專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物和中間體、以及合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物和中間體、以及合成方法，L-脯氨酸促進(jìn)的CuI催化合成吲哚和羥基吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物，進(jìn)一步說(shuō)是用L-脯氨酸作為添加劑，CuI作為催化劑的條件下，碘苯類(lèi)化合物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的芳基化反應(yīng)方法。通過(guò)此方法實(shí)現(xiàn)了由碘代苯胺類(lèi)化合物為起始原料經(jīng)過(guò)幾步轉(zhuǎn)換，方便地合成了合成吲哚(Indole)和氧化吲哚(Oxindole)類(lèi)雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
吲哚和氧化吲哚是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，在許多藥物中可以發(fā)現(xiàn)吲哚和羥基吲哚結(jié)構(gòu)單元。作為這類(lèi)重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，他們的合成與應(yīng)用得到了廣泛的研究。最主要的合成方法是包括經(jīng)典的Fischer吲哚合成法(Ishii，h.Acc.Chem.Res.1981，14，275)，Larock吲哚合成法(Larock，R.C.；Yum，E.K.J.Am.Chem.Soc.1991，113，6689)。這些方法都存在一些不足之處，比如反應(yīng)過(guò)程中存在區(qū)域選擇性或者使用劇毒，昂貴的重金屬試劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的問(wèn)題。最近銅催化的烏爾曼反應(yīng)取得了迅速的發(fā)展，在此基礎(chǔ)上，銅催化的芳基化反應(yīng)也取得了一定的進(jìn)展。如Buchwald報(bào)道利用2-苯基苯酚為添加劑在70℃碘苯類(lèi)化合物和丙二酸二乙酯方便地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)(Hennessy，E.J.；Buchwald，S.L.Org.Lett.2002，4，269)；馬大為等人報(bào)道了利用L-脯氨酸作為添加劑，CuI作為催化劑的條件下40-50℃，鹵代苯類(lèi)化合物和丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯方便地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)(Xie，X.；Cai，G.；Ma，D.Org.Lett.2005，7，4693)。在此基礎(chǔ)上，該實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)當(dāng)鹵代苯上鹵素的鄰位帶有酰胺官能團(tuán)時(shí)，該類(lèi)偶聯(lián)反應(yīng)具有顯著的鄰基促進(jìn)作用。與傳統(tǒng)構(gòu)筑吲哚和氧化吲哚環(huán)方法不一樣，本發(fā)明人這里報(bào)道一條溫和地利用銅催化的芳基化反應(yīng)來(lái)制備這類(lèi)雜環(huán)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雜環(huán)化合物；本發(fā)明的目的還提供一種雜環(huán)化合物的合成方法。
本發(fā)明的一種雜環(huán)化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，X1或X2是氫、C1-C4的烷基、甲氧基、鹵素、C1-C4的酯基或乙?；?；R1是H、芐基、C1-4的烷基或2，4-二甲氧基芐基；R2為C1-4的烷基、環(huán)己基、苯基或羰基；R3是C1-4的烷基、苯基、雜芳基、或者是C1-4的烷氧基、苯氧基、雜芳氧基；所述的雜芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基；R4是羥基或羰基；結(jié)構(gòu)式中，如果C2，C3之間為雙鍵，則C2和R2為單鍵，R4是羰基、R3是C1-4的烷氧基、苯氧基或雜芳氧基；如果C2，C3之間為單鍵，則R2為羰基，C3，C10之間為雙鍵，R4為羥基、R3是C1-4的烷基、苯基或雜芳基；所述的雜芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基。
本發(fā)明的上述雜環(huán)化合物可以進(jìn)一步描述成為如下的結(jié)構(gòu)式 其中，X1、X2、R1、R2或R3如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明的吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物的中間體，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中X1、X2、R2或R3如前所述。
本發(fā)明的合成方法是一種新的反應(yīng)方法使用脯氨酸作為添加劑，CuI作為催化劑，碘苯類(lèi)化合物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的芳基化反應(yīng)方法。
本發(fā)明中的方法可以采用以下的反應(yīng)式來(lái)表示 原料統(tǒng)一為取代類(lèi)鄰碘苯胺類(lèi)化合物，化合物1的合成參考文獻(xiàn)Cai，Q.；Zou，B.L.；Ma，D.W.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1276.?；衔?的合成參考文獻(xiàn)(a)Clemens，R.J.；Hyatt，J.A.J.Org.Chem.1984，50，2431.(b)Gopalsamy，A.；Shi，M.Org.Lett.2003，5，3907。
本發(fā)明的合成吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物的方法，通過(guò)下述(1)、或者(1)和(2)二種步驟獲得(1)在有機(jī)極性溶劑中和0～40℃下，用脯氨酸和無(wú)機(jī)堿為添加劑，CuI作為催化劑，芳基碘化物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子內(nèi)芳基化反應(yīng)3-24小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 的吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物；所述的芳基碘化物的結(jié)構(gòu)式為
(2)在有機(jī)極性溶劑中和0～40℃下，用脯氨酸和無(wú)機(jī)堿為添加劑，CuI作為催化劑，芳基碘化物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子間芳基化反應(yīng)3-24小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 的分子間的芳基化反應(yīng)產(chǎn)物的中間體；上述中間體在甲醇溶液和含有1～10摩爾的HCl水溶液中以及50～80℃下反應(yīng)0.5～2小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物；所述的芳基碘化物結(jié)構(gòu)式為 其中，所述的催化劑CuI為碘化物的5％～20％摩爾；配體氨基酸與CuI的摩爾比為4～1∶1；β-二羰基化合物與芳基碘化物的摩爾比2～1∶1；所述的堿與芳基碘化物的摩爾比為4～1∶1；所述的X1、X2、R1、R2、R3如前所述。
本發(fā)明的方法中，所述的氨基酸可以是脯氨酸、羥基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸。
所述的催化劑CuI用量推薦為碘化物的10％摩爾。
所述的無(wú)機(jī)堿可以是一價(jià)金屬的碳酸鹽、磷酸鹽或氫氧化物等，如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH等。優(yōu)選Cs2CO3或者NaOH。
所使用的有機(jī)極性溶劑是二甲基亞砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)N，N-二甲基乙酰胺(DME)或六甲基磷酰三胺(HMPA)等。優(yōu)選DMSO。
苯環(huán)上的取代基X1和/或X2如前所述。苯環(huán)上所述取代基的位置是2，3，4，5位；優(yōu)選4，5位。取代基類(lèi)型優(yōu)選推電子取代基，如甲基、甲氧基等，或者弱的拉電子基，如鹵素等。
本發(fā)明的芳基化反應(yīng)，使用的配體脯氨酸與CuI的摩爾比推薦為2∶1；所使用的β-二羰基化合物與芳基碘化物的摩爾比推薦為1.2∶1。
本發(fā)明的反應(yīng)中，反應(yīng)進(jìn)行的溫度其是0～40℃，推薦在室溫下進(jìn)行。
本發(fā)明的反應(yīng)中所使用的堿的物質(zhì)的量與芳基碘化物的摩爾比優(yōu)化為4∶1。
本發(fā)明中所用的催化劑和配體價(jià)格便宜，易得，在空氣中穩(wěn)定，與其它芳基化反應(yīng)相比反應(yīng)條件非常溫和，可以在室溫下進(jìn)行，有很好的應(yīng)用前景。該方法為合成吲哚和氧化吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物提供了一條捷徑。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下列實(shí)施例子將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1 在一個(gè)圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入2-碘-4-甲基苯胺2.19g(MW＝219.02，10mmol)，然后加入12mL干燥的二氯甲烷，冰浴下滴加三氟醋酐2.52g(MW＝210.03，12mmol)，然后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，TLC檢測(cè)。反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉溶液小心中和。分出有機(jī)相，水相每次用二氯甲烷10mL萃取，重復(fù)三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用硅膠柱分離得到3.28g產(chǎn)物，收率100％。1HNMR(300MHz，CDCl3)1HNMR(300Mz，CDCl3)δ8.19(br，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 330(M-H)+，352(M-Na)+。
實(shí)施例2 在一個(gè)錐形瓶?jī)?nèi)加入N-芐基-2-碘-4-氟苯胺3.27g(MW＝327.14，10mmol)和2，2，6-三甲基-4-H-1，3-二氧-4-酮1.42g(MW＝142.06，10mmol)，然后加入2mL的二甲苯。把反應(yīng)瓶放入預(yù)先已經(jīng)加熱到150℃的油浴中，劇烈攪拌，幾分鐘后瓶壁有大量的氣體溢出(丙酮)，反應(yīng)半小時(shí)后，停止反應(yīng)。冷卻后，直接用硅膠柱分離得到產(chǎn)物3.90g，收率95％。
1HNMR(300Mz，CDCl3)δ14.2(s，0.2H)，7.66(m，1H)，7.24(m，5H)，6.91(m，1H)，6.68(m，1H)，5.69(m，1H)，4.36(s，0.2H)，3.91(m，1H)，3.30(d，J＝15.9Hz，0.8H)，3.09(d，J＝15.9Hz，0.8H)，2.16(s，2.3H)，1.60(s，0.7H)；ESI-MS m/z 412(M-H)+，434(M-Na)+。
實(shí)施例3 在一個(gè)干燥的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入麥多姆酸1.44g(MW＝144.04，10mmol)和4-二甲氨基吡啶1.22g(MW＝122.17，10mmol)，然后加入20mL的二氯甲烷。0℃攪拌下，慢慢滴加苯甲酰氯1.55g(MW＝140.57，11mmol)。滴加完畢保持在0℃反應(yīng)1小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。停止反應(yīng)，加入40mL的二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥?0mL10％HCl溶液洗三次，再用水和飽和食鹽水各洗一次，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓旋干溶劑得到黑色粗產(chǎn)物。將上述粗產(chǎn)物溶于15mL的二氧六環(huán)，加入N-芐基-2-碘苯胺3.09g(MW＝309.15，10mmol)，然后回流反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋干溶劑。冷卻后，直接用硅膠柱分離得到產(chǎn)物3.00g，收率66％。
1HNMR(300Mz，CDCl3)δ14.6(s，0.3H)，7.90(m，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(m，8H)，7.05(m，1H)，7.00(m，1H)，6.74(m，1H)，5.67(m，1H)，4.98(s，0.3H)，4.00(m，1H)，3.88(m，0.8H)，3.56(m，0.8H)；ESI-MS m/z456(M-H)+，478(M-Na)+。
實(shí)施例4
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入鄰碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs2CO3652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80度下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物88mg，收率87％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.11(d，J＝7.3Hz，1H)；7.18-7.29(m，3H)；4.40(q，J＝6.9Hz，2H)；2.71(s，3H)；1.44(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z204(M-H)+，226(M-Na)+。
實(shí)施例5 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入對(duì)甲基鄰碘三氟乙酰苯胺165mg(MW＝329.06，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs2CO3652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL22％HCl水溶液，80度下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物78mg，收率71％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)；6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18-7.29(m，3H)；4.30(q，J＝6.9Hz，2H)；2.67(s，3H)；2.38(s，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 218(M-H)+，240(M-Na)+。
實(shí)施例6 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入對(duì)乙?；彽馊阴１桨?79mg(MW＝357.07，0.5mmol)，異丁酰乙酸乙酯108mg(MW＝144.17，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，Cs2CO3652mg(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80度下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物90mg，收率70％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ11.13(s，1H)，8.72(d，J＝1.4Hz，1H)；7.80(dd，J＝8.2Hz，1.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)；4.20-4.10(m，2H)；3.89(s，3H)；2.60(s，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)；ESI-MS m/z 260(M-H)+，282(M-Na)+。
實(shí)施例7
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入2，4-二碘-6-氯三氟乙酰苯胺187mg(MW＝373.07，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物73mg，收率40％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ8.48(br，1H)；8.34(s，1H)，7.49(s，1H)；4.39(q，J＝6.9Hz，2H)；2.77(s，3H)；1.44(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 364(M-H)+，386(M-Na)+。
實(shí)施例8 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯238mg(MW＝475.38，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物62mg，收率45％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ8.15-8.10(m，2H)；7.79(m，1H)；4.20-4.10(m，2H二)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)；ESI-MS m/z 276(M-H)+，298(M-Na)+。
實(shí)施例9 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入2，4-二碘-5-甲基三氟乙酰苯胺228mg(MW＝454.95，0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯98mg(MW＝130.06，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及6mL 22％HCl水溶液，80℃下反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物105mg，收率61％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ8.52(s，1H)；7.39(s，1H)；4.34(q，J＝6.9Hz，2H)；2.69(s，3H)；2.47(s，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 344(M-H)+，366(M-Na)+。
實(shí)施例10
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入鄰碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mg NaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6N HCl水溶液，80度下反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物47mg，收率70％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ7.88(br，1H)，7.28(m，2H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，3.55(s，2H)；EI-MS m/z 133(M)+。
實(shí)施例11 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入對(duì)甲氧基鄰碘三氟乙酰苯胺173mg(MW＝345.06，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mg NaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6NHCl水溶液，80℃下反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物55mg，收率67％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ8.17(br，1H)，6.85(s，1H)，6.77(m，2H)，3.78(s，3H)，3.53(s，2H)；EI-MS m/z 163(M)+。
實(shí)施例12 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入2-碘-4-氟-5氯三氟乙酰苯胺184mg(MW＝367.47，0.5mmol))，丙二酸二乙酯96mg(MW＝160.17，0.60mmol)，4.8mg CuI(MW＝190.45，0.025mmol)，5.8mg脯氨酸(MW＝115.13，0.05mmol)，80mgNaOH(MW＝40.00，2mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得偶聯(lián)產(chǎn)物，然后溶于3mL甲醇及3mL 6NHCl水溶液，80℃下反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋去甲醇，加入乙酸乙酯后用碳酸氫鈉中和至中性。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱色譜分離得產(chǎn)物64mg，收率69％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ8.31(br，1H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(d，1H，J＝6.0Hz)，3.54(s，2H)；EI-MS m/z 185(M)+。
實(shí)施例13 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丁酰胺197mg(MW＝393.22，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物99mg，收率75％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ13.68(br，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z 266(M-H)+，288(M-Na)+。
實(shí)施例14 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-甲基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丁酰胺159mg(MW＝317.12，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物66mg，收率70％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ13.64(br，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 190(M-H)+，212(M-Na)+。
實(shí)施例15 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-甲基-N-(2-碘-4-甲基苯基)-3-羰基-丁酰胺204mg(MW＝407.25，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物102mg，收率73％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ13.67(br，1H)，7.29(m，5H)，7.19(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)；ESI-MSm/z 280(M-H)+，302(M-Na)+。
實(shí)施例16 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-甲基-N-(2-碘-5-氯苯基)-3-羰基-丁酰胺214mg(MW＝427.66，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物105mg，收率70％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ13.64(br，1H)，7.30(m，6H)，7.05(m，1H)，6.84(s，1H)，5.01(s，2H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 300(M-H)+，322(M-Na)+。
實(shí)施例17
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-3-苯基丙酰胺228mg(MW＝455.29，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物110mg，收率67％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ13.81(br，1H)，7.80(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(m，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，5.10(s，2H)；ESI-MS m/z 328(M-H)+，350(M-Na)+。
實(shí)施例18 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-3-(呋喃基2-)-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丙酰胺226mg(MW＝445.25，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物124mg，收率78％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ14.7(br，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，6H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，5.09(s，2H)；ESI-MS m/z 318(M-H)+，340(M-Na)+。
實(shí)施例19
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基--3-(噻酚基2-)-丙酰胺232mg(MW＝461.32，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物127mg，收率76％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.29(m，7H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，5.10(s，2H)；ESI-MSm/z 334(M-H)+，356(M-Na)+。
實(shí)施例20 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-N-(2-碘-苯基)-3-羰基--3-(苯并噻酚基2-)-丙酰胺256mg(MW＝511.37，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mLDMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物146mg，收率76％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.93(m，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.29(m，7H)，7.13(m，1H)，6.96(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(s，2H)；ESI-MS m/z384(M-H)+，406(M-Na)+。
實(shí)施例21 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入N-芐基-3-(6-氯-吡啶-3-)-N-(2-碘-苯基)-3-羰基-丙酰胺245mg(MW＝490.72，0.5mmol))，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，652mg Cs2CO3(MW＝325.82，2mmol)，溶于5mL DMSO中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5mL飽和氯化銨水溶液，每次用乙酸乙酯20mL萃取三次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗后，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。硅膠柱分離得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物127mg，收率70％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.07(d，J＝6.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.14(m，2H)，6.91(m，2H)，5.09(s，2H)；ESI-MS m/z 363(M-H)+，385(M-Na)+。
權(quán)利要求
1.一種吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，X1或X2是氫、C1-C4的烷基、甲氧基、鹵素、C1-C4的酯基或乙?；?；R1是H、芐基、C1-4的烷基或2，4-二甲氧基芐基；R2為C1-4的烷基、環(huán)己基、苯基或羰基；R3是C1-4的烷基、苯基、雜芳基、或者是C1-4的烷氧基、苯氧基、雜芳氧基；所述的雜芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基；R4是羥基或羰基；結(jié)構(gòu)式中，如果C2，C3之間為雙鍵，則C2和R2為單鍵，R4是羰基、R3是C1-4的烷氧基、苯氧基或雜芳氧基；如果C2，C3之間為單鍵，則R2為羰基，C3，C10之間為雙鍵，R4為羥基、R3是C1-4的烷基、苯基或雜芳基；所述的雜芳基是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基或鹵代吡啶基。
2.如權(quán)利要求1所述的吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，X1、X2、R1、R2或R3如權(quán)利要求1所述。
3.一種吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物的中間體，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中X1、X2、R2或R3如權(quán)利要求1所述。
4.一種吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物合成方法，其特征是通過(guò)下述(1)、或者(1)和(2)二種步驟獲得(1)在有機(jī)極性溶劑中和0～40℃下，用脯氨酸和無(wú)機(jī)堿為添加劑，CuI作為催化劑，芳基碘化物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子內(nèi)芳基化反應(yīng)3-24小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 的吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物；所述的芳基碘化物的結(jié)構(gòu)式為 (2)在有機(jī)極性溶劑中和0～40℃下，用脯氨酸和無(wú)機(jī)堿為添加劑，CuI作為催化劑，芳基碘化物和β-二羰基化合物進(jìn)行分子內(nèi)芳基化反應(yīng)3-24小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 的分子間或分子內(nèi)的芳基化反應(yīng)產(chǎn)物；上述產(chǎn)物在甲醇溶液和含有1～10摩爾的HCl水溶液中以及50～80℃下反應(yīng)0.5～2小時(shí)獲得結(jié)構(gòu)式為 吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物；所述的芳基碘化物結(jié)構(gòu)式為 其中，所述的催化劑CuI為碘化物的5％～20％摩爾；配體氨基酸與CuI的摩爾比為4～1∶1；β-二羰基化合物與芳基碘化物的摩爾比2～1∶1；所述的堿與芳基碘化物的摩爾比為4～1∶1；所述的X1、X2、R1、R2、R3如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的氨基酸是脯氨酸、羥基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的催化劑CuI用量為碘化物的10％摩爾。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的無(wú)機(jī)堿是一價(jià)金屬的碳酸鹽、磷酸鹽或氫氧化物。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所述的極性溶劑是二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吲哚衍生物和中間體、以及合成方法。是一種芳基碘化物和β－二羰基化合物進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的芳基化反應(yīng)方法。主要使用L－脯氨酸作為添加劑，碘化亞銅作為催化劑的條件下，芳基碘化物和和β－二羰基化合物進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的芳基化偶聯(lián)反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)由碘代苯胺類(lèi)化合物為起始原料經(jīng)過(guò)幾步轉(zhuǎn)換，方便地合成了合成吲哚和氧化吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物。本發(fā)明中所使用的催化劑和配體價(jià)格便宜，易得，反應(yīng)條件溫和，可以在室溫下進(jìn)行，有很好的應(yīng)用前景，為合成吲哚和氧化吲哚類(lèi)雜環(huán)化合物提供了一條新的方法。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1944406SQ20061011745
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日
發(fā)明者馬大為, 陸標(biāo), 陳宇, 謝小安 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所