專利名稱：喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中， R1代表氫或羧基保護基團； R2代表烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基，這些基團任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代； R3代表氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代； R4代表氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基任選被1個或多個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代； A代表CH或C-Y，其中Y選自鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基； 或者A和R2一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋，其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選被1個或2個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代； Q代表4-10元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被1個或多個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；雜環(huán)為飽和或不飽和或芳香型的，雜原子選自N、S或O，雜原子個數(shù)為1、2或3；l選自1、2、3或4，優(yōu)選l＝1、2。
本發(fā)明涉及上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特點是 R2代表低級烷基、環(huán)烷基，這些基團任選被下列基團取代羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基； R3代表氫原子、鹵素原子、羥基，低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基，其中低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基任選被下列基團取代羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基； R4代表氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基任選被1個或2個選自下列的基團取代鹵素原子、氰基、氨基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代； A選自CH或C-Y，其中Y選自鹵素原子、低級烷基、環(huán)烷基或低級烷氧基，其中低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基任選被1或2個鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基取代；Q代表4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基取代。
本發(fā)明涉及上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特點是R2代表環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基取代。
本發(fā)明涉及上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特點是A代表C-Y，Y代表低級烷氧基，該烷氧基任選被1或2個鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基取代，優(yōu)選被1或2個鹵素原子取代。
進一步，本發(fā)明涉及上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特點是Q代表4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選被鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基取代，雜原子為N，個數(shù)為1或2。
進一步，本發(fā)明涉及上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特點是所述的鹽為喹諾酮羧酸類衍生物與無機酸或有機酸形成的鹽。其中所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，優(yōu)選為鹽酸。所述的有機酸為甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、苯甲酸、酒石酸或蘋果酸，優(yōu)選為甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 另一方面，在本發(fā)明上述通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽中，當喹諾酮羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽中有手性碳原子時，手性碳原子可以以混旋或純立體異構(gòu)構(gòu)型(如R或S)存在。
本發(fā)明所提供的化合物包括 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽； 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽； 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽； 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽；和 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-2-基)苯基)-14-1-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽。
本發(fā)明的又一目的在于提供通式(II)表示的有機硼化合物，其為制備通式(I)化合物的中間體
其中， R4、Q、l如權(quán)利要求1所定義；R6為氫原子或C1-4直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明中，“鹵素原子”指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟原子；“烷基基團”指C1-8的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等； “低級烷基”指C1-4的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等； “環(huán)烷基”指C3-6的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基； “烷氧基”指C1-8的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等； “低級烷氧基”指C1-4的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等； “芳基”指任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中每個環(huán)的碳原子不大于7個并至少一個環(huán)為芳香環(huán)，如苯基、奈基、四氫奈、二苯基等； “羧基保護基團”指所有常規(guī)可用做羧基保護基的基團，如低級烷基，例如甲基、乙基、丙基等； “雜環(huán)”指4-10個原子的單環(huán)，環(huán)為飽和、不飽和或芳香型的，由碳原子和一個或多個雜原子組成，其中雜原子選自N、O或S，當N和S為雜原子時，可以被氧化；當N為雜原子時可以被季銨化；當S、O為雜原子時，反應(yīng)通過雜環(huán)中的碳原子連接，當N為雜原子時，反應(yīng)通過碳原子或N原子連接；當雜環(huán)有取代基時，取代基可以接在環(huán)中任何原子上，取代基的個數(shù)為1個或多個，優(yōu)選1或2個?！半s環(huán)”包括但并非限定以下種類氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫吡喃基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基。
本發(fā)明還提供一種制備化合物(I)的方法
在路線中，R1、R2、R3、R4、A、Q、l如權(quán)利要求1中所定義； X1指鹵素原子，包括氟、氯、溴、碘原子，優(yōu)選溴、碘原子；R5指-Sn(R6)3或-B(OR6)2，其中，R6指氫原子或C1-4的直鏈或支鏈烷基； 反應(yīng)所使用的溶劑并不特別加以限制，只要不影響反應(yīng)。溶劑包括但并非限定以下種類苯、甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
上述偶聯(lián)反應(yīng)在鈀復合催化劑存在的條件下進行，所用的鈀復合催化劑選自二(三苯基膦)二氯化鈀、四(三苯基膦)化鈀或二(氰基苯)二氯化鈀。
本發(fā)明的又一目的在于提供通式(I)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備用作抗菌劑的藥物用途。
本發(fā)明還涉及一種組合物，其含有本發(fā)明所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的輔助劑。
將有效劑量的通式(I)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體結(jié)合可以配制成口服、非腸道給藥或局部給藥的固體、半固體或液體制劑。固體、半固體制劑包括但并非限定以下種類粉劑、片劑、膠囊劑、栓劑；液體制劑包括溶液、懸浮液、乳液。
具體實施例 為了更詳細地說明本發(fā)明，給出下列實施例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
實施例一 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽制備 方法A 在N2氣保護下，將原料4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸(0.82g、2.82mmol)、7-溴-1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(0.99g、2.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g)、1M Na2CO3水溶液(4.2ml、4.2mmol)、DMF(15ml)投入到反應(yīng)瓶中，90-100℃攪拌反應(yīng)12h。向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯各100毫升、過濾，濾液分層，取乙酸乙酯層，水層再用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有機層，鹽水洗，干燥，柱層析純化得1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-[(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(收率78.4％) 展開劑二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1。
將上步中間體(2.1g)溶于10ml甲醇+10mlTHF+10ml氫氧化鈉水溶液(10M)，回流10h，減壓蒸去溶劑，加入水稀釋，酸化至pH4-5，氯仿提取產(chǎn)物，鹽水洗，干燥，得1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-[4-(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸。
將上步化合物全料加入到15ml乙醇、15ml 6M鹽酸中，回流2h，減壓蒸去溶劑，乙醇多次帶干，旋干后加入少量乙醇，過濾，得白色標題化合物，即為本發(fā)明化合物1。(收率66％) [M+1]441 1、4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸的制備 將1-(4-溴苯基)-4-氯丁-1-酮(10g、38mmol)、NaN3(3.73g、57mmol)和NaI(0.19g、1.3mmol)加入到DMSO(40ml)中，50-60℃下攪拌20h，加入約150ml冰水，乙醚提取產(chǎn)物，鹽水洗，干燥，濃縮至干得4-疊氮基-1-(4-溴苯基)-丁-1-酮為黃色油狀物。
展開劑PE∶EA＝10∶1 將上步中間體全量溶于150ml正己烷中，冰水冷卻下，加入Ph3P(10g、37mmol)，自然升溫至室溫攪拌36h，反應(yīng)液用硅膠短柱過濾，石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗滌，濾液濃縮至于，得5-(4-溴苯基)-3，4-二氫-2H吡咯為淡黃色油狀物。
展開劑PE∶EA＝10∶1 將上步中間體全量溶于120ml 20％的HOAc/MeOH混合溶劑中，于-50～-40℃下，分批加入NaBH4(2.9g、74.3mmol)，加入完畢，繼續(xù)該溫攪拌1h，自然升溫到室溫，加入2M鹽酸酸化，減壓蒸去溶劑，殘余物用稀鹽酸溶解，乙醚洗滌水層使除去雜質(zhì)。水層再用4M氫氧化鈉堿化至pH10～11，乙酸乙酯提取產(chǎn)物，鹽水洗滌，干燥，濃縮至干得2-(4-溴苯基)吡咯烷為淡黃色油狀物。
將上步中間體(6g)溶于80ml二氧六環(huán)+40ml水中，加入K2CO3(5.52g)，冰浴冷卻下，加入Boc2O(7.0g)，自然升溫攪拌過夜，減壓蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥，濃縮至干得2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯淡黃色油狀物。
將鎂(0.27g、11.25mmol)加入到50ml無水THF中，再加入極少量碘做催化，加熱近回流條件下，滴加入上步中間體(2.93g、9mmol)(溶于10ml無水THF)，維持回流，滴加完畢，繼續(xù)回流約5h。冷浴冷卻下(內(nèi)溫-20～-15℃)，緩慢滴加B(OiPr)3(2.05g)，滴加完畢，保溫反應(yīng)3小時。冰浴冷卻下，向反應(yīng)液中加入5ml水，12ml 1M鹽酸，室溫攪拌0.5h，少量碳酸鉀堿化后減壓蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。鹽水洗，干燥，柱層析(PE∶EA＝3∶1)得標題化合物為白色固體。
方法B 在N2氣保護下，將原料2-[4-(三丁基錫苯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.15g、2.82mmol)、7-溴-1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(0.99g、2.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g)和DMF(15ml)投入到反應(yīng)瓶中，90-100℃攪拌反應(yīng)12h。向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯各100毫升、過濾，濾液分層，取乙酸乙酯層，水層再用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有機層，鹽水洗，干燥，柱層析純化得1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-[4-(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(收率78.4％) 展開劑二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1。
水解、脫氨基保護基、成鹽工藝參考方法A。
1、2-[4-(三丁基錫苯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制備 在氬氣保護下，將2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.6克)、六丁基二錫烷(3.95克)和四(三苯基膦)鈀(3.9毫克)和甲苯(30ml)投入到反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)24小時。減壓濃縮干，柱層析純化得標題化合物。
實施例二 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽制備 將1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-[(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5.68克、10mmol)加入到乙醇(50ml)和6M鹽酸(30ml)組成的混合溶液中，加熱至回流反應(yīng)2小時。冷卻，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)PH＝8-9，減壓濃縮，加入水、氯仿提取，合并有機層，干燥，柱層析純化得1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。
將上步中間體溶解于DMF(25ml)中，加入碳酸鉀(2.76克、20mmol)和碘甲烷(1.5克、10mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜。向反應(yīng)液中加入水和氯仿，分層，水層反應(yīng)，有機層合并，用飽和鹽水洗滌，干燥。柱層析純化得1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。
水解、成鹽參考實施例一中方法。
目標化合物MS分析[M+1]＝455 實施例三 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改為4-[1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-吡咯-2-基]苯基硼酸。
[M+1]＝455 實施例四 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改為4-[吡咯-1-基]苯基硼酸。
[M+1]＝441 實施例五 1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改為4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-2-基]苯基硼酸。
[M+1]＝455 實施例六 化合物1 100克； 淀粉 30克； 羥丙基纖維素 20克； 羥丙甲基纖維素8克； 羧甲基淀粉鈉 10克 硬脂酸鎂 1.5克 按處方量稱取化合物1、淀粉、羧甲基淀粉鈉，按等量遞增法混合均勻，加入羥丙甲基纖維素溶液，制成軟材，20目篩制粒，50℃～60℃通風干燥，20目篩整粒，外加羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，壓片即得，規(guī)格為0.1g/片。
實施例七 化合物1 100克； 淀粉30克； 羥丙甲基纖維素 8克； 羧甲基淀粉鈉10克 硬脂酸鎂1.5克 按處方量稱取化合物1、淀粉、羧甲基淀粉鈉，按等量遞增法混合均勻，加入羥丙甲基纖維素溶液，制成軟材，20目篩制粒，50℃～60℃通風干燥，20目篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻，裝于膠囊中，即得。
實施例八 化合物1100克； 氯化鈉 900克； 注射用水100000ml 在配制容器中，加配制量80％注射用水，加氯化鈉使溶解后，加入化合物1攪拌使溶解，調(diào)節(jié)pH值，加0.3％活性碳于60℃左右加熱30分鐘，過濾， 加注射用水至足量，灌裝，于115℃30分鐘熱壓滅菌，即得。
實驗例一 實驗?zāi)康? 研究比較本發(fā)明化合物1、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和加替沙星的體外抗菌活性。
實驗藥物 1、化合物1純度99.0％。
2、左氧氟沙星江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。
3、環(huán)丙沙星上海三維制藥廠。
4、加替沙星成都倍達爾醫(yī)藥股份有限公司。
試驗方法 參照美國臨床標準實驗室推薦的瓊脂二倍稀釋法(NCCls 99)測定各受試藥物對試驗菌株的最低抑菌濃度MIC值。
試驗結(jié)果 表1化合物1、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星體外抗菌活性表
結(jié)論本發(fā)明化合物1對肺炎克雷伯菌的體外抗菌活性與加替沙星相當，優(yōu)于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星；對金葡菌MRSA菌和大腸埃希菌的體外抗菌活性優(yōu)于加替沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。
實驗例二 體內(nèi)活性實驗 本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗菌活性的測定是通過它們對小鼠感染致死量的臨床分離致病菌的半數(shù)保護劑量(ED50，mg/kg)來實現(xiàn)的。在實驗中，用已知抗菌化合物左氧氟沙星和加替沙星作為對照藥。ED50測定方法如下用小鼠分別感染致死量的金葡菌06-10(2.5×106)和肺炎克雷伯菌06-46(3.0×106)，1小時后分別一次口服給予各試驗化合物的溶液，觀察7天。分別計算各組動物的死亡數(shù)，用Bliss方程計算各試驗化合物的ED50。結(jié)果如表2 表2.試驗化合物的小鼠體內(nèi)保護效果

權(quán)利要求
1.一種通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中，
R1代表氫或羧基保護基團；
R2代表烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基，這些基團任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
R3代表氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
R4代表氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基任選被1個或多個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
A代表CH或C-Y，其中Y選自鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；
或者A和R2一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-結(jié)構(gòu)的橋，其中烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選被1個或2個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
Q代表4-10元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被1個或多個選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
雜環(huán)為飽和或不飽和或芳香型的，雜原子選自N、S或O，雜原子個數(shù)為1、2或3個；
1選自1、2、3或4，優(yōu)選1＝1、2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于
R2代表低級烷基、環(huán)烷基，這些基團任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基；
R3代表氫原子、鹵素原子、羥基，低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基，其中低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基任選被選自下列的基團取代羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基；
R4代表氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基任選被1個或2個選自下列的基團取代鹵素原子、氰基、氨基、烷基、環(huán)烷基或烷氧基，其中氨基任選被1或2個C1-4烷基取代；
A選自CH或C-Y，其中Y選自鹵素原子、低級烷基、環(huán)烷基或低級烷氧基，其中低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基任選被1或2個選自鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基的基團取代；
Q代表4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選被選自下列的基團取代鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R2代表環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被羥基、鹵素原子、烷基或烷氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于A代表C-Y，Y代表低級烷氧基，該烷氧基任選被1或2個鹵素原子、烷基、環(huán)烷基或烷氧基取代，優(yōu)選被1或2個鹵素原子取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于Q代表4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選被鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基取代，雜原子為N，個數(shù)為1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的鹽為喹諾酮羧酸類衍生物與無機酸或有機酸形成的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，優(yōu)選為鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述有機酸為甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、苯甲酸、酒石酸或蘋果酸，優(yōu)選為甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于當喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽中有手性碳原子時，手性碳原子以混旋或純立體異構(gòu)構(gòu)型R或S存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的化合物包括
1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，
4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽；
1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽；
1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-氫喹啉-3-甲酸或其鹽；
1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，
4-氫喹啉-3-甲酸或其鹽；和
1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-2-基)苯基)-14-1-二氫喹啉-3-甲酸或其鹽。
11.一種制備通式(I)所述喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括
其中，
R1、R2、R3、R4、A、Q、l如權(quán)利要求1所定義；
X1代表鹵素原子；
R5代表-Sn(R6)3或-B(OR6)2，其中，R6代表氫原子或C1-4直鏈或支鏈烷基。
12.由通式(II)代表的有機硼化合物或其鹽，其作為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)的中間體
其中，
R4、Q、l如權(quán)利要求1所定義；R6如權(quán)利要求11所定義。
13.一種藥物組合物，其含有藥物有效量的如權(quán)利要求1-10任一項所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔助劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用作抗菌劑的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的喹諾酮羧酸類衍生物或其藥學上可接受的鹽和它們的制備方法，以及其作為抗菌劑的藥物用途，其中R1、R2、R3、R4、A、Q如正文所定義。
文檔編號C07D401/10GK101168541SQ20061013759
公開日2008年4月30日 申請日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者孫飄揚, 彭家仕, 林國強 申請人:孫飄揚