn)行。通過于添加了0.3%過氧化氫和0.1%疊氮化鈉的PBS溫育20分鐘來(lái)阻斷內(nèi)源過氧化物酶活性。將載片在PBS中洗滌3x5分鐘，與10%普通人血清(NHS)/10%普通兔血清(NRbS)的PBS/1%BSA溫育30分鐘。然后，將稀釋在添加了1%BSA/10%NHS/10%NRbS的PBS中的一抗(小鼠mAb)溫育60分鐘。在PBS中洗滌3x2分鐘后，加入在PBS(添加了1%BSA/10%NHS/10%NRbS)中按1:50稀釋的HRP偶聯(lián)物(羊抗鼠Ig-HRP;DAKOP0447),反應(yīng)30分鐘。使用TSATMBiotin系統(tǒng)(PerkinElmerLifeSciences,NEL700)來(lái)增強(qiáng)過氧化物酶信號(hào)。將載片在PBS中洗滌3x2分鐘，與在擴(kuò)增緩沖液中按1:1600稀釋的生物素酪胺溫育30分鐘。在PBS中洗滌3x2分鐘后，加入在PBS(添加了1%BSA)中按1:400稀釋的抗生物素蛋白-HRP,反應(yīng)30分鐘。將載片在PBS中洗滌3x2分鐘，與DAB溶液(DAKOCytomationK3465)溫育5分鐘。用蒸餾水來(lái)終止顯色反應(yīng)。最后，用蘇木精(MERCK)復(fù)染玻片，用流水洗滌并用Kaiser甘油和蓋片覆蓋。染色強(qiáng)度記分由兩個(gè)受過訓(xùn)練的人以單盲方式對(duì)染色的關(guān)節(jié)組織異種移植物進(jìn)行記分。首先從一系列切片種選擇強(qiáng)度最大的切片，這個(gè)參考切片被賦予最高分8分。然后在其它切片中染色強(qiáng)度相對(duì)于參考切片按0-8的等級(jí)記分。統(tǒng)計(jì)分析使用GraphPadPrism4.01版(GraphPadsoftware,Inc.,SanDiego,CA,USA)中Dunn多比較檢驗(yàn)及其后的Kruskal-Wallis單邊ANOVA來(lái)分析染色強(qiáng)度的記分。圖19和圖21表明抗CD38陽(yáng)性血漿細(xì)胞數(shù)目在用-005處理后降低了。用抗CD138對(duì)血漿細(xì)胞的染色確認(rèn)了-005會(huì)導(dǎo)致血漿細(xì)胞數(shù)目的降低(圖20和圖22)。實(shí)施例16對(duì)針對(duì)CD38的人抗體編碼序列進(jìn)行測(cè)序RNA制備用RNeasykit(Qiagen,Westburg,Leusden，Netherlands)才艮才居廠商的流程，分別從表達(dá)單克隆抗體-003、-005和-024的雜交瘤細(xì)胞系的5xl()6細(xì)胞中制備總RNA。-003,005和-024cDNA的制備使用SMARTRACEcDNAAmplificationkit(Clontech),根據(jù)廠商的流程，從100ng總RNA中制備RNA的5'-RACE誦互補(bǔ)DNA(cDNA)。由IsogenBioscience(Maarssen，TheNetherlands)合成寡才亥苦臥復(fù)引物并定量。引物溶解在H20中，濃度為100pmol/pl，保存在-20。C。所有PCR及測(cè)序引物的概要通過列表給出(表5)。對(duì)于PCR,根據(jù)廠商i兌明書4吏用PfuTurboHotstartDNA聚合酶(Stratagene,Amsterdam,TheNetherlands;product*600322)。每個(gè)反應(yīng)混合物在PCR反應(yīng)緩沖液(與聚合酶一起提供)中含有200dNTPs混合物(RocheDiagnostics,Almere，TheNetherlands;product*1814362)、12pmol反向引物(對(duì)VH3003-005而言是RACEG1A1，對(duì)VH3003-003而言是RACEVHApal,對(duì)VL3003-003和005而言是RACEVLBsiWI)、7.2pmolUPM畫Mix(UPM畫Mix:2^MShortUPMH3及0.4LongUPMH3)、0.6ldl5'RACEcDNA才莫板、和1.5單位的PfuTurboHotstartDNA聚合酶，總體積為30^1。在TGmdientThermocycler96(WhatmanBiometra'Goettingen,Germany;product*050-801)上使用35個(gè)循環(huán)的程序來(lái)進(jìn)行PCR反應(yīng)95。C變性2分鐘；35個(gè)循環(huán)的95°C30秒、55。C30秒、72。C1.5分鐘；最后在72。C延伸10分鐘。如果適當(dāng)，PCR混合物可保存在4°C，直到進(jìn)行進(jìn)一步分析或處理。表5-引物<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>在pGEMT-VectorSystemII中克隆-003-2F5V&和Vj^及-005Vy乂及-024VH和通過在1%TAE瓊脂糖凝膠上電泳來(lái)分離反應(yīng)產(chǎn)物，并用溴化乙錠染色。從凝膠上切下大小正確的條帶，使用Qiaexllgelextractionkit(Qiagen,catno20021)從瓊脂糖中分離DNA。將從凝膠中分離的PCR片段用200)LiMdATP和2.5單位Amplitaq(PerkinElmer)通過在72。C溫育10分鐘來(lái)在末端加A,并用minielute柱(Qiagen)純化J吏用pGEMTeasyvectorsystemIIkit」接照流牙呈(LJ270,page3/4)將末端力口A的PCR片段克隆到pGEMTeasy載體(Promega)上。將2連接混合物轉(zhuǎn)化到OneShotDH5aTlR感受態(tài)大腸桿菌(I冊(cè)trogen)中，并涂布在LB/Amp/IPTG/Xgal平皿上。測(cè)序分別挑取20(Vh-003)、16(VL-003)、15(VL-005)和6(Vh和VL-024)個(gè)白色克隆、分離質(zhì)粒并用M13反向引物測(cè)序后，由AGOWA(Berlm，Germany)測(cè)定-003和-024的V區(qū)以及-005的VL區(qū)。-005的VH區(qū)通過使用引物HCseq5由PCR產(chǎn)物直接進(jìn)行測(cè)序。序列使用VectorNTI高級(jí)程序組(Invitrogen)進(jìn)行分析。產(chǎn)生抗體-003、-005、-024和Morphosys抗體3079的表達(dá)載體使用具有合適的限制性位點(diǎn)(HmdIII與Apal)用于克隆到pConGlf0.4(LonzaBiologies,Slough,UK)中的、以及理想的Kozak序列(GCCGCCACC)的引物VH3003-003for和RACEVHApal，通過PCR從含有-O03VH區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-003的VH編碼區(qū)。pConGlf0.4載體含有人IgGl重鏈恒定區(qū)。使用Hindlll和Apal將VHPCR片段同框插入到pConGlf0.4載體中。通過序列分析檢測(cè)構(gòu)建體。使用具有合適的限制性位點(diǎn)(HmdIII與Apal)用于克隆到pConGlf0.4中的、以及理想的Kozak序列的引物VH3003刁for和RACEVHApal，通過PCR從含有-005VH區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-005的VH編碼區(qū)。使用Hindlll和Apal將VHPCR片段同框插入到pConGlf0.4載體中。通過序列分析檢測(cè)構(gòu)建體。使用具有合適的限制性位點(diǎn)(Hindlll與Apal)用于克隆到pConGlf0.4中的、以及理想的Kozak序列的引物VH300324exfor和RACEVHApal,通過PCR從含有-024VH區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-024的VH編碼區(qū)。使用HmdIII和Apal將VHPCR片段同框插入到pConGlf0.4載體中。通過序列分析檢測(cè)構(gòu)建體?；谠趯＠鸚O2005/103083A2中發(fā)布的數(shù)據(jù)，由GeneArt(Regensburg,Germany)合成Morphosys抗體3079的VH編碼區(qū)。對(duì)編碼區(qū)在HEK細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)行了密碼子優(yōu)化，以增強(qiáng)表達(dá)水平，并引入了用于克隆到pConGlf0.4中的合適的限制性位點(diǎn)(Hindlll與Apal)以及理想的Kozak序列。含有合成的Vh區(qū)的廣粒用Apal和Hindlll消化，將Vh片段同框插入到pConGlf0.4載體中。使用具有合適的限制性位點(diǎn)(Hindlll與Pfl23H)用于克隆到pConKappa0.4(LonzaBiologies)中的、以及理想的Kozak序列的引物VL3003-5exfor和RACEVLBsiWI,通過PCR從含有-005VL區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-005的vl編碼區(qū)。pConKappa0.4載體含有k輕鏈恒定區(qū)。使用HmdIII和Pfl23H將VLPCR片段同框插入到pConKappa0.4載體中。通過序列分析斗全測(cè)構(gòu)建體。使用具有合適的限制性位點(diǎn)(Hindlll與Pfl23H)用于克隆到pConKappa0.4中的、以及理想的Kozak序列的引物VL3003曙003for和RACEVLBsiWI，通過PCR從含有-003VL區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-003的vl編碼區(qū)。使用Hindm和Pfl23H將VLPCR片段同框插入到pConKappa0.4載體中。通過序列分析檢測(cè)構(gòu)建體。使用具有合適的限制性位點(diǎn)(HindIII與Pfl23H)用于克隆到pConK叩pa0.4中的、以及理想的Kozak序列的引物VL3003-24-5exfor和RACEVLBsiWI,通過PCR從含有-024VL區(qū)的pGemT質(zhì)?？寺≈袛U(kuò)增-024的VL編碼區(qū)。使用HindlII和Pfl23II將VlPCR片段同框插入到pConKappa0.4載體中。通過序列分析檢測(cè)構(gòu)建體?；谠赪O2005/103083中發(fā)布的數(shù)據(jù)，由GeneArt合成Morphosys抗體3079的vl編碼區(qū)。對(duì)編碼區(qū)在HEK細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)行了密碼子優(yōu)化，以增強(qiáng)表達(dá)水平，并引入了用于克隆到pConKappa0.4中的合適的限制性位點(diǎn)(HindIII與Pfl23H)以及理想的Kozak序列。含有合成的VH區(qū)的質(zhì)粒用Pfl23H和HindIII消化，將VH片段同框插入到pConKappa0.4載體中。如實(shí)施例17中所述，通過共轉(zhuǎn)染抗體的重鏈和輕鏈載體，可在HEK-293F細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)抗體。在CH0-K1SV細(xì)胞中生成穩(wěn)定細(xì)胞系為了生成穩(wěn)定的細(xì)胞系，通過標(biāo)準(zhǔn)克隆技術(shù)將-003或-005的重鏈與輕鏈載體整合到單個(gè)雙基因載體中。按照廠商所述的要點(diǎn)，線性化-003或-005的雙基因載體，轉(zhuǎn)染到CH0-K1SV(LonzaBiologies)細(xì)胞中。按LonzaBiologies所述使用25L-甲硫氨酸腈肟磷(MSX)通過選擇來(lái)選取穩(wěn)定的細(xì)胞系。選取高產(chǎn)量的克隆并在CD-CHO(Invitrogen)培養(yǎng)基中增殖，按實(shí)施例3所述從細(xì)胞培養(yǎng)物上清中純化抗體。實(shí)施例17使用定點(diǎn)突變進(jìn)行抗原決定簇繪圖由IsogenBioscience(Maarssen，TheNetherlands)合成寡核苦酸引物并定量。引物溶解在H20中，濃度為100pmol/pl,保存在-2(TC。所有PCR及測(cè)序引物的概要在表6中給出。對(duì)于PCR，根據(jù)廠商說(shuō)明書使用PfuTurboHotstartDNA聚合酶(Stratagene,Amsterdam,TheNetherlands)。每個(gè)反應(yīng)混合物在PCR反應(yīng)緩沖液(與聚合酶一起提供)中含有200|iMdNTPs混合物(RocheDiagnostics,Almere,TheNetherlands)、10pmol正向及反向引物、lOOng基因組DNA或lng質(zhì)粒DNA，以及1單位的PfuTurboHotstartDNA聚合酶，總體積為20^1。在TGradientThermocycler96(WhatmanBiometra,Goettingen,Germany;product*050-801)上使用32個(gè)循環(huán)的程序來(lái)進(jìn)行PCR反應(yīng)95。C變性2分鐘；30個(gè)循環(huán)的95°C30秒、60-70。C溫度梯度(或另一個(gè)特定的退火穩(wěn)定)30秒、72。C3分鐘；最后在72。C延伸10分鐘。如果適當(dāng)，PCR混合物可保存在4。C,直到進(jìn)行進(jìn)一步分析或處理。才艮據(jù)Sambrook(Sambrook，Russelletal.2000)寸吏用50mllx丁risAcetateEDTA緩沖液中的凝膠進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳。通過在凝膠中加入溴化乙錠并在UV光下觀察可看到DNA。使用CCD照相機(jī)及圖像分析系統(tǒng)來(lái)記錄湊是月交圖l象(GeneGnome;Syngene，viaWestburgB.V.，Leusden,TheNetherlands)。使用MinElutePCRPurificationKit(Qiagen,viaWestburg,Leusden,TheNetherlands;product*28006)根據(jù)廠商說(shuō)明書對(duì)所需PCR片段進(jìn)行純化。通過UV光i普對(duì)分離的DNA進(jìn)行定量(參見后文)，也可通過瓊脂糖凝膠電泳來(lái)估計(jì)DNA的量。選擇性地，可通過使用l%TnsAcetateEDTA瓊脂糖凝膠的瓊脂糖凝膠電泳來(lái)分離PCR或消化產(chǎn)物(例如當(dāng)存在多個(gè)片段時(shí))。從凝膠上切下所需片段，并使用QIAEXIIGelExtractionKit(Qiagen;product#20051)根據(jù)廠商說(shuō)明書進(jìn)行回收。可4吏用NanoDropND-1000Spectrophotometer(IsogenLifeScience,Maarssen,TheNetherlands)根據(jù)廠商說(shuō)明書測(cè)定核酸的光密度。通過分析260nm處的光密度(OD)可測(cè)定DNA的濃度(1個(gè)OD26Qnm單位=50)Lig/ml)。對(duì)于全部樣品而言，均按照參考文獻(xiàn)使用溶解核酸的緩沖液。從NewEnglandBiolabs(Beverly,MA，USA)或Fermetas(Vilnius,Lithuania)獲取限制性內(nèi)切酶及輔料并才艮據(jù)廠商說(shuō)明書來(lái)使用。在合適的緩沖液中用5單位的酶消化DNA(100ng),終體積為10pi(反應(yīng)體積可適當(dāng)按比例增加)。消化物在推薦的溫度下溫育至少60分鐘。對(duì)于需要用限制性內(nèi)切酶來(lái)進(jìn)行雙消化的片段，若內(nèi)切酶要使用不相容的緩沖液或者溫度條件，可按順序來(lái)進(jìn)行消化反應(yīng)。如果需要，消化產(chǎn)物可通過瓊脂糖凝膠電泳和膠回收來(lái)純化。使用QuickLigationKit(NewEnglandBiolabs)才艮據(jù)廠商說(shuō)明書來(lái)對(duì)DNA片段進(jìn)行連接。對(duì)于每個(gè)連接反應(yīng)，將載體DNA與約3倍摩爾量的過量的插入DNA進(jìn)行混合。根據(jù)廠商說(shuō)明書，使用熱休克法將質(zhì)粒DNA(1-5)alDNA溶液，典型地為2piDNA連接混合物)轉(zhuǎn)化到OneShotDH5a-TlR大腸桿菌纟田月包(Invitrogen，Breda,TheNetherlands;product*12297-016)中。隨后，將細(xì)胞涂布在含有50|ig/ml氨千青霉素的Luria-Bertani(LB)瓊脂平板上。將平板在37。C溫育16-18小時(shí)，直至出現(xiàn)明顯的細(xì)菌克隆。以pConGls叫l(wèi)和pEE13.4s叫rev2(表6)為引物，通過使用ThermoStartPCRMasterMix(Abgene,viaWetsburg,Leusden,TheNetherlands;product*AB-938-DC15/b)的克隆PCR，來(lái)篩選其中存在含有所需序列的載體的細(xì)菌克隆。用20pl移液管頂部輕輕接觸所選的克隆，并在2mlLB中蘸一下以進(jìn)行小規(guī)模培養(yǎng)，然后將其重懸在PCR混合物中。通過TGradientThermocycler96^吏用35個(gè)循環(huán)的程序來(lái)進(jìn)行PCR:95。C變性15分鐘；35個(gè)循環(huán)的95°C30秒、55°C30秒、72°C2分鐘；最后在72。C延伸10分鐘。如果適當(dāng)，PCR混合物可保存在4。C，直到通過瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行分析。寸吏用下述來(lái)自Qiagen(通過Westburg,Leusden,TheNetherlands)的試劑盒，根據(jù)廠商說(shuō)明書，從大腸桿菌培養(yǎng)物中分離質(zhì)粒DNA。對(duì)于大批量質(zhì)粒制備(50-150ml培養(yǎng)物)，可使用HiSpeedPlasmidMaxiKit(product*12663)或HiSpeedPlasmidMidiKit(product*12643)。對(duì)于小批量質(zhì)粒制備(士2ml培養(yǎng)物)，可使用QiaprepSpinMimprepKit(product*27106)，并用50卩il洗脫緩沖液(隨試劑盒提供)洗脫DNA。HA-CD38表達(dá)載體pEE13.4HACD38的構(gòu)建Glennie，TenovusResearchLaboratory,SouthamptonGeneralHospital,Southampton,UK惠贈(zèng))上擴(kuò)增人CD38的胞外結(jié)構(gòu)域。通過該P(yáng)CR反的第二輪PCR反應(yīng)的模板。通過這輪PCR反應(yīng)，引入了信號(hào)肽SPHMM、卩艮制性位點(diǎn)以及用于最優(yōu)表達(dá)的理想的Kozak序列(GCCGCCACC)。純化后，將該P(yáng)CR片段克隆到表達(dá)載體pEE13.4(LonzaBiologies)中，通過用引物pConKseqi、pEE13.4seqrev、cd38s叫l(wèi)for和cd38s叫2rev(Table6)進(jìn)行測(cè)序來(lái)確定完整的編碼序列。將該構(gòu)建體命名為pEE13.4HACD38。定點(diǎn)突變構(gòu)建了3種huCD38單突變蛋白，其中將237位置的T突變?yōu)锳(T237A,SEQIDNo:32)、將272位置的Q突變?yōu)镽(Q272R,SEQIDNo:33)、或?qū)?74位置的S突變?yōu)镕(S274F，SEQIDNo:34)。使用QuickChangeIIXLSite-DirectedMutagenesisKit(Stratagene,Amsterdam,TheNetherlands)根據(jù)廠商說(shuō)明書進(jìn)4亍定點(diǎn)突變。該方法包括引入一個(gè)不起作用的額外的限制性位點(diǎn)或者缺失一個(gè)限制性位點(diǎn)，以篩選成功的突變(對(duì)于T237A突變是額外的Xbal位點(diǎn)，對(duì)于Q272R是額外的Bcgl位點(diǎn)，對(duì)于S274F突變是缺失Sspl位點(diǎn)。)。簡(jiǎn)而言之，將5pilOx緩沖液，1^寡核苷酸HACD38T237Afor2、HACD38Q272Rfor或HACD38S274Ffor(100pmol/|il),1pi寡核苷酸HACD38T237Arev2、HACD38Q272Rrev或HACD38S274Frev(100pmol/pl),1dNTP混合物，3Qmcksolution，1pi質(zhì)粒pEE13.4HACD38(50ng/fil)和1piPfuUltraHFDNA聚合酶混合，總體積為50pi,并通過TGradientThermocycler96(WhatmanBiometm,Goettingen，Germany;product*050-801)使用18個(gè)循環(huán)的程序來(lái)擴(kuò)增95。C變性1分鐘；18個(gè)循環(huán)的95。C50秒、60。C50秒、68。C10分鐘。將PCR混合物保存在4°C,直到進(jìn)行進(jìn)一步處理。接下來(lái)，將PCR混合物與1piDpnl在"。C溫育10分鐘以消化pEE13.4HACD38WT載體，保存在4。C，直到進(jìn)行進(jìn)一步處理。將與反應(yīng)混合物與5pl3MNaAc和125fxl乙醇在-20。C溫育20分鐘并于4°C、14000xg離心20分鐘來(lái)進(jìn)行沉淀。用70%乙醇洗滌DNA沉淀，干燥并溶于4pl水中。根據(jù)廠商說(shuō)明書(Invitrogen)將全部4)il反應(yīng)體積轉(zhuǎn)化到OneShotT叩10DH5aT1R感受態(tài)大腸桿菌細(xì)胞(Invitrogen,Breda,TheNetherlands)中。隨后，將纟田月包〉余布在含有50jag/ml氨千青霉素的Luria-Bertani(LB)瓊脂平板上。將平板在37。C溫育16-18小時(shí)，直至出現(xiàn)明顯的細(xì)菌克隆。以pConGlseql和pEEU4s叫rev2(表5)為引物，通過克隆PCR來(lái)篩選克隆，用相應(yīng)的限制性內(nèi)切酶來(lái)消化克隆以篩選突變寡核苷酸的整合。每個(gè)突變培養(yǎng)2個(gè)陽(yáng)性克隆，并分離質(zhì)粒DNA。使用引物cd38seqlfor、pConGlseql和pEE13.4seqrev2來(lái)確定完整的HACD38編碼序列，/人而確i人存在突變以及不存在額外的非預(yù)期的突變。DNA測(cè)序?qū)①|(zhì)粒DNA樣品送去AGOWA(Berlin,Germany)進(jìn)行序列分析。使用VectorNTI高級(jí)版軟件(Informax,Oxford,UK)對(duì)序列進(jìn)行分析。在HEK-293F細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)從Invitrogen獲取Freestyle293-F(—種適應(yīng)于懸浮生長(zhǎng)及化學(xué)成分明確的Freestyle培養(yǎng)基的HEK-293亞克隆(HEK-293F))細(xì)胞，根據(jù)廠商流程使用293fectin(Invitrogen)用pEE13.4HACD38與三種帶有突變T237A、Q272R及S274F的構(gòu)建體轉(zhuǎn)染該細(xì)胞。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的培養(yǎng)物上清用于ELISA進(jìn)行抗CD38結(jié)合研究。抗CD38抗體結(jié)合用1貼抗HA抗體(Sigma,#H-9658)于4°C過夜來(lái)包被ELISA板(Greiner,#655092)，然后用2%雞血清封閉。將轉(zhuǎn)化的HEK293F細(xì)胞的培養(yǎng)物上清進(jìn)行稀釋，加到ELISA板上并于室溫下溫育1小時(shí)。洗滌后，加入系列稀釋的HuMabs-003和-005，于室溫下溫育1小時(shí)。用連接羊抗人IgG抗體的HRP檢測(cè)結(jié)合的抗體。檢驗(yàn)用ABTS(Roche，#1112597)進(jìn)行，使用分光光度計(jì)測(cè)定405nm處的吸光度。如圖23A-23C所示，-003和-005均與wt人CD38結(jié)合。-003的結(jié)合不受導(dǎo)入突變體T237A(圖23A)、Q272R(圖23B)或S274F(圖23C)的影響。-005能夠結(jié)合帶有突變T237A(圖23A)的CD38。-005與帶有突變Q272R的CD38的結(jié)合無(wú)論在EC5q還是最大結(jié)合能力上均受到劇烈影響(圖23B)。-005不能與274位的絲氨酸被苯丙氨酸所替代的突變CD38相結(jié)合(圖23C)。這些數(shù)據(jù)表明-003和-005結(jié)合到不同的抗原決定簇上。而且這些研究表明-005與CD38的結(jié)合對(duì)于272和274位的突變是敏感的。特別是S274,對(duì)于-005與CD38的結(jié)合是必需的。表6-引物<table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>實(shí)施例18誘導(dǎo)PBMC的增殖在實(shí)際上如Ausielloetal.,Tissueantigens56，538-547(2000)所述的實(shí)驗(yàn)中對(duì)-003、-005和-024進(jìn)行檢驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，在其中具有處于200filRPMI十+之中的抗體(終濃度1.1-3.3-10-30|ig/ml)的平底96孔板中以lxl(^細(xì)胞/孔培養(yǎng)來(lái)自健康捐贈(zèng)者的PBMCs。將使用IL-15(以333ng/ml;Amgenlnc.,ThousandOaks,CA,USA)刺激的細(xì)胞作為陽(yáng)性對(duì)照。于37。C溫育4天后，加入30pi3H-胸腺嘧啶(16.7jiCi/ml),持續(xù)過夜i咅養(yǎng)。<吏用PackardCobragammai十凄t器(PackardInstruments,Meriden，DT，USA)根據(jù)廠商說(shuō)明書估定3^胸腺嘧啶的整合。數(shù)據(jù)以來(lái)自10個(gè)捐助者的PBMCs的平均cpm(士SEM)所示。結(jié)果表明-003和-005不誘導(dǎo)PBMCs的明顯增殖(圖24A)。-024也不誘導(dǎo)PBMCs的明顯增殖(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例19IL-6的誘導(dǎo)在如Ausielloetal.，Tissueantigens56,538-547(2000)所述的實(shí)驗(yàn)中對(duì)-003、-005和-024進(jìn)行檢驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，在其中具有處于500pl11]^1++之中的20jig/ml抗體和10ng/mlLPS(Sigma-AldrichChemie,Zwijndrecht,TheNetherlands)的48孔板中以lx106細(xì)胞/孔培養(yǎng)PBMCs。于37t:過夜溫育后，收集上清并儲(chǔ)存在-20。C。通過ELISA(IL-6ELISAkit，U-CyTechBiosciences,Utrecht,TheNetherlands)根據(jù)廠商說(shuō)明書來(lái)估定IL-6的濃度。數(shù)據(jù)所示的是以pg/ml為單位的來(lái)自7個(gè)捐贈(zèng)者的平均濃度(士SEM)。結(jié)果表明-003和-005不誘導(dǎo)顯著水平的IL-6的釋放(圖24B)。-024也不誘導(dǎo)顯著水平的IL-6的釋放(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例20誘導(dǎo)IFN-Y的釋放在如Ausielloetal.,Tissueantigens56,538-547(2000)所述的實(shí)驗(yàn)中對(duì)-003、-005和-024進(jìn)行檢驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，在其中具有處于500)LilRPMf+之中的20pg/ml抗體和1fig/mlOKT-3(Sanquin，Amsterdam,TheNetherlands)的48孔板中以1x106細(xì)胞/孔培養(yǎng)PBMCs。于37。C過夜溫育后，收集上清并儲(chǔ)存在-20。c。通過ELISA(IFN-yELISAkit,U-CyTechBiosciences,Utrecht,TheNetherlands)根據(jù)廠商說(shuō)明書來(lái)估定IFN-y的濃度。數(shù)據(jù)所示的是以pg/ml為單位的來(lái)自9個(gè)捐贈(zèng)者的平均濃度(±SEM)。結(jié)果表明-003和-005不誘導(dǎo)可檢測(cè)水平的IFN-y的釋放(圖24C)。-024也不誘導(dǎo)可檢測(cè)水平的IFN吖的釋放(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例21-003和-005與重組CD38結(jié)合的親和力使用表面等離子共振對(duì)-003和-005與CD38的結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)。簡(jiǎn)而言之，將純化的抗體通過芳香樹脂偶聯(lián)固定到CM-5傳感器芯片Biacore,Uppsala,Sweden)上。用帶有HA標(biāo)簽的CD38(參見實(shí)施例3)進(jìn)行洗脫，使用Biacore3000(Biacore)根據(jù)芯片表面折射率的改變來(lái)檢測(cè)抗原與mAb的結(jié)合。-003(表7)和-005(表8)的結(jié)合與速率常數(shù)按3個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值士SD的形式總結(jié)如下，結(jié)果表明-003和-005與CD38均有很高的親和力。表7-25°C時(shí)的結(jié)合與速率常數(shù)ka(1/Ms)0032,17x10s±2,65x10'1.9x10、4.51x10"1.14x109±1.58x1018.85x10"°±1.2x10'1表8-25。C時(shí)的結(jié)合與速率常數(shù)ka(1,、(1/s)KA(1/M)KD(M)德8.88x104±1,95x10'1.7x108±3.68x1076.06X10-9±1.21x10-實(shí)施例22抗原決定簇作圖使用PEPSCAN法進(jìn)行抗原決定蔟作圖才艮才居已知的流禾呈(Geysenetal.1984.Useofpeptidesynthesistoprobeviralantigensforepitopestoaresolutionofasingleaminoacid.ProcNatlAcadSciUSA81:3998;Slootstraetal.1996.Structuralaspectsofantibody-antigeninteractionrevealedthroughsmallrandompeptidelibraries.MolDivers1:87;Puijketal.2001.Segmentsynthesis.InPCT，TheNetherlands,p.l.),合成覆蓋人CD38C末端138個(gè)氨基酸的可一荅接的20-mer線性及15-mer環(huán)狀肽。而且，基于C末端的序列，制備覆蓋KNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI區(qū)、CVHNLQPEKVQTLEAWVIHGG區(qū)和CLESIISKRNIQFSAKNIYRC區(qū)的不同長(zhǎng)度的單環(huán)肽。此外，設(shè)計(jì)另外的系列以重構(gòu)由SKRNIQFSCKNIYR和EKVQTLEAWVIHGG所組成的雙環(huán)區(qū)。^吏用丙氨酸替代天然狀態(tài)的半胱氨酸。在ELISA中使用信用卡形式的迷你PEPSCAN卡來(lái)篩選肽。肽的合成使用標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc化學(xué)法來(lái)合成肽，并使用帶有捕捉劑清除劑的TFA來(lái)去保護(hù)。隨后，在微陣列上，去保護(hù)的肽與0.5mM的2,6-二(溴甲基)嘧啶或2,4,6-三(溴曱基)三曱苯溶液在添加了乙腈的重碳酸銨(20mM，pH7.9)(l:l[體積/體積])中進(jìn)行反應(yīng)。將微陣列完全浸于溶液內(nèi)，在溶液中輕搖30-60分鐘。最后，用大量的MilliporeH20充分洗滌微陣列，于7(TC在含有1%十二烷基硫酸鈉、0.1%p巰基乙醇的PBS(pH7.2)的破壞緩沖液中超聲處理30分鐘，然后在MilliporeH20中繼續(xù)超聲處理45分鐘。PEPSCANELISA檢驗(yàn)將含有共價(jià)連接肽的455孔信用卡形式的聚乙烯卡，于血清溫育(例如，在含有5%馬血清[體積/體積]和5%卵清蛋白[體積/體積]的溶液中按1:1000稀釋)(4。C，過夜)。洗滌后，將肽與兔抗人Ig過氧化物酶(按1:1000稀釋，25°C，1小時(shí))溫育，洗滌后加入過氧化物酶底物(2,2'-連氮基-雙-3-乙基笨并噻唑啉磺酸和2pl/ml3%H202)。一小時(shí)后，用CCD相機(jī)和圖像處理系統(tǒng)來(lái)測(cè)定顯色反應(yīng)。該裝置由帶有55mm透鏡的CCD相才幾(SonyCCDVideoCameraXC-77RR,Nikonmicro-mkkor55mmf/2.8lens)、相機(jī)適配器(SonyCameraadaptorDC-77RR)和圖像處理軟件包Optimas6.5版(MediaCybernetics,SilverSpring,MD20910,U.S.A.;Optimas運(yùn)4亍在pentiumII計(jì)算才幾系統(tǒng)上)纟且成?？乖瓫Q定簇層遞的方法通過可代表人CD38氨基酸序列中最小獨(dú)特單元的二肽基團(tuán)來(lái)鑒定特有的氨基酸。將在每個(gè)所檢測(cè)的1164個(gè)肽中存在的所有二肽基團(tuán)賦予針對(duì)各自全肽的ELISA值。為了將二肽基團(tuán)的由強(qiáng)到弱結(jié)合進(jìn)行分級(jí)，通過用每個(gè)獨(dú)立基團(tuán)的ELISA值除以來(lái)自所有1164個(gè)所檢驗(yàn)的線性及環(huán)形肽的平均ELISA值來(lái)計(jì)算相對(duì)信號(hào)，并按降序排列。以這種方式，可了解氨基酸對(duì)構(gòu)象抗原決定簇的貢獻(xiàn)。對(duì)于每個(gè)所檢驗(yàn)的mAb,選取所有的得分高于2.5的二肽基團(tuán)(即，還有這些基團(tuán)的肽的ELISA值至少比從所有1164個(gè)肽中獲得的平均ELISA值高2.5倍)。通過記分系統(tǒng)將數(shù)據(jù)去巻積成在線性CD38序列上表現(xiàn)出的單個(gè)氨基酸的貢獻(xiàn)。通過在線性CD38序列上的步移以及通過使用獨(dú)特的二肽單元作為參考點(diǎn)，每次將一個(gè)點(diǎn)賦予存在于該高分肽序列中的CD38氨基酸。發(fā)現(xiàn)-003、005和-024均可與人CD38的SKRNIQFSCKNIYR區(qū)和EKVQTLEAWVIHGG區(qū)結(jié)合。-003尤其識(shí)別RNIQF和WVIH基團(tuán)，-005尤其識(shí)別KRN和VQTL基團(tuán)。實(shí)施例23酶活在實(shí)際上如Graeffetal.，J.Biol.Chem.269,30260-30267(1994)所述的實(shí)驗(yàn)中對(duì)人CD38的酶活進(jìn)行檢驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，將底物NGD+(80pM)與CD38(0.6)ug/ml帶有His標(biāo)簽的人CD38胞外結(jié)構(gòu)域，參見實(shí)施例3中關(guān)于His-CD38的純化)在含有20mMTris-HCl,pH7.0的緩沖液中溫育?？墒褂梅止夤舛扔?jì)根據(jù)410nm處的發(fā)射波長(zhǎng)(激發(fā)是在300nm)來(lái)監(jiān)測(cè)cGDPR的產(chǎn)生。在該實(shí)施例中，使用了340士60激發(fā)濾光器及430±8nm的發(fā)射濾光器。為了檢驗(yàn)-003、005和-024對(duì)CD38的酶活效果，在加入底物NGD+之前，將重組His-CD38蛋白與各種濃度(30、3、0.3和0.03fig/ml)的不同抗體在室溫下預(yù)溫育15分鐘。加入抗體后在不同的時(shí)間點(diǎn)上(3、6、9、12、30、45、60、75和90分鐘)記錄環(huán)GDP核糖(cGDPR)的產(chǎn)生。圖25B所示的是-005對(duì)cGDPR的產(chǎn)生具有顯著的抑制效果。90分鐘后，加入30和3)Lig/ml-005會(huì)導(dǎo)致cGDPR的產(chǎn)量減少32%和34%(表9)。在使用不同批次的-005的獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中也觀察到相似結(jié)果。加入-003(圖25B,表9)、-024(圖25D,表9)或抗-KLH(圖25A,表9)后沒有觀察到抑制cGPDR產(chǎn)生的效果?；谶@些發(fā)現(xiàn)，預(yù)期-005也可抑制從NAD+來(lái)合成環(huán)ADP核糖(cADPR)?？筛鶕?jù)Munshietal.，J.Biol.Chem.275.21566-21571(2000)所述的HPLC方法來(lái)確定對(duì)cADPR合成的抑制。表9.在存在CD38特異性抗體或抗KLH時(shí)cGDP核糖的產(chǎn)量<table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>實(shí)施例24通過Morphosys抗體3079來(lái)比較-003和-005將抗體-003和-005與Morphosys抗體3079(TH-3079)的功能進(jìn)4亍比較。在實(shí)施例16中描述了克隆及表達(dá)Morphosys抗體TH-3079的方法。在實(shí)施例6中描述了CDC的方法。在實(shí)施例5中描述了ADCC的方法。圖26A所示的是-005和-003及TH-3079以相似的最大裂解來(lái)誘導(dǎo)CDC介導(dǎo)的CD38轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞的裂解。當(dāng)對(duì)EC5o值進(jìn)行比較時(shí)，在誘導(dǎo)CHO-CD38細(xì)胞裂解方面，-005抗體優(yōu)于TH3079,其ECsq低2倍(參見表10)。圖26B所示的是在誘導(dǎo)CDC介導(dǎo)的Daudi熒光素酶細(xì)胞裂解中，-005優(yōu)于TH-3079，-005的最大裂解比TH3079高2-3倍。當(dāng)對(duì)ECso值進(jìn)行比較時(shí)，在誘導(dǎo)Daudi熒光素酶細(xì)胞裂解中，-005抗體與TH-3079相似(參見表10)。-003步誘導(dǎo)顯著的CDC介導(dǎo)的Daudi焚光素酶細(xì)胞裂解。表10.CD38特異性抗體在CDC中的最大裂解和ECso值<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>表11.CD38特異性抗體在ADCC中的最大裂解和EC5o值<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>圖26C所示的是在該實(shí)驗(yàn)中，-005、-003和TH-3079介導(dǎo)通過ADCC的Daudi靶細(xì)胞的裂解。在(log)EC50和最大裂解方面沒有發(fā)現(xiàn)差異(表11,n=5)。權(quán)利要求1.由以下(i)-(iv)編碼的、與人CD38結(jié)合的抗體(i)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo1和SEQIDNo6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(ii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo11和SEQIDNo16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(iii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo21和SEQIDNo26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其可變區(qū)含有使如上述(i)、(ii)或(iii)所示的序列經(jīng)保守的序列修飾所得的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸。2.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:IO所示的序列的VHCDR3。3.如權(quán)利要求2所述的抗體，其包含具有如SEQIDNo:5所示的序列的VLCDR3和具有如SEQIDNo:10所示的序列的VHCDR3。4.如權(quán)利要求2所述的抗體，其包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:3所示序列的VLCDR1、具有如SEQIDNo:4所示序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:5所示序列的VlCDR3，所述的重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:8所示序列的VhCDR1、具有如SEQIDNo:9所示的序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:10所示的序列的VHCDR3。5.與人CD38結(jié)合的抗體，包含具有如SEQIDNo:2所示氨基酸序列的Vl區(qū)。6.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:2所示序列至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的VL區(qū)。7.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:7所示氨基酸序列的Vh區(qū)。8.與人CD38結(jié)合的抗體，其包括含有跨越SEQIDNo:7的VHCDR1-VhCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。9.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:7所示序列或與如SEQIDNo:7中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vh區(qū)。10.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:7所示序列或與如SEQIDNo:7中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)相比較具有1-5個(gè)，例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的VH區(qū)。11.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含權(quán)利要求5定義的Vt區(qū)和權(quán)利要求7定義的Vh區(qū)。12.與人CD38結(jié)合的抗體，包含具有如SEQIDNo:20所示序列的VHCDR3。13.如權(quán)利要求12所述的抗體，其包含具有如SEQIDNo:15所示序列的VLCDR3和具有如SEQIDNo:20所示序列的VHCDR3。14.如權(quán)利要求12所述的抗體，其包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:13所示序列的VLCDR1、具有如SEQIDNo:14所示序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:15所示序列的VlCDR3，重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:18所示序列的VHCDR1、具有如SEQIDNo:19所示序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:20所示序列的VHCDR3。15.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:12所示氨基酸序列的Vl區(qū)。16.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:12所示序列至少約90%，例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vl區(qū)。17.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:17所示氨基酸序列的Vh區(qū)。18.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含含有跨越SEQIDNo:17的VHCDR1-VHCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。19.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:17所示序列或與如SEQIDNo:17中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同源性的VH區(qū)。20.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:17所示序列或與如SEQIDNo:17中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè)，例如l-3個(gè)氨基酸替代、缺失或増加的Vh區(qū)。21.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含權(quán)利要求15定義的VL區(qū)和權(quán)利要求17定義的Vh區(qū)。22.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:30所示序列的VHCDR3。23.如權(quán)利要求22所述的抗體，其包含具有如SEQIDNo:25所示序列的VLCDR3和具有如SEQIDNo:30所示序列的VHCDR3。24.如權(quán)利要求22所述的抗體，其包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū)，其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:23所示序列的VLCDR1、具有如SEQIDNo:24所示序列的VLCDR2和具有如SEQIDNo:25所示序列的VlCDR3，所述的重鏈可變區(qū)包含具有如SEQIDNo:28所示序列的VHCDR1、具有如SEQIDNo:29所示序列的VHCDR2和具有如SEQIDNo:30所示序列的VHCDR3。25.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:22所示氨基酸序列的Vl區(qū)。26.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:22所示序列至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的Vl區(qū)。27.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含具有如SEQIDNo:27所示氨基酸序列的Vh區(qū)。28.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含含有跨越SEQIDNo:27的VHCDR1-VHCDR3區(qū)的氨基酸序列的VH區(qū)。29.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:27所示序列或與如SEQIDNo:27中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的VH區(qū)。30.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含與如SEQIDNo:27所示序列或與如SEQIDNo:27中跨越VHCDR1-VHCDR3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè)，例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的VH區(qū)。31.與人CD38結(jié)合的抗體，其包含權(quán)利要求25定義的VL區(qū)和權(quán)利要求27定義的Vh區(qū)。32.與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，該肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度，不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。33.如權(quán)利要求32所述的肽，其中，該肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合的EC5Q不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的50%,例如不到10%,不到5%或不到1%。34.與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，該肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度，不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度。35.如權(quán)利要求34所述的肽，其中肽與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合的EC5o不到該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5Q的50%，例如不到10%,不到5%或不到1%。36.如權(quán)利要求32到35任何一項(xiàng)中的肽，其中所述肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合的程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。37.如權(quán)利要求36所述的肽，該肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合的ECs。相當(dāng)于該肽與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的EC5o的75%-125%。38.與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，其中該肽具有以下結(jié)合特性(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同，(ii)與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同，及(iii)肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)結(jié)合，結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合相同。39.與人CD38(SEQIDNo:31)結(jié)合的肽，其中該肽具有以下結(jié)合特性(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:34)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度，(ii)與其中272位谷氨酸殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:33)的結(jié)合程度不同于與其與人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度，(iii)與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人CD38(SEQIDNo:32)的結(jié)合程度與其和人CD38(SEQIDNo:31)的結(jié)合程度相同。40.如權(quán)利要求33、35或37任何一項(xiàng)中所述的肽，其中EC5o通過使用如說(shuō)明書的實(shí)施例17中所述的ELISA進(jìn)行測(cè)定。41.肽，其與如權(quán)利要求l(i)中所述的抗體竟?fàn)幮越Y(jié)合CD38。42.如權(quán)利要求41所述的肽，其中竟?fàn)幾饔猛ㄟ^使用說(shuō)明書的實(shí)施例8或9中所述的ELISA測(cè)定，其中竟?fàn)幾饔枚x為通過吸收測(cè)定的至少90%的信號(hào)，或通過說(shuō)明書的實(shí)施例7中所述的交叉阻滯測(cè)定法測(cè)定，其中竟?fàn)幾饔枚x為通過熒光測(cè)定的至少90%的信號(hào)。43.與CD38抗原決定簇特異結(jié)合的肽，其抗原決定簇也與如權(quán)利要求1所述的抗體特異結(jié)合。44.與人CD38(SEQIDNo:31)的SKRNIQFSCKNIYR區(qū)和EKVQTLEAWVIHGG區(qū)特異結(jié)合的肽。45.與如權(quán)利要求1所述的抗體在結(jié)合人CD38方面具有基本上相同的特異結(jié)合性質(zhì)的肽。46.與人CD38結(jié)合的肽，該肽具有以下一個(gè)或多個(gè)特性(i)作為CD38的拮抗劑；(iO通過說(shuō)明書的實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞的顯著增殖；(iii)通過說(shuō)明書的實(shí)施例19中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞顯著釋放IL-6;(iv)通過"i兌明書的實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)^f亍測(cè)定時(shí)，不i秀導(dǎo)人t細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞釋放可檢測(cè)的IFN-y;(v)被CD38表達(dá)細(xì)胞內(nèi)在化；例如通過說(shuō)明書的實(shí)施例12中所述的方法在37。C維持5到15分鐘可被CHO-CD38內(nèi)在化；(vi)誘導(dǎo)ADCC;例如通過說(shuō)明書的實(shí)施例5中所述的方法進(jìn)4亍測(cè)定，在Daudi-luc細(xì)胞中ECso值低于15ng/ml;例如低于10ng/ml，例如在MM細(xì)胞中EC5o值低于75ng/ml，低于50ng/ml、30ng/ml或10ng/ml;(vii)在補(bǔ)體存在下誘導(dǎo)CDC;例如通過說(shuō)明書的實(shí)施例6中所述的方法進(jìn)行測(cè)定，在daudi-luc或CD38-CHO細(xì)胞中EC5Q值低于5l^g/ml,例^口j氐于1fig/ml;(viii)才中制cGDPR的合成；(ix)才卬制cADPR的合成；(x)與人CD38的結(jié)合親和性(KD)通過說(shuō)明書的實(shí)施例20中所述的表面等離子共振進(jìn)行測(cè)定，低于10-8M,例如范圍是l(T8M到l(T11M，7x10-9M到1CT10M。47.如權(quán)利要求46所述的肽，通過如說(shuō)明書的實(shí)施例24中所述的光度法進(jìn)行測(cè)定，在90分鐘，濃度為3pg/ml時(shí)，可抑制至少25%,例如至少30%的cGDPR的合成。48.如權(quán)利要求46所述的肽，如Munshietal.，J.Biol.Chem.275,21566-21571(2000)中所述的HPLC法進(jìn)行測(cè)定，在90分鐘，濃度為3fig/ml時(shí)，可抑制至少25%，例如至少30%的cADPR的合成。49.如權(quán)利要求32到48任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的肽，是人單克隆抗體。50.如權(quán)利要求1到31或49任何一項(xiàng)中的抗體，其特征在于它是全長(zhǎng)的IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM抗體，例如IgGl抗體，優(yōu)選地為IgG1,k抗體，或IgM抗體，優(yōu)選地為IgM,k抗體。51.分離的人單克隆抗體，其包含(i)來(lái)源于人Hvl263/3M28(VHI)胚系序列的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來(lái)源于人L15(VkI)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，其中人抗體與人CD38結(jié)合；或(ii)來(lái)源于人VH3-DP-47/V3-23(VHIII)胚系序列的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來(lái)源于人L6(VkI)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，其中人抗體與人CD38結(jié)合。52.如權(quán)利要求1到51任何一項(xiàng)中的肽，其中該肽在真核細(xì)胞中是糖基化的。53.如權(quán)利要求1到31或49到51任何一項(xiàng)中的抗體，其是抗體片段或單鏈抗體。54.如權(quán)利要求1到53任何一項(xiàng)中的肽，進(jìn)一步包括用于連接放射性同位素的螯合劑連接區(qū)。55.如權(quán)利要求1到54任何一項(xiàng)中的肽，是充分分離的形式。56.編碼如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽的分離的核酸。57.含編碼如權(quán)利要求1到56任何一項(xiàng)中所述的肽的核酸序列的表達(dá)載體。58.表達(dá)載體包含(i)SEQIDNo:1中的Vl核香酸序列；(ii)SEQIDNo:6中的VH核苷酸序列；(iii)SEQIDNo:1中的VL核苷酸序列和SEQIDNo:6中的VH核苷酸序列；(iv)SEQIDNo:11中的VL核苷酸序列；(v)SEQIDNo:16中的Vh核脊酸序列；(vi)SEQIDNo:11中的Vl核苦酸序列和SEQIDNo:16中的Vh核苦酸序列；(vii)SEQIDNo:21中的Vl核苦酸序列；(viii)SEQIDNo:26中的Vh核香酸序列；或(ix)SEQIDNo:21中的vl核苷酸序列和SEQIDNo:26中的vh核苷酸序列。59.如權(quán)利要求57或58的表達(dá)載體，進(jìn)一步包括編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苦酸序列。60.如權(quán)利要求59所述的表達(dá)載體，其中編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列編碼IgGl抗體。61.產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤，包括(i)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:1和SEQIDNo:6所示的核苷酸序列的人輕^逸和人重^T連核酸；(ii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:11和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列的人輕《連和人重《連核酸；(iii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其可變區(qū)含有如上述(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕《連和人重4連核酸。62.可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的雜交瘤(i)如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:7中的人重鏈可變氨基酸序列；(ii)如SEQIDNo:12中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:17中的人重鏈可變氨基酸序列；(iii)如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:27中的人重鏈可變氨基酸序列；或(iv)4吏如上述(i)、(ii)或(iii)所示的人輕鏈和人重鏈可變氨基酸序列經(jīng)保守序列修飾所得的序列。63.可產(chǎn)生由含以下序列的人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤(i)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:1和SEQIDNo:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重li核酸；(ii)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:11和SEQIDNo:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；(in)在其可變區(qū)含有分別如SEQIDNo:21和SEQIDNo:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸；或(iv)在其可變區(qū)含有使如上述(i)、(ii)或(iii)所示的序列經(jīng)保守的序列修飾所得的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸。64.可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗CD38抗體的轉(zhuǎn)染瘤(i)如SEQIDNo:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:7中的人重鏈可變氨基酸序列；(ii)如SEQIDNo:12中的人輕《連可變氨基酸序列和如SEQIDNo:17中的人重鏈可變氨基酸序列；(iii)如SEQIDNo:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如SEQIDNo:27中的人重鏈可變氨基酸序列；或(iv)使如上述(i)、(ii)或(iii)所示的人輕《il和人重4連可變氨基酸序列經(jīng)保守序列修飾所得的序列。65.可產(chǎn)生如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽的真核或原核宿主細(xì)胞。66.含有如權(quán)利要求57到60任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體的真核或原核宿主細(xì)^;。67.含有編碼人重鏈和人輕鏈的核酸的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物或植物，其中動(dòng)物或植物產(chǎn)生可檢測(cè)量的如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽。68.含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽的免疫連接物。69.含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽的免疫連接物，其中所述的肽是與細(xì)胞毒素藥劑、放射性同位素或藥物連接的、單價(jià)的IgM抗體。70.雙特異性或多特異性分子，其含如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽并與人效應(yīng)細(xì)胞有結(jié)合特異性。71.雙特異性或多特異性分子，其含如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽，并與CD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結(jié)合或受體結(jié)合的TNF-a、人Fc受體、或膜結(jié)合或受體結(jié)合的IL-15有結(jié)合特異性。72.藥物組合物，其含如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽，或如權(quán)利要求68或69所述的免疫連接物，及藥學(xué)上可接受的載體。73.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其還含有一種或多種其它的治療性藥劑。74.—種抑制表達(dá)CD38的細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖的方法，包括給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽、如權(quán)利要求68或69所述的免疫連接物、如權(quán)利要求72或73所述的藥物組合物，或如權(quán)利要求57到60任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖。75.—種治療患者因表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽、如權(quán)利要求68或69所述的免疫連接物、如權(quán)利要求72或73所述的藥物組合物，或如權(quán)利要求57到60任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體。76.—種抑制患者由表達(dá)CD38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽、如權(quán)利要求68或69所述的免疫連接物、如權(quán)利要求72或73所述的藥物組合物，或如權(quán)利要求57到60任何一項(xiàng)中所述的表達(dá)載體。77.如權(quán)利要求75或76所述的方法，其中疾病或癥狀是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。78.如權(quán)利要求75或76所述的方法，其中疾病或癥狀是多發(fā)性骨髓瘤。79.如權(quán)利要求74到78任何一項(xiàng)中所述的方法，其中方法包括對(duì)患者給藥一種或多種其它治療性藥劑。80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中一種或多種其它治療性藥劑選自化療藥劑、抗炎癥藥劑、或免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)藥劑。81.如權(quán)利要求79所述的方法，其中一種或多種其它治療性藥劑選自施鉑錠、吉非替尼、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、埃羅替尼、硼替佐米、沙利度胺、帕米膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、氯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽、三氧化二砷、來(lái)那度胺、非格司亭、聚乙二醇化非格司亭、沙格司亭、辛二酰苯胺異羥月虧酸和SCIO-469。82.—種在樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的體外方法，包括a)將樣品與如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下進(jìn)行接觸；及b)檢測(cè)復(fù)合物的形成。83.在含如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽的樣品中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞存在的試劑盒。84.在患者中檢測(cè)CD38抗原或表達(dá)CD38的細(xì)胞的體內(nèi)方法，包括a)在肽與CD38可形成復(fù)合物的條件下給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽；及b)檢測(cè)形成的復(fù)合物。85.與如權(quán)利要求1到31、49到51或53任何一項(xiàng)中所述的抗體結(jié)合的抗獨(dú)特型抗體。86.如^又利要求85所述的抗獨(dú)特型抗體在^r測(cè)樣品中如權(quán)利要求1到31、49到51或53任何一項(xiàng)中所述的抗體水平方面的用途。87.如權(quán)利要求85所述的抗獨(dú)特型抗體在檢測(cè)樣品中抗CD38的人單克隆抗體水平方面的用途。全文摘要描述了與人CD38結(jié)合的分離的人單克隆抗體及基于相關(guān)抗體的組合物和分子。也描述了包含人抗體的藥物組合物和使用人抗體的治療和診斷方法。文檔編號(hào)C07K16/28GK101218256SQ200680017915公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年3月23日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者J·奧普林斯,J·范德溫克爾,M·德韋爾斯,M·范武格特,P·P·帕倫,Y·格勞斯申請(qǐng)人:根馬布股份公司