專利名稱：5－甲氧基吲哚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-甲氧基吲哚的合成方法。
背景技術(shù)：
5-甲氧基吲哚是重要的醫(yī)藥中間體，是生產(chǎn)防治心血管疾病、神經(jīng)疾病、腫瘤及增強(qiáng)免疫力藥物的重要原料。其重要用途之一是合成色胺類化合物，其中褪黑素(Melatonin，即腦白金)及其衍生物在調(diào)節(jié)生理節(jié)奏和睡眠，抗腫瘤等方面十分有效。5-甲氧基-2-苯甲基色胺具有抗癌作用。5-羥基色胺在心血管疾病和精神疾病防治及抗基因變異等方面有明顯作用，還可控制吸煙過量。5-甲氧基色胺鹽酸鹽是鎮(zhèn)定劑和防射線劑。5-甲氧基吲哚還是制造香料和氨基酸的原料。
對(duì)于5-甲氧基吲哚這種重要的精細(xì)化工原料，其制備方法的研究一直是學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)問題之一。從經(jīng)典的Fisher，Reissert等方法開始，人們一直在尋找更有效、經(jīng)濟(jì)、簡便且反應(yīng)條件更為溫和地合成此種化合物的方法。
英國專利1,174,034(1969)應(yīng)用Fisher法合成了5-甲氧基吲哚。該文獻(xiàn)以Al2O3為催化劑，使醛的苯腙在苯溶劑中發(fā)生脫氨縮合反應(yīng)，形成吲哚環(huán)。反應(yīng)過程中經(jīng)歷了一個(gè)類似Claisen重排的歷程。該反應(yīng)在320～330℃下進(jìn)行，并通入二氧化碳(120L/h)，苯的用量為苯腙的兩倍。但是該方法存在以下不足(1)所用苯腙原料需由對(duì)甲氧基苯胺經(jīng)過重氮化反應(yīng)然后經(jīng)還原、縮合制備，重氮化反應(yīng)操作不便，有爆炸危險(xiǎn)；(2)其反應(yīng)溫度高，條件苛刻且單步反應(yīng)收率較低。藥學(xué)學(xué)報(bào)，31(3)，182-185(1996)提到了由間甲苯酚經(jīng)亞硝化氧化、醚化、縮合、還原、脫羧環(huán)合等五步合成5-甲氧基吲哚的方法。但是其總收率僅28.7％，而且過程用到劇毒化學(xué)品硫酸二甲酯和致癌物亞硝酸鈉，同時(shí)最后一步脫羧所需溫度過高、易炭化導(dǎo)致收率低而難以工業(yè)化。應(yīng)用化學(xué)，19(10)，1014-1015(2002)采用Leimgruber-Batcho法(L-B法)經(jīng)亞硝化氧化、醚化、縮合、還原環(huán)合四步反應(yīng)合成5-甲氧基吲哚，同樣具有使用劇毒化學(xué)品硫酸二甲酯和總收率過低的缺點(diǎn)。因此，開發(fā)簡單、經(jīng)濟(jì)的5-甲氧基吲哚新合成技術(shù)十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種由鄰硝基甲苯合成5-甲氧基吲哚的經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法。鄰硝基甲苯是一種基本化工原料，產(chǎn)量大且價(jià)格低廉。本發(fā)明由鄰硝基甲苯起經(jīng)過四步反應(yīng)，可以簡便、經(jīng)濟(jì)地得到了用途廣泛而且有較高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的產(chǎn)品5-甲氧基吲哚。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供第二種5-甲氧基吲哚的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(羥甲基化反應(yīng))將重量比為1∶10-1000∶1-500∶0-5000的堿性催化劑∶鄰硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛或重量百分比為20％-41％的甲醛水溶液∶極性溶劑混合，于20～100℃下攪拌，反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至6～7.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(化學(xué)還原反應(yīng))將重量比為0.3～0.6∶5～15∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至55～65℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6～1.5重量份的鋅粉，添加時(shí)間15～20分鐘；控制反應(yīng)溫度60～65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌20～30分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.4～2重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏10～14小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger轉(zhuǎn)位反應(yīng))將0.3～3重量份濃硫酸溶解在5～50重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)35～45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成(環(huán)合反應(yīng))將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03～0.15重量份三苯基膦氯化釕和10～200重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5～7小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
所述步驟(1)所述堿性催化劑為堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、氧化鋅、氧化鋁、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋅、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸鋅、碳酸鋁、堿金屬堿式碳酸鹽、堿土金屬堿式碳酸鹽、堿式碳酸鋅、堿式碳酸鋁、有機(jī)季銨堿、酚鈉、醇鈉中至少一種。
所述步驟(1)所述極性溶劑為水或二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(羥甲基化反應(yīng))將重量比為1∶10-1000∶1-500∶0-5000的堿性催化劑∶鄰硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛或重量百分比為20％-41％的甲醛水溶液∶極性溶劑混合，于20～100℃下攪拌，反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至6～7.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(化學(xué)還原反應(yīng))將0.3～0.6重量份氯化銨，5～20重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至55～65℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6～1.5重量份鋅粉，添加時(shí)間15～20分鐘，控制反應(yīng)溫度60～65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌10～14小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.1～1.5份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)。
(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger轉(zhuǎn)位反應(yīng))氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將濃硫酸緩慢攪拌加入所述步驟(2)制得濾液中，使所述濃硫酸與所述步驟(2)制得濾液的重量百分比為1～10％，回流反應(yīng)35～45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成(環(huán)合反應(yīng))將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05～0.3重量份的雷尼鎳和0.5～5重量份的液體石蠟混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100～250℃反應(yīng)4～6小時(shí)，過濾除去雷尼鎳后，冷卻析晶可得5-甲氧基吲哚。
所述步驟(1)中所述堿性催化劑為堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、氧化鋅、氧化鋁、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋅、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸鋅、碳酸鋁、堿金屬堿式碳酸鹽、堿土金屬堿式碳酸鹽、堿式碳酸鋅、堿式碳酸鋁、有機(jī)季銨堿、酚鈉、醇鈉中至少一種。
所述步驟(1)中所述極性溶劑為水或二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明的第二種5-甲氧基吲哚的合成方法是對(duì)第一種5-甲氧基吲哚的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)，主要體現(xiàn)在步驟2和步驟3均采用了甲醇為溶劑系統(tǒng)，因此步驟2完成后僅需簡單的過濾操作即可進(jìn)行下一步，無需進(jìn)一步分離得到2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，同時(shí)避免了第一種方法中析出的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺晶體含有一定量的水，影響下一步轉(zhuǎn)位反應(yīng)收率這一問題。
本發(fā)明第一種方法和第二種方法的步驟(4)環(huán)合反應(yīng)，只是提供了從2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺到5-甲氧基吲哚的兩種環(huán)合途徑，它們是可以互換的。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)它從基本有機(jī)化工原料鄰硝基甲苯(市價(jià)6～8元/公斤)為原料出發(fā)經(jīng)四步反應(yīng)合成具有較高經(jīng)濟(jì)附加值的5-甲氧基吲哚(市價(jià)1500元/公斤)，合成工藝簡潔、實(shí)用。
(2)本發(fā)明避免使用劇毒化學(xué)品硫酸二甲酯和致癌物亞硝酸鈉，所涉及步驟操作方便，條件溫和；用的試劑都為常用試劑、無害，價(jià)格也較低，這些都決定了該路線比原有方法具有更強(qiáng)競爭力。


圖1為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的紅外譜圖；圖2為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的1H NMR譜圖；圖3為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的13C NMR譜圖；圖4為2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的紅外譜圖；圖5為2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的1H NMR譜圖；
圖6為2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的13C NMR譜圖；圖7為5-甲氧基吲哚的紅外譜圖；圖8為5-甲氧基吲哚的1H NMR譜圖；圖9為5-甲氧基吲哚的13C NMR譜圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是以下述方法實(shí)現(xiàn)的一種以鄰硝基甲苯為原料制備5-甲氧基吲哚的工藝，主要由羥甲基化，化學(xué)還原，Bamberger轉(zhuǎn)位和環(huán)合四步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(羥甲基化反應(yīng))將137g鄰硝基甲苯，200ml二甲亞砜，15g多聚甲醛，5g 20％NaOH水溶液依次放入100ml三口燒瓶中，溶液此時(shí)呈棕黑色，在攪拌下，升溫至50℃反應(yīng)70分鐘，停止加熱，向反應(yīng)體系中加入濃鹽酸調(diào)pH至7，減壓蒸餾所得的反應(yīng)液，棄除前面的一點(diǎn)含水餾份，得到二甲基亞砜和鄰硝基甲苯的混合液，瓶中所剩棕黑色液體即為鄰硝基苯乙醇粗品，所得粗品可經(jīng)進(jìn)一步蒸餾得到鄰硝基苯乙醇純品50g，以消耗的鄰硝基甲苯量計(jì)摩爾收率80％；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(化學(xué)還原反應(yīng))將25g氯化銨，800ml去離子水，69g鄰硝基苯乙醇放入裝備有機(jī)械攪拌的2L燒杯中，加熱到60℃，在劇烈攪拌下，向其中于15～20分鐘內(nèi)添加62g 85％鋅粉，控制反應(yīng)溫度60～65℃，加完鋅粉后，在此溫度范圍內(nèi)再繼續(xù)攪拌20分鐘至反應(yīng)完成，趁熱過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用100ml熱去離子洗滌濾渣，合并濾液，向?yàn)V液中加入300g氯化鈉后，封口放入冰箱中，0℃下過夜(12小時(shí))，抽濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺(39.3g，摩爾收率62％)，2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺表征圖譜見圖1、圖2和圖3；
(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger轉(zhuǎn)位反應(yīng))將6ml發(fā)煙硫酸溶解在200ml無水甲醇中，放入裝備有溫度計(jì)，冷凝器，進(jìn)氣口和機(jī)械攪拌的1L四口燒瓶中，開始攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10g 2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)40分鐘，用碳酸鈣中和硫酸，過濾后旋蒸反應(yīng)液除去甲醇，進(jìn)一步減壓蒸餾得到黃色油狀固體2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺(3.01g，摩爾收率27.6％)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺表征圖譜見圖4、圖5和圖6；(4)5-甲氧基吲哚的合成(環(huán)合反應(yīng))將6g 2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.6g三苯基膦氯化釕，100ml甲苯投入到250ml三口燒瓶中，氮?dú)獯祾吆螅訜峄亓鞣磻?yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程(約6小時(shí))，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸去除甲苯，進(jìn)一步減壓蒸餾得到白色晶狀固體5-甲氧基吲哚(4.7g，摩爾收率89％)5-甲氧基吲哚表征圖譜見圖7、圖8和圖9。
實(shí)施例2第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(羥甲基化反應(yīng))(同實(shí)施例1)(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(化學(xué)還原反應(yīng))將25g氯化銨，500ml甲醇，69g鄰硝基苯乙醇放入放入裝備有溫度計(jì)，冷凝器和機(jī)械攪拌的1L三口燒瓶中，加熱到60℃，在劇烈攪拌下，向其中于15～20分鐘內(nèi)添加62g85％鋅粉，控制反應(yīng)溫度60～65℃，加完鋅粉后，在此溫度范圍內(nèi)再繼續(xù)攪拌12小時(shí)至反應(yīng)完成，趁熱過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用100ml無水甲醇洗滌濾餅后合并得到濾液；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger轉(zhuǎn)位反應(yīng))氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將15ml濃硫酸緩慢攪拌加入本實(shí)施例步驟(2)所得濾液中，回流反應(yīng)40分鐘，用碳酸鈣中和硫酸后，過濾生成的鹽，旋蒸得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺21.8克(二步摩爾收率31.6％)。
(4)5-甲氧基吲哚的合成(環(huán)合反應(yīng))取10g 2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，2g雷尼鎳催化劑，10g液體石蠟放入配有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)，進(jìn)氣口，分水器(上端加冷凝管)的50ml四口瓶中，用氮?dú)庵脫Q體系，開始攪拌，升溫至150℃反應(yīng)，5小時(shí)后，HPLC分析反應(yīng)體系已無原料，冷卻反應(yīng)液至80℃左右，過濾除去雷尼鎳，繼續(xù)冷卻反應(yīng)液，析出黃褐色固體(5-甲氧基吲哚粗品)，重6.5g，依此計(jì)算的摩爾收率73.8％。
雷尼鎳催化劑的制備稱取90g氫氧化鈉，溶于360ml去離子水中，配制成20％水溶液，放于裝配有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的1L三口燒瓶中。升溫至50℃后，在攪拌下，將60g 80～120目Ni-Al合金粉少量多次加入燒瓶中，控制反應(yīng)溫度50～52℃，合金粉于25～30分鐘內(nèi)添加完畢。然后升溫至80℃，反應(yīng)半小時(shí)至無氫生成。停止加熱和攪拌，待Ni粉沉淀后，用傾瀉法除去上層清液。用水多次洗滌催化劑至pH呈中性，注意在洗滌過程中催化劑始終在液面下，應(yīng)避免接觸空氣。最后用無水乙醇洗滌3次，將催化劑裝瓶密封于無水乙醇中保存。
實(shí)施例3第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶10∶100∶1000的氧化鈣∶鄰硝基甲苯∶三聚甲醛∶水混合，于100℃下攪拌，反應(yīng)10分鐘，調(diào)節(jié)pH至6，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.3∶10∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至65℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6重量份的鋅粉，添加時(shí)間15分鐘；控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.4重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏10小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將0.3重量份濃硫酸溶解在5重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)40分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03重量份三苯基膦氯化釕和100重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)6小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
在步驟(1)中所采用的堿性催化劑還可以選用下述堿性物質(zhì)堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、氧化鋁、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋅、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸鋅、碳酸鋁、堿金屬堿式碳酸鹽、堿土金屬堿式碳酸鹽、堿式碳酸鋅、堿式碳酸鋁、有機(jī)季銨堿、酚鈉、醇鈉。
實(shí)施例4第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶1000∶500∶500的氫氧化鈣∶鄰硝基甲苯∶氣態(tài)甲醛∶N，N-二甲基甲酰胺混合，于20℃下攪拌，反應(yīng)3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至7.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.6∶11∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至55℃，在劇烈攪拌下向其中添加1.0重量份的鋅粉，添加時(shí)間20分鐘；控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌20分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.5重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏14小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將3重量份濃硫酸溶解在20重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.15重量份三苯基膦氯化釕和10重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例5第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶500∶1∶5000的氧化鋁∶鄰硝基甲苯∶重量百分比為20％的甲醛水溶液∶水混合，于60℃下攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至7，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.4∶5∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至60℃，在劇烈攪拌下向其中添加1.5重量份的鋅粉，添加時(shí)間18分鐘；控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用2重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏12小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將1重量份濃硫酸溶解在50重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)35分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.1重量份三苯基膦氯化釕和200重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)7小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例6第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶200∶100的氧化鉀∶鄰硝基甲苯∶重量百分比為41％的甲醛水溶液，于75℃下攪拌，反應(yīng)1小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至7，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.45∶15∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至60℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.82重量份的鋅粉，添加時(shí)間20分鐘；控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌20分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用2重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏12小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將0.8重量份濃硫酸溶解在10重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)40分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05重量份三苯基膦氯化釕和50重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)7小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例7第一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶150∶15∶100的碳酸鈉∶鄰硝基甲苯∶重量百分比為30％的甲醛水溶液∶二甲亞砜混合，于75℃下攪拌，反應(yīng)1.5小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至6.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.5∶10∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至60℃，在劇烈攪拌下向其中添加1重量份的鋅粉，添加時(shí)間15分鐘；控制反應(yīng)溫度65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌25分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.6重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏12小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將2重量份濃硫酸溶解在40重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.04重量份三苯基膦氯化釕和100重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)6小時(shí)(回流反應(yīng)時(shí)間也可以用板層監(jiān)控，原料點(diǎn)消失即可)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例8第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例3)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將0.3重量份氯化銨，10重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至65℃，在劇烈攪拌下向其中添加1.0重量份鋅粉，添加時(shí)間20分鐘，控制反應(yīng)溫度65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌10小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.1份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將濃硫酸緩慢攪拌加入所述步驟(2)制得濾液中，使所述濃硫酸與所述步驟(2)制得濾液的重量百分比為1％，回流反應(yīng)40分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05重量份的雷尼鎳和1重量份的液體石蠟混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100℃反應(yīng)5小時(shí)，過濾除去雷尼鎳后，冷卻析晶可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例9第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例4)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將0.6重量份氯化銨，20重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至55℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6重量份鋅粉，添加時(shí)間15分鐘，控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌14小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.5份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將濃硫酸緩慢攪拌加入所述步驟(2)制得濾液中，使所述濃硫酸與所述步驟(2)制得濾液的重量百分比為1％，回流反應(yīng)35分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.3重量份的雷尼鎳和0.5重量份的液體石蠟混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于250℃反應(yīng)4小時(shí)，過濾除去雷尼鎳后，冷卻析晶可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例10第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例5)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將0.5重量份氯化銨，5重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至65℃，在劇烈攪拌下向其中添加1.5重量份鋅粉，添加時(shí)間120分鐘，控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.4份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將濃硫酸緩慢攪拌加入所述步驟(2)制得濾液中，使所述濃硫酸與所述步驟(2)制得濾液的重量百分比為5％，回流反應(yīng)45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.1重量份的雷尼鎳和5重量份的液體石蠟混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于150℃反應(yīng)6小時(shí)，過濾除去雷尼鎳后，冷卻析晶可得5-甲氧基吲哚。
實(shí)施例11第二種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例6)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將0.5重量份氯化銨，10重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至60℃，在劇烈攪拌下向其中添加1.2重量份鋅粉，添加時(shí)間20分鐘，控制反應(yīng)溫度60℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.4份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同實(shí)施例10)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同實(shí)施例10)。
實(shí)施例12一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例1)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(同實(shí)施例1)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同實(shí)施例1)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同實(shí)施例2)。
實(shí)施例13一種5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成(同實(shí)施例2)；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成(同實(shí)施例2)；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同實(shí)施例2)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同實(shí)施例1)。
權(quán)利要求
1.一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶10-1000∶1-500∶0-5000的堿性催化劑∶鄰硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛或重量百分比為20％-41％的甲醛水溶液∶極性溶劑混合，于20～100℃下攪拌，反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至6～7.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將重量比為0.3～0.6∶5～15∶1的氯化銨∶去離子水∶鄰硝基苯乙醇混合加熱至55～65℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6～1.5重量份的鋅粉，添加時(shí)間15～20分鐘；控制反應(yīng)溫度60～65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌20～30分鐘，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.4～2重量份熱去離子水，洗滌濾渣后，合并濾液，向?yàn)V液中加入過量氯化鈉，封口冷藏10～14小時(shí)，過濾析出的白色針狀晶體即為2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺；(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成將0.3～3重量份濃硫酸溶解在5～50重量份無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1重量份的2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺，回流反應(yīng)35～45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03～0.15重量份三苯基膦氯化釕和10～200重量份甲苯混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5～7小時(shí)，減壓蒸餾除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步驟(1)所述堿性催化劑為堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、氧化鋅、氧化鋁、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋅、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸鋅、碳酸鋁、堿金屬堿式碳酸鹽、堿土金屬堿式碳酸鹽、堿式碳酸鋅、堿式碳酸鋁、有機(jī)季銨堿、酚鈉、醇鈉中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步驟(1)所述極性溶劑為水或二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
4.一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成將重量比為1∶10-1000∶1-500∶0-5000的堿性催化劑∶鄰硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛或重量百分比為20％-41％的甲醛水溶液∶極性溶劑混合，于20～100℃下攪拌，反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至6～7.5，減壓分餾，得到鄰硝基苯乙醇；(2)2-(β-羥基乙基)-苯基羥胺的合成將0.3～0.6重量份氯化銨，5～20重量份無水甲醇和1重量份鄰硝基苯乙醇混合加熱至55～65℃，在劇烈攪拌下向其中添加0.6～1.5重量份鋅粉，添加時(shí)間15～20分鐘，控制反應(yīng)溫度60～65℃，鋅粉添加完后繼續(xù)攪拌10～14小時(shí)，過濾除去氧化鋅和未反應(yīng)的鋅粉，用1.1～1.5份無水甲醇洗滌濾渣后，合并濾液，所得濾液直接用于下步反應(yīng)。(3)2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將濃硫酸緩慢攪拌加入所述步驟(2)制得濾液中，使所述濃硫酸與所述步驟(2)制得濾液的重量百分比為1～10％，回流反應(yīng)35～45分鐘，中和反應(yīng)液中硫酸后，過濾生成的鹽，減壓蒸餾得到的濾液以除去甲醇，減壓蒸餾濃縮物可得2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成將1重量份的2-(β-羥基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05～0.3重量份的雷尼鎳和0.5～5重量份的液體石蠟混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100～250℃反應(yīng)4～6小時(shí)，過濾除去雷尼鎳后，冷卻析晶可得5-甲氧基吲哚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步驟(1)中所述堿性催化劑為堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、氧化鋅、氧化鋁、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋅、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸鋅、碳酸鋁、堿金屬堿式碳酸鹽、堿土金屬堿式碳酸鹽、堿式碳酸鋅、堿式碳酸鋁、有機(jī)季銨堿、酚鈉、醇鈉中至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步驟(1)中所述極性溶劑為水或二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了5－甲氧基吲哚的合成方法，由下述步驟組成(1)鄰硝基苯乙醇的合成；(2)2－(β－羥基乙基)－苯基羥胺的合成；(3)2－(β－羥基乙基)－4－甲氧基苯胺的合成；(4)5－甲氧基吲哚的合成，本發(fā)明從基本有機(jī)化工原料鄰硝基甲苯為原料出發(fā)經(jīng)四步反應(yīng)合成具有較高經(jīng)濟(jì)附加值的5－甲氧基吲哚，合成工藝簡潔、實(shí)用，本發(fā)明避免使用劇毒化學(xué)品硫酸二甲酯和致癌物亞硝酸鈉，所涉及步驟操作方便，條件溫和；用的試劑都為常用試劑、無害，價(jià)格較低。
文檔編號(hào)C07D209/32GK1944405SQ20061001635
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日
發(fā)明者郭翔海, 沈家祥 申請(qǐng)人:天津大學(xué)