專利名稱：多發(fā)性骨髓瘤治療的制作方法
多發(fā)性骨髓瘤治療本發(fā)明涉及通過使用化合物PM00104治療癌癥，并且特別是涉及有效治療多發(fā)性 骨髓瘤。
背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)為來源于單一克隆的漿細(xì)胞的惡性增殖。術(shù)語多發(fā)性骨髓瘤和 骨髓瘤交換使用。漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，即通過血流移動幫助機(jī)體去除有害物質(zhì)的蛋白。每種漿細(xì)胞通 過產(chǎn)生大量的一種抗體而僅對一種特定物質(zhì)作出反應(yīng)。這些抗體發(fā)現(xiàn)并對抗那一種物質(zhì)。 因為機(jī)體具有多種漿細(xì)胞，所以機(jī)體可以對很多物質(zhì)作出反應(yīng)。當(dāng)癌癥涉及漿細(xì)胞時，機(jī)體 持續(xù)產(chǎn)生越來越多的這些細(xì)胞。不需要的漿細(xì)胞即所有異常的和所有完全同樣的漿細(xì)胞被 稱為骨髓瘤細(xì)胞。骨髓瘤細(xì)胞傾向聚集于骨髓中和骨的堅硬的外部部分中。有時候，它們 聚集于僅一塊骨中并形成單一團(tuán)塊或腫瘤，稱為漿細(xì)胞瘤。然而，在多數(shù)情況下，骨髓瘤細(xì) 胞聚集于很多塊骨中，通常形成很多腫瘤并導(dǎo)致其他問題。當(dāng)這種情況發(fā)生時，該疾病被稱 為多發(fā)性骨髓瘤(MM)。因為患有MM的人具有異常大量的相同漿細(xì)胞，所以他們也具有過多的一種抗體。 所述腫瘤，其產(chǎn)物和宿主對其的反應(yīng)導(dǎo)致骨痛或骨折、腎衰竭、感染易感性、貧血癥、高血鈣 癥和偶爾凝固異常、神經(jīng)病學(xué)癥狀以及高粘血癥的血管表現(xiàn)的很多器官功能障礙和癥狀。MM是西方世界中第二最常診斷的血液學(xué)惡性腫瘤，僅在美國年發(fā)病率為約15000 新病例，并且考慮所有腫瘤時，MM是第十四位的癌癥死亡原因。不幸的是，目前MM被視為無 法治愈的疾病并且MM患者的總體存活基本保持在3-4年的平均水平不變，盡管在過去的約 30年間為改善該疾病的基于細(xì)胞毒性化學(xué)治療的療法的活性進(jìn)行了大量努力。重要的是， MM診斷的平均年齡小于65歲并且超過1/3的MM患者在診斷時小于55歲。對于該可觀比 例的相對年輕的MM患者，即使沒有其他并存疾病，MM的診斷也意味著他們的總體存活將顯 著短于年齡匹配的非MM患者的平均預(yù)期壽命的概率很高。最近，在匪的治療策略中有一系列的重要進(jìn)展，即兩類新的抗癌劑的抗匪活性 的證實(shí)沙立度胺(thalidomide)(及其免疫調(diào)節(jié)衍生物，例如來那度胺(lenalidomide) (Dimopoulos M et al. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2123-2132 ；Weber DM et al. N. Engl. J. Med. 2007，357，2133-2142))和蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib) (Richardson PG et al. N. Engl. J. Med. 2005，；352，M87-2498)。盡管已經(jīng)證實(shí)這些種類試劑 在對常規(guī)或高劑量的基于細(xì)胞毒性化學(xué)治療方案為復(fù)發(fā)的/難治愈的MM患者的環(huán)境中是 有作用的，但相當(dāng)比例的MM患者對于那些新試劑具有重新的抗性，同時最初的反應(yīng)者(即 使達(dá)到持久完全緩和的那些患者)可能最終復(fù)發(fā)。因此，迫切需要開發(fā)新種類的抗MM齊U， 以進(jìn)一步改善MM患者的結(jié)果，并且對于該目前難以治愈的瘤希望實(shí)現(xiàn)高治愈率。關(guān)于MM的更多的信息可見于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，例如“Handbook Cancer. Principles&Practice of Oncology (癌癥手冊.腫瘤學(xué)原理與實(shí)踐)”，7th ed (第七 片反).Philadelphia, Pa :Lippincott ffilliams&ffilkins, 2005。PM00104 是與 Jorumycin 和 Renieramycins 以及與番紅菌素(safracin)和番紅霉素(saframycin)化合物相關(guān)的生物堿。Jorumycin是分離自太平洋裸鰓亞目(nudibranch) 煙囪盤海蛞蝓(Jorunna funebris)的皮膚和粘液的天然化合物(Rmtana A.，et al.， Tetrahedron (2000), 56, 7305-8)。此外，Renieramycins家族被公開分離自海綿動物和被 囊動物(James Μ. F. et al. J. Am. Chem. Soc. (1982)，104,265-269 ；Oku N.，et al. Journal Natural Products (2003), 66,1136-9)。番紅菌素和番紅霉素化合物公開于Manzanares I. ,et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents U001)，1，257-276 以及 WO 00/18233 和 WO 01/87894 中。 PM00104表現(xiàn)出針對實(shí)體和非實(shí)體腫瘤細(xì)胞系的顯著的體外活性以及在小鼠的數(shù) 個異種移植的人細(xì)胞系如乳腺癌系和前列腺癌系中的顯著的體內(nèi)活性。對PM00104作用機(jī) 制的初步探索提示細(xì)胞周期改變、DNA結(jié)合性質(zhì)和轉(zhuǎn)錄抑制。PM00104的更多細(xì)節(jié)參見WO 01/87894。該化合物顯示為以下化學(xué)結(jié)構(gòu)此外，對于PM00104的藥物組合物以及給藥劑量和進(jìn)度，請閱讀人參見WO 2007/052076和WO 2008/135792，通過具體引用將其并入本文。本發(fā)明的目的是通過使用PM00104提供新的改進(jìn)形式的匪治療。本發(fā)明的另一目的是提供PM00104在癌癥治療中的新用途。發(fā)明概述我們首次證實(shí)PM00104具有針對多發(fā)性骨髓瘤(MM)的抗腫瘤活性，并因此證實(shí)其 可成功用于該疾病的治療。因此，本發(fā)明涉及使用PM00104治療匪的藥物組合物、試劑盒、方法，以及PM00104 在制備用于治療MM的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一方面，對于治療匪，我們提供了用治療有效量的PM00104或其藥 學(xué)可接受的鹽治療需要治療的患者。在相關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療 匪的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在治療MM中的用途。在另一方面，本發(fā)明還涉及用于治療MM的包含PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和藥 學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供治療受MM侵襲的任何哺乳動物，尤其是人的方法，所述方法包括給 予受侵襲的個體治療有效量的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于給予PM00104的醫(yī)療試劑盒，其包含按照本文 所示的治療用途和方法給予PM00104的印刷說明，和包含PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和 藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。附圖簡述

圖1. PM00104抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的活力同時保護(hù)正常造血祖細(xì)胞。將9個匪 細(xì)胞系與不同濃度的PM00104孵育M小時(圖1A)、48小時(圖1B)和72小時(圖1C)， 并通過MTT檢測分析細(xì)胞活力。未處理的對照樣品的平均增殖值作為100%。數(shù)據(jù)表示為 實(shí)驗的四平行樣的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差，該實(shí)驗至少重復(fù)2次。圖2.用PM00104(l-50nM)將獲自6名MM患者的新鮮分離的骨髓細(xì)胞離體處理18 小時。孵育期后，用Annexin V-FITC和針對漿細(xì)胞表面抗原(⑶38、⑶56和⑶45)的三種 單克隆抗體的組合對細(xì)胞進(jìn)行染色，所述抗原允許分析骨髓瘤群體中的凋亡誘導(dǎo)。結(jié)果以 相對于未處理樣品中有活力細(xì)胞百分比的Armexin V陽性細(xì)胞的百分比給出。圖3. PMOO104克服了 IL-6、IGF-I的保護(hù)作用和對于患者BMSC的粘附。在存在 或不存在IL_6(圖3A)、IGF-I (圖3B)或來源于匪患者的BMSC (圖3C)情況下，用所示濃 度的PM00104將MMlS細(xì)胞處理48小時。通過在48小時培養(yǎng)的最后8小時中測量BrdU攝 取，測定DNA合成。此外，將BMSC與不同劑量的PM00104培養(yǎng)48小時，并通過MTT檢測分 析細(xì)胞毒性(圖3D)。數(shù)據(jù)表示為四平行樣的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差。圖4.體內(nèi)抗骨髓瘤作用。所示天數(shù)的匪1S(圖4A)和0PM-1漿細(xì)胞瘤(圖4C) 的體積和治療的匪is(圖4B)和0PM-1 (圖4D)小鼠的存活的發(fā)展。圖5. PM00104增強(qiáng)常規(guī)抗骨髓瘤劑和新抗骨髓瘤劑的抗骨髓瘤作用。用最適度以 下濃度的PM00104(ZalypSiS，Z)和其他抗骨髓瘤劑以雙重聯(lián)合(圖5A)和三重聯(lián)合(圖5B) 處理MMlS細(xì)胞，所述其他抗骨髓瘤劑例如地塞米松(Dex)、美法侖(Mel)、阿霉素(Dox)、硼 替佐米(Bort)和來那度胺(Len)。通過MTT檢測分析細(xì)胞活力。發(fā)明詳細(xì)描述盡管在MM的治療策略中有最近的進(jìn)展，但仍需要鑒定具有抗MM活性的新的治療 劑，特別是對于復(fù)發(fā)或?qū)τ诔Ｒ?guī)療法和/或新的療法沒有良好反應(yīng)的患者。我們發(fā)現(xiàn)PM00104在體外和體內(nèi)檢測中都展現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗匪活性。在體外研究 中，PM00104有效作用于MM細(xì)胞系以及患者細(xì)胞，并且其對于大部分細(xì)胞系的IC5tl值處于 低納摩爾或皮摩爾范圍內(nèi)，這指示出超過MM治療中使用的所有其他藥物的優(yōu)越性。此外， PM00104與數(shù)種這些目前的MM治療協(xié)同作用，從而支持該藥物與那些其他公認(rèn)的藥物聯(lián)合 使用的可能性。有趣的是，PM00104對于諸如匪IR和RPMI-LR5的細(xì)胞系也是同樣有效的， 選擇所述細(xì)胞系是由于其對于常規(guī)抗MM治療的抗性，這表明該藥物可用于克服藥物抗性， 所述藥物抗性是被治療的匪患者中常見的情況。除體外結(jié)果之外，體內(nèi)動物研究證實(shí)了 PMOO104的抗匪活性。藥物似乎是良好耐受的并且顯著影響小鼠中匪IS和0PM-1的異種 移植的漿細(xì)胞瘤的生長。如本文所用的術(shù)語“治療(treating) ”，除非另外指出，表示逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制疾病 的進(jìn)程，減輕疾病的癥狀或病理學(xué)基礎(chǔ)，或預(yù)防該術(shù)語所應(yīng)用的病癥或疾病狀況或該病癥 或疾病狀況的一種或多種癥狀。如本文所用的術(shù)語“治療(treatment)”，除非另外指出，是 指治療(treating)的行為，“治療(treating) ”如上文所定義。
如上文所提及，PMOO104是與海洋化合物Jorumycin和Renieramycins以及與番
紅菌素和番紅霉素化合物相關(guān)的生物堿，其具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.治療受多發(fā)性骨髓瘤侵襲的任何哺乳動物、尤其是人的方法，所述方法包括給予受 侵襲的個體治療有效量的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者是人類患者。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述患者對于先前的化學(xué)治療是復(fù)發(fā)的或難治 愈的。
4.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的方法，其中PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽與另一種 藥物或多種藥物聯(lián)合使用，以提供聯(lián)合治療。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述另一種藥物或多種藥物是抗骨髓瘤劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述抗骨髓瘤劑選自地塞米松、美法侖、阿霉素、硼 替佐米、來那度胺、潑尼松、卡莫司汀、依托泊甙、順鉬、長春新堿、環(huán)磷酰胺和沙立度胺。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗骨髓瘤劑選自地塞米松、美法侖、阿霉素、硼 替佐米和來那度胺。
8.PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于前述權(quán)利要求任一項所述方法的藥物中的用途。
9.用于權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法中的藥物組合物，其包含PM00104或其藥學(xué) 可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
10.用于權(quán)利要求1-7的任一項所述的方法中的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽。
11.給予PM00104的醫(yī)療試劑盒，其包含用于在權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法中給 予PM00104的印刷說明和包含PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑 的藥物組合物。
全文摘要
提供了通過使用化合物PM00104治療癌癥，特別是治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。
文檔編號A61P35/00GK102065865SQ200980122977
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者帕布魯·曼努埃爾·阿維萊斯馬林, 恩瑞·奧西奧, 赫蘇斯·圣米格爾, 阿塔納希奧·帕恩迪耶拉 申請人:馬爾藥品公司