專利名稱：不可分型的流感嗜血桿菌的多肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)免疫學(xué)和疫苗學(xué)。
背景技術(shù)：
流感嗜血桿菌是小的、非運(yùn)動(dòng)性、革蘭陰性球桿菌。它是導(dǎo)致多種人類感染的呼吸道病原體，所述感染包括在上呼吸道中無(wú)癥狀的寄居(即，攜帶(carriage))；從寄居的粘膜表面擴(kuò)展從而導(dǎo)致中耳炎(中耳感染)、支氣管炎、結(jié)膜炎、鼻竇炎、尿路感染和肺炎等感染；和侵襲性感染，例如菌血癥、膿毒性關(guān)節(jié)炎、會(huì)厭炎、肺炎、膿胸、心包炎、蜂窩織炎、骨髓炎和腦膜炎。流感嗜血桿菌是完全公布基因組序列的第一個(gè)細(xì)菌[1]。
流感嗜血桿菌可以有莢膜(可分型的)或無(wú)莢膜(不可分型的)，有莢膜的菌株主要有6種血清學(xué)類型(a型到f型)。95％的流感嗜血桿菌所致侵襲性疾病由b型流感嗜血桿菌(“Hib”)菌株導(dǎo)致。Hib疾病中最嚴(yán)重的表現(xiàn)是腦膜炎，但20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的基于偶聯(lián)Hib莢膜糖的疫苗極大降低了該疾病的發(fā)病率。
雖然目前可以通過(guò)接種疫苗控制Hib感染，但其它病原性流感嗜血桿菌菌株仍然危險(xiǎn)。例如，不可分型的流感嗜血菌(NTHi)導(dǎo)致中耳炎(OM)，特別是慢性中耳炎。雖然OM極少致死，但它有較高的發(fā)病率。聽(tīng)力喪失是OM最常見(jiàn)的并發(fā)癥，行為、教育和語(yǔ)言開(kāi)發(fā)延遲是早期發(fā)作的伴有積液的OM的其它后果。在美國(guó)，急性O(shè)M是兒童中最常見(jiàn)的細(xì)菌感染。不可分型的流感嗜血桿菌埃及(aegyptius)生物群導(dǎo)致流行性結(jié)膜炎和巴西紫癜熱(BPF)[2]，BPF的死亡率高達(dá)70％。
目前，抗生素是對(duì)付總稱為OM的各種臨床實(shí)體的主要工具，但由于出現(xiàn)了多抗生素耐受微生物，為OM而廣泛使用抗生素引起了爭(zhēng)議。由于不完全了解OM的發(fā)病機(jī)理和對(duì)OM的免疫應(yīng)答，疫苗進(jìn)展緩慢。
血清型d菌株KW20的基因組序列[1，3]可用于了解流感嗜血桿菌的基礎(chǔ)生物學(xué)(特性)，但在對(duì)抗致病性流感嗜血桿菌菌株時(shí)用處不大，因?yàn)檠逍蚫菌株一般是非致病性的。
本發(fā)明的目的之一是提供多肽，其用于開(kāi)發(fā)預(yù)防和/或治療不可分型流感嗜血桿菌菌株所致感染的疫苗。具體地，本發(fā)明的目的之一是提供多肽，其用于預(yù)防和/或治療中耳炎的改進(jìn)的疫苗中。這些多肽也可用于診斷性目的并作為抗生素的靶點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
多肽本發(fā)明提供含有實(shí)施例中所公開(kāi)的流感嗜血桿菌氨基酸序列的多肽。這些氨基酸序列是2到5080的偶數(shù)SEQ ID NO。因此，有2540個(gè)氨基酸序列，這些序列稱為NTHnnnn，其中nnnn是0001到2832的數(shù)字(有292個(gè)NTHnnnn編號(hào)沒(méi)有序列；參見(jiàn)表I)。本發(fā)明的其它NTHi序列從SEQ ID NO5088向前(編號(hào))。
本發(fā)明也提供了含有與實(shí)施例所公開(kāi)的流感嗜血桿菌氨基酸序列具有序列相同性的氨基酸序列的多肽。取決于具體的序列，序列相同性程度優(yōu)選大于50％(例如，60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％以上)。這些多肽包括同系物、直向同源物、等位變體和功能性突變體。兩條多肽序列之間有50％或50％以上的相同性一般可認(rèn)為是功能等價(jià)的指標(biāo)。優(yōu)選通過(guò)在MPSRCH程序(OxfordMolecular)中執(zhí)行的Smith-Waterman同源性檢索算法來(lái)測(cè)定多肽之間的相同性，所用的仿射(affine)空格檢索其參數(shù)是空格開(kāi)放罰分＝12，空格延伸罰分＝1。
與實(shí)施例的NTHi序列相比，這些多肽可含有一個(gè)以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(gè)等)保守性氨基酸取代，即用另一個(gè)具有相關(guān)側(cè)鏈的氨基酸取代某一氨基酸。遺傳編碼的氨基酸一般分為四類(1)酸性氨基酸，即天冬氨酸、谷氨酸；(2)堿性氨基酸，即賴氨酸、精氨酸、組氨酸；(3)非極性氨基酸，即丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和(4)不帶電荷的極性氨基酸，即甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸。苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸有時(shí)也共同分為芳族氨基酸。這些類別內(nèi)的單個(gè)氨基酸取代一般對(duì)生物學(xué)活性無(wú)很大影響。相對(duì)于實(shí)施例的NTHi序列，這些多肽也可含有一個(gè)或1個(gè)以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等)單氨基酸缺失。相對(duì)于實(shí)施例的NTHi序列，這些多肽也可含有一個(gè)或1個(gè)以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等)插入(例如，各1、2、3、4或5個(gè)氨基酸)。
本發(fā)明的優(yōu)選多肽見(jiàn)表II，包括脂質(zhì)化的、位于外膜的、位于內(nèi)膜的、位于周質(zhì)的或者未在非致病性流感嗜血桿菌菌株中發(fā)現(xiàn)的多肽。特別優(yōu)選的多肽是處于一個(gè)以上這些分類中的多肽，例如位于外膜同時(shí)未在非致病性流感嗜血桿菌中發(fā)現(xiàn)的多肽。
特別優(yōu)選的多肽是NTH0867。也優(yōu)選NTH0861、NTH0863和NTH0865。如下所述，這四種蛋白由SEQ ID NO1566、5095、1570、5094、1574、5903、1578和5092表示。在這八種SEQ ID NO中，優(yōu)選1566-1578。
本發(fā)明還提供含有實(shí)施例所公開(kāi)的流感嗜血桿菌氨基酸序列片段的多肽。這些片段應(yīng)包含來(lái)自這些序列的至少n個(gè)連續(xù)氨基酸，取決于具體的序列，n可以是7或以上(例如，8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100個(gè)或以上)。
所述片段可含有所述序列的至少一個(gè)T-細(xì)胞或優(yōu)選B-細(xì)胞表位?？蓱{經(jīng)驗(yàn)鑒定T-和B-細(xì)胞表位(例如，采用PEPSCAN[4，5]或類似的方法)，或者可預(yù)測(cè)它們(例如，采用Jameson-Wolf抗原性指數(shù)[6]、基于基質(zhì)的方法[7]、TEPITOPE[8]、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[9]、OptiMer & EpiMer[10，11]、ADEPT[12]、Tsites[13]、親水性[14]、抗原性指數(shù)[15]或參考文獻(xiàn)16公開(kāi)的方法等)。其它優(yōu)選的片段是(a)本發(fā)明NTHi多肽的N-末端信號(hào)肽；(b)NTHi多肽，但不具有其N-末端信號(hào)肽；(c)NTHi多肽，但不具有其N-末端氨基酸殘基。
可以許多方式制備本發(fā)明的多肽，例如通過(guò)化學(xué)合成(全合成或部分合成)、利用蛋白酶消化較長(zhǎng)的多肽、從RNA翻譯、從細(xì)胞培養(yǎng)物(例如，重組表達(dá))或生物本身(例如，在細(xì)菌培養(yǎng)后或直接從患者)純化等。制備長(zhǎng)度小于40個(gè)氨基酸的肽的優(yōu)選方法是體外化學(xué)合成[17，18]。特別優(yōu)選固相肽合成，例如基于tBoc或Fmoc化學(xué)的方法[19]。也可部分或全部使用酶合成[20]。作為化學(xué)合成的備選方法，可采用生物學(xué)合成，例如可通過(guò)翻譯制備多肽。這可在體外或體內(nèi)進(jìn)行。生物學(xué)方法一般只限于產(chǎn)生基于L-氨基酸的多肽，但可利用對(duì)翻譯機(jī)制的操作(例如，對(duì)氨?；鵷RNA分子的操作)使得可引入D-氨基酸(或其它非天然氨基酸，例如碘代酪氨酸或甲基苯丙氨酸或疊氮高丙氨酸(azidohomoalanine)等)[21]。然而，當(dāng)包括D-氨基酸時(shí)，優(yōu)選采用化學(xué)合成。本發(fā)明多肽可在C-末端和/或N-末端具有共價(jià)修飾。
本發(fā)明多肽可采取各種形式(例如，天然的、融合的、糖基化的、非糖基化的、脂質(zhì)化的、非脂質(zhì)化的、磷酸化的、非磷酸化的、豆蔻?；⒎嵌罐Ⅴ；误w的、多聚的、顆粒狀的、變性的，等)。
本發(fā)明多肽優(yōu)選以純化或基本上純化的形式提供，即基本上不含其它多肽(例如，不含天然產(chǎn)生的多肽)，特別是不含其它流感嗜血桿菌或宿主細(xì)胞的多肽，本發(fā)明多肽一般是至少約50％純(以重量計(jì))，通常是至少約90％純，即組合物中小于約50％，更優(yōu)選小于約10％(例如，5％)的部分由其它表達(dá)的多肽構(gòu)成。本發(fā)明多肽優(yōu)選流感嗜血桿菌多肽。本發(fā)明多肽優(yōu)選具有表III的相關(guān)序列所示的功能。
本發(fā)明多肽可與固體支持物相連。本發(fā)明多肽可含有可檢測(cè)標(biāo)記(例如，放射性或熒光標(biāo)記，或生物素標(biāo)記)。
術(shù)語(yǔ)“多肽”指任何長(zhǎng)度的氨基酸聚合物。該聚合物可以是線形或分支的，它可含有修飾的氨基酸。它可被非氨基酸打斷。這些術(shù)語(yǔ)也可包括天然修飾或通過(guò)干預(yù)而修飾的氨基酸聚合物；例如形成二硫鍵、糖基化、脂質(zhì)化、乙?；?、磷酸化或任何其它操作或修飾，如與標(biāo)記組分偶聯(lián)。此定義也包括，例如含有一個(gè)或多個(gè)氨基酸類似物(包括，如非天然氨基酸等)以及本領(lǐng)域已知的其它修飾的多肽。這些多肽可以單鏈或締合鏈存在。本發(fā)明多肽可天然或非天然(即，該多肽所具有的糖基化模式不同于相應(yīng)的天然產(chǎn)生多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化模式)糖基化。
本發(fā)明提供含有序列-X-Y-或-Y-X-的多肽其中-X-是如上定義的氨基酸序列，-Y-不是如上定義的序列，即本發(fā)明提供融合蛋白。當(dāng)多肽編碼序列的N-末端密碼子不是ATG時(shí)，該密碼子將翻譯為該密碼子的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸而不是當(dāng)密碼子是起始密碼子時(shí)產(chǎn)生的Met。
本發(fā)明提供制備本發(fā)明多肽的方法，包括在可誘導(dǎo)多肽表達(dá)的條件下培養(yǎng)本發(fā)明的宿主細(xì)胞的步驟。
本發(fā)明提供制備本發(fā)明多肽的方法，其中所述多肽是利用化學(xué)方法部分或完全合成的。
本發(fā)明提供一種含有兩種或兩種以上本發(fā)明多肽的組合物。
本發(fā)明也提供式NH2-A-[-X-L-]n-B-COOH所示的雜合多肽，其中X是如上定義的本發(fā)明多肽，L是任選的接頭氨基酸序列，A是任選的N-末端氨基酸序列，B是任選的C-末端氨基酸序列，n是大于1的整數(shù)。n的值在2和x之間，而x的值一般是3、4、5、6、7、8、9或10。n優(yōu)選是2、3或4；更優(yōu)選2或3；最優(yōu)選n＝2。在各種n的例子中，-X-可以相同或不同。就[-X-L-]的各種n的例子而言，接頭氨基酸序列-L-可以存在或不存在。例如，當(dāng)n＝2時(shí)，雜合(多肽)可以是NH2-X1-L1-X2-L2-COOH、NH2-X1-X2-COOH、NH2-X1-L1-X2-COOH、NH2-X1-X2-L2-COOH等。接頭氨基酸序列-L-一般是短的(例如，20或少于20個(gè)氨基酸，即19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1)。例子包括有助于克隆的短肽序列、多甘氨酸接頭(即，Glyn，其中n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10或以上)和組氨酸標(biāo)簽(即，Hisn，其中n＝3、4、5、6、7、8、9、10或以上)。本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯可知其它合適的接頭氨基酸序列。-A-和-B-一般任選是短的氨基酸序列(例如，40或少于40個(gè)氨基酸，即39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1)。例子包括指導(dǎo)多肽運(yùn)輸?shù)那皩?dǎo)序列，或有助于克隆或純化的短肽序列(例如，組氨酸標(biāo)簽即，Hisn，其中n＝3、4、5、6、7、8、9、10或以上)。本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯可知其它合適的N-末端和C-末端氨基酸序列。
可采用各種檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估本發(fā)明多肽的體內(nèi)免疫原性。例如，可重組表達(dá)這些多肽并通過(guò)免疫印跡將其用于篩選患者血清。多肽和患者血清之間的陽(yáng)性反應(yīng)表明該患者以前對(duì)所述蛋白質(zhì)產(chǎn)生過(guò)免疫應(yīng)答，即該蛋白質(zhì)是免疫原。此方法也可用于鑒定免疫優(yōu)勢(shì)蛋白。
抗體本發(fā)明提供與本發(fā)明多肽相結(jié)合的抗體。這些抗體可以是多克隆或單克隆的，可通過(guò)任何合適的方法制備(例如，通過(guò)重組表達(dá))。為增加與人免疫系統(tǒng)的相容性，這些抗體可以是嵌合或人源化的[例如，參考文獻(xiàn)22和23]，或者可利用完全的人抗體。這些抗體可包含可檢測(cè)標(biāo)記(例如，用于診斷試驗(yàn))。本發(fā)明的抗體可以與固體支持物相連。本發(fā)明的抗體優(yōu)選中和抗體。
單克隆抗體可特別用于鑒定和純化它們所靶向的各多肽。本發(fā)明的單克隆抗體也可在免疫測(cè)定、放射性免疫測(cè)定(RIA)或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)等中用作試劑。在這些應(yīng)用中，可用分析上可檢測(cè)的試劑，例如放射性同位素、熒光分子或酶標(biāo)記這些抗體。以上方法所產(chǎn)生的單克隆抗體也可用于本發(fā)明多肽的分子鑒別和特征鑒定(表位作圖)。
本發(fā)明抗體優(yōu)選以純化或基本上純化的形式提供?？贵w一般存在于基本上不含其它多肽的組合物中，例如組合物的小于90％(以重量計(jì))，通常小于60％和更常見(jiàn)小于50％(的部分)由其它多肽構(gòu)成。
本發(fā)明抗體可以是任何同種型(例如，IgA、IgG、IgM，即α、γ或μ重鏈)，但通常是IgG。在IgG同種型中，這些抗體可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞類。本發(fā)明抗體可具有κ或γ輕鏈。
本發(fā)明抗體可采用各種形式，包括全抗體，抗體片段，例如F(ab′)2和F(ab)片段、Fv片段(非共價(jià)異源二體)，單鏈抗體，例如單鏈Fv分子(scFv)，小體(minibody)、寡體(oligobody)等。術(shù)語(yǔ)“抗體”不暗示任何具體來(lái)源，包括經(jīng)非常規(guī)方法，例如噬菌體展示獲得的抗體。
本發(fā)明提供檢測(cè)本發(fā)明多肽的方法，包括以下步驟(a)使本發(fā)明抗體在適于形成抗體-抗原復(fù)合物的條件下與生物學(xué)樣品相接觸；和(b)檢測(cè)所述復(fù)合物。
本發(fā)明提供檢測(cè)本發(fā)明抗體的方法，包括以下步驟(a)使本發(fā)明多肽在適于形成抗體-抗原復(fù)合物的條件下與生物學(xué)樣品(例如，血液或血清樣品)相接觸；和(b)檢測(cè)所述復(fù)合物。
核酸本發(fā)明提供含有實(shí)施例所公開(kāi)的流感嗜血桿菌核苷酸序列的核酸。這些核酸序列是1和5080之間的奇數(shù)SEQ ID NO。
本發(fā)明也提供含有與實(shí)施例所公開(kāi)的流感嗜血桿菌核苷酸序列具有序列相同性的核苷酸序列的核酸。序列之間的相同性優(yōu)選通過(guò)上述Smith-Waterman同源性檢索算法測(cè)定。
本發(fā)明也提供能與實(shí)施例所公開(kāi)的流感嗜血桿菌核酸雜交的核酸?？稍诓煌皣?yán)謹(jǐn)性”條件下進(jìn)行雜交反應(yīng)。使雜交反應(yīng)的嚴(yán)謹(jǐn)性增加的條件是本領(lǐng)域廣為知曉且公開(kāi)的[例如，參考文獻(xiàn)24的第7.52頁(yè)24]。有關(guān)條件的例子包括(為增加嚴(yán)謹(jǐn)性)溫育溫度為25℃、37℃、50℃、55℃、和68℃；緩沖液濃度為10×SSC、6×SSC、1×SSC、0.1×SSC (其中SSC是0.15M NaCl和15mM檸檬酸緩沖液)，和使用其它緩沖系統(tǒng)的等價(jià)物；甲酰胺濃度為0％、25％、50％和75％；溫育時(shí)間從5分鐘到24小時(shí)；洗滌1、2或更多次；洗滌溫育時(shí)間是1、2或15分鐘；洗滌溶液是6×SSC、1×SSC、0.1×SSC或去離子水。雜交技術(shù)及其優(yōu)化是本領(lǐng)域熟知的[例如，參見(jiàn)參考文獻(xiàn)24-27等]。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明核酸在低嚴(yán)謹(jǐn)條件下與本發(fā)明靶子雜交；在其它實(shí)施方案中，其在中等嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，其在高嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交。示范性的一組低嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件是50℃和10×SSC。示范性的一組中等嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件是55℃和1×SSC。示范性的一組高嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件是68℃和0.1×SSC。
也提供了含有這些序列的片段的核酸。這些核酸應(yīng)含有來(lái)自流感嗜血桿菌序列的至少n個(gè)連續(xù)核苷酸，取決于具體的序列，n是10或10以上(例如，12、14、15、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200以上)。
本發(fā)明提供式5′-X-Y-Z-3′所示的核酸，其中-X-是由x個(gè)核苷酸組成的核苷酸序列；-Z-是由z個(gè)核苷酸組成的核苷酸序列；-Y-是由以下成分組成的核苷酸序列(a)奇數(shù)編號(hào)的SEQ ID NO1-5079之一的片段，或(b)(a)的互補(bǔ)序列；所述核酸5′-X-Y-Z-3′既不是(i)奇數(shù)編號(hào)的SEQ ID NO1-5079之一的片段，也不是(ii)(i)的互補(bǔ)序列。-X-和/或-Z-部分可包含啟動(dòng)子序列(或其互補(bǔ)序列)。
本發(fā)明也提供編碼本發(fā)明多肽和多肽片段的核酸。
本發(fā)明包括含有序列表所公開(kāi)序列的互補(bǔ)序列(例如，用作反義序列或用于探測(cè)，或用作引物)以及按實(shí)際所示取向的序列的核酸。
本發(fā)明核酸可用于雜交反應(yīng)(例如，Northern或Southern印跡，或用于核酸微陣列或“基因芯片”)和擴(kuò)增反應(yīng)(例如，PCR、SDA、SSSR、LCR、TMA、NASBA等)和其它核酸技術(shù)。
本發(fā)明核酸可采取各種形式(例如，單鏈、雙鏈、載體、引物、探針、標(biāo)記的等)。本發(fā)明核酸可以是環(huán)狀或分支的，但是通常是線形的。除非另有指出或需要，利用核酸的任何本發(fā)明實(shí)施方案可利用雙鏈形式和構(gòu)成雙鏈形式的兩條互補(bǔ)單鏈形式的各條，反義核酸也一樣。
本發(fā)明核酸優(yōu)選以純化或基本上純化的形式提供，即基本上不含其它核酸(例如，不含天然產(chǎn)生的核酸)，特別是不含其它嗜血桿菌或宿主細(xì)胞的核酸，一般至少約50％純(以重量計(jì))，通常至少約90％純。本發(fā)明核酸優(yōu)選流感嗜血桿菌核酸。
可以多種方式制備本發(fā)明核酸，例如全部或部分通過(guò)化學(xué)合成(如，DNA的亞磷酰胺合成)、利用核酸酶(如，限制性內(nèi)切酶)消化基因組或cDNA文庫(kù)中較長(zhǎng)的核酸、連接基因組或cDNA文庫(kù)中較短的核酸或核苷酸(如利用連接酶或聚合酶)等。
可將本發(fā)明核酸連接于固體支持物(例如，珠、板、過(guò)濾器、膜、載玻片、微陣列支持物、樹(shù)脂等)?？捎茫绶派湫曰驘晒鈽?biāo)記或生物素標(biāo)記來(lái)標(biāo)記本發(fā)明核酸。當(dāng)核酸要用于檢測(cè)技術(shù)，例如核酸是引物或作為探針時(shí)，標(biāo)記特別有用。
術(shù)語(yǔ)“核酸”一般指任何長(zhǎng)度的含有脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸和/或它們的類似物的核苷酸聚合形式。其包括DNA、RNA、DNA/RNA雜合體。其也包括DNA或RNA類似物，例如含有修飾的骨架(如，肽核酸(PNA)或硫代磷酸酯)或修飾的堿基的核酸。因此，本發(fā)明包括mRNA、tRNA、rRNA、核酶、DNA、cDNA、重組核酸、分支核酸、質(zhì)粒、載體、探針、引物等。當(dāng)本發(fā)明核酸采取RNA形式時(shí)，其可具有或不具有5’帽子。
本發(fā)明核酸含有NTHi序列，但它們也可含有非-NTHi序列(例如，如上定義，式5′-X-Y-Z-3′所示核酸中)。這對(duì)引物而言特別有用，從而引物可含有與PCAV靶核酸互補(bǔ)的第一序列和不與該靶核酸互補(bǔ)的第二序列。引物中任何這種非互補(bǔ)序列優(yōu)選在互補(bǔ)序列的5’(端)。典型的非互補(bǔ)序列包含限制性位點(diǎn)或啟動(dòng)子序列。
可以多種方式制備本發(fā)明核酸，例如通過(guò)化學(xué)合成(如，至少一部分)、利用核酸酶(如，限制性內(nèi)切酶)消化基因組或cDNA文庫(kù)中較長(zhǎng)的核酸、連接(如利用連接酶或聚合酶)基因組或cDNA文庫(kù)中較短的核酸等。
本發(fā)明核酸可以是載體的一部分，即設(shè)計(jì)用于轉(zhuǎn)導(dǎo)/轉(zhuǎn)染一種或多種細(xì)胞類型的核酸構(gòu)建物的一部分。載體可以是，例如設(shè)計(jì)用于分離、擴(kuò)增和復(fù)制插入的核苷酸的“克隆載體”，設(shè)計(jì)用于在宿主細(xì)胞中表達(dá)核苷酸序列的“表達(dá)載體”，設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生重組病毒或病毒樣顆粒的“病毒載體”，或具有一種以上類型載體的性質(zhì)的“穿梭載體”。優(yōu)選的載體是質(zhì)粒。“宿主細(xì)胞”包括可以作為或已是外源性核酸接受者的單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物。宿主細(xì)胞包括單個(gè)宿主細(xì)胞的后代，由于天然、偶發(fā)或有意的突變和/改變，該后代不一定與原始母代細(xì)胞完全一致(在形態(tài)學(xué)或總的DNA互補(bǔ)性上)。宿主細(xì)胞包括用本發(fā)明核酸在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)染或感染的細(xì)胞。
當(dāng)核酸是DNA時(shí)，應(yīng)該理解RNA序列中的“U”被DNA中的“T”所取代。類似地，當(dāng)核酸是RNA時(shí)，應(yīng)該理解DNA序列中的“T”被RNA中的“U”所取代。
當(dāng)所用的術(shù)語(yǔ)“互補(bǔ)”或“互補(bǔ)的”涉及核酸時(shí)，指沃森-克里克堿基配對(duì)。因此，與C互補(bǔ)的是G、與G互補(bǔ)的是C、與A互補(bǔ)的是T(或U)、與T(或U)互補(bǔ)的是A。也能利用與例如嘧啶(C或T)互補(bǔ)的堿基，例如I(嘌呤肌苷)。這些術(shù)語(yǔ)也暗示了方向，與5′-ACAGT-3′互補(bǔ)的是5′-ACTGT-3′而非5′-TGTCA-3′。
本發(fā)明核酸可用于，例如產(chǎn)生多肽；作為雜交探針檢測(cè)生物學(xué)樣品中的核酸；產(chǎn)生核酸的其它拷貝；產(chǎn)生核酶或反義寡核苷酸；作為單鏈DNA引物或探針；或作為形成三鏈的寡核苷酸。
本發(fā)明提供了產(chǎn)生本發(fā)明核酸的方法，其中該核酸全部或部分利用化學(xué)方法合成。
本發(fā)明提供含有本發(fā)明核苷酸序列的載體(例如，克隆或表達(dá)載體)和用這種載體轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞。
本發(fā)明也提供包含引物(例如，PCR引物)的試劑盒，所述引物用于擴(kuò)增包含在嗜血桿菌細(xì)菌(例如，流感嗜血桿菌)核酸序列中的模板序列，該試劑盒包含第一引物和第二引物，其中該第一引物基本上與所述模板序列互補(bǔ)，該第二引物基本上與所述模板序列的互補(bǔ)序列互補(bǔ)，其中具有基本互補(bǔ)性的所述引物的各部分確定了待擴(kuò)增模板序列的末端。該第一引物和/或第二引物可包含可檢測(cè)標(biāo)記(例如，熒光標(biāo)記)。
本發(fā)明也提供包含第一和第二單鏈寡核苷酸的試劑盒，可擴(kuò)增包含在某單鏈或雙鏈核酸(或其混合物)中的嗜血桿菌模板核酸序列，其中(a)該第一寡核苷酸包含與所述模板核酸序列基本上互補(bǔ)的引物序列；(b)該第二寡核苷酸包含與所述模板核酸序列的互補(bǔ)序列基本上互補(bǔ)的引物序列；(c)該第一寡核苷酸和/或該第二寡核苷酸包含與所述模板核酸不互補(bǔ)的序列；和(d)所述引物序列確定了待擴(kuò)增模板序列的末端。特征(c)中的非互補(bǔ)序列優(yōu)選是引物序列的上游(即，其5’端)。一條或兩條這些(c)所述序列可包含限制性位點(diǎn)[例如，參考文獻(xiàn)28]或啟動(dòng)子序列[例如，29]。該第一寡核苷酸和/或第二寡核苷酸可包含可檢測(cè)標(biāo)記(例如，熒光標(biāo)記)。
模板序列可以是基因組序列的任一部分。
本發(fā)明提供檢測(cè)本發(fā)明核酸的方法，包括以下步驟(a)使本發(fā)明的核酸探針在適于形成雙螺旋的雜交條件下與生物學(xué)樣品相接觸；和(b)檢測(cè)所述雙螺旋。
本發(fā)明提供檢測(cè)生物學(xué)樣品(例如，血液)中的流感嗜血桿菌的方法，包括在雜交條件下使本發(fā)明核酸與生物學(xué)樣品相接觸的步驟。該方法涉及核酸擴(kuò)增(例如，PCR、SDA、SSSR、LCR、TMA、NASBA等)或雜交(例如，微陣列、印跡、在溶液中與探針雜交)。PCR檢測(cè)臨床樣品中的流感嗜血桿菌已有報(bào)導(dǎo)[例如，參見(jiàn)參考文獻(xiàn)30和31]?；诤怂岬呐R床試驗(yàn)總體上描述于參考文獻(xiàn)32。
本發(fā)明提供制備靶序列的片段的方法，其中所述片段通過(guò)延伸核酸引物來(lái)制備。所述靶序列和/或引物是本發(fā)明的核酸。引物延伸反應(yīng)可涉及核酸擴(kuò)增(例如，PCR、SDA、SSSR、LCR、TMA、NASBA等)。
本發(fā)明的核酸擴(kuò)增可以是定量和/或?qū)崟r(shí)的。
就本發(fā)明的某些實(shí)施方案而言，這些核酸的長(zhǎng)度優(yōu)選為至少7個(gè)核苷酸(例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300個(gè)核苷酸或更長(zhǎng))。
就本發(fā)明的某些實(shí)施方案而言，這些核酸的長(zhǎng)度優(yōu)選為最多500個(gè)核苷酸(例如，450、400、350、300、250、200、150、140、130、120、110、100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15個(gè)核苷酸或更短)。
用于雜交的本發(fā)明引物和探針以及其它核酸優(yōu)選長(zhǎng)10到30個(gè)核苷酸(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)核苷酸)。
藥物組合物本發(fā)明提供含有以下組分的組合物(a)本發(fā)明的多肽、抗體和/或核酸；和(b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。這些組合物可適于用作免疫原性組合物，例如作為診斷試劑或疫苗。本發(fā)明的疫苗可以是預(yù)防性(即，防止感染)或治療性(即，治療感染)，但一般是預(yù)防性的。
“藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體”包括本身不誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受組合物的個(gè)體有害的抗體的任何運(yùn)載體。合適的運(yùn)載體一般是大的、代謝緩慢的大分子，例如蛋白質(zhì)、多糖、多乳酸、多乙醇酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖和脂質(zhì)聚集體(例如油滴或脂質(zhì)體)。這種運(yùn)載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。疫苗也可含有稀釋劑，例如水、鹽水、甘油等。此外，可存在輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等。無(wú)菌無(wú)熱源的磷酸緩沖生理鹽水是典型的運(yùn)載體。藥學(xué)上可接受的賦形劑的詳盡討論見(jiàn)參考文獻(xiàn)138。
本發(fā)明組合物可含有抗菌劑，特別是如果以多劑量形式包裝。
本發(fā)明組合物可含有去污劑，例如吐溫(聚山梨酸酯)，如吐溫80。去污劑一般以低水平存在，例如＜0.01％。
本發(fā)明組合物可含有鈉鹽(例如，氯化鈉)以獲得張力。NaCl的典型濃度是10±2mg/ml。
本發(fā)明組合物一般含有緩沖液。典型的是磷酸鹽緩沖液。
本發(fā)明組合物可含有例如約15-30mg/ml(如25mg/ml)的糖醇(如甘露醇)或二糖(如蔗糖或海藻糖)，特別是如果要將組合物凍干或如果組合物含有從凍干物質(zhì)重建的物質(zhì)。凍干組合物的pH可在凍干之前調(diào)整為約6.1。
可聯(lián)用其它免疫調(diào)節(jié)劑給予本發(fā)明多糖。具體地說(shuō)，這些組合物通常包含疫苗佐劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物的佐劑包括但不限于A.含有礦物質(zhì)的組合物適合用作本發(fā)明佐劑的含有礦物質(zhì)的組合物包括礦物鹽，例如鋁鹽和鈣鹽。本發(fā)明包括礦物鹽，例如氫氧化物(如羥基氧化物(oxyhydroxides))、磷酸鹽(如羥基磷酸鹽、正磷酸鹽)、硫酸鹽等[如參見(jiàn)參考文獻(xiàn)33的第8和9章]，或不同礦物質(zhì)化合物的混合物，這些化合物可采取任何合適的形式(如凝膠、晶體、無(wú)定形等)，優(yōu)選(具有)吸附性。含有礦物質(zhì)的組合物也可配制為金屬鹽顆粒[34]。
特別優(yōu)選磷酸鋁，特別是在含有流感嗜血桿菌糖抗原的組合物中，典型的佐劑是PO4/Al摩爾比為0.84到0.92、含有0.6mg Al3+/ml的無(wú)定形羥基磷酸鋁?？刹捎玫蛣┝康牧姿徜X吸附，例如每劑中每種偶聯(lián)物用50-100μg Al3+。當(dāng)組合物中有多種偶聯(lián)物時(shí)，無(wú)需吸附所有偶聯(lián)物。
B.油乳劑適合用作本發(fā)明佐劑的油乳劑組合物包括角鯊烯-水乳劑，例如MF59[參考文獻(xiàn)33的第10章；也參見(jiàn)參考文獻(xiàn)35](5％角鯊烯、0.5％吐溫80和0.5％司盤(pán)(Span)85，利用微流化儀配制成亞微米顆粒)。也可用完全弗氏佐劑(CFA)和不完全弗氏佐劑(IFA)。
C.皂苷制劑[參考文獻(xiàn)33的第22章]皂苷制劑也可用作本發(fā)明的佐劑。皂苷是在許多植物種類的樹(shù)皮、葉、莖、根、甚至花中發(fā)現(xiàn)的固醇糖苷和三萜系糖苷的異質(zhì)混合物(heterologousgroup)。皂樹(shù)(Quillaia saponaria Molina)樹(shù)皮中的皂苷是廣泛研究的佐劑。皂苷也可通過(guò)商業(yè)途徑獲自麗花菝葜(Smilax ornata)(墨西哥菝葜(sarsaprilla))、錐花絲石竹(Gypsophilla paniculata)(婚紗花(brides veil))和肥皂草(Saponaria officianalis)(皂根(soap root))。皂苷佐劑制劑包括純化的制劑，例如QS21，以及脂質(zhì)制劑，例如ISCOM。QS21的商品名為StimulonTM。
已利用HPLC和RP-HPLC純化皂苷組合物。已經(jīng)鑒定了用這些技術(shù)特別純化的部分，包括QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C。皂苷優(yōu)選QS21。參考文獻(xiàn)36公開(kāi)了QS21的制備方法。皂苷制劑也可含有固醇，例如膽固醇[37]。
可聯(lián)用皂苷和膽固醇來(lái)形成稱為免疫刺激復(fù)合物(ISCOM)的獨(dú)特顆粒[參考文獻(xiàn)33的第23章]。ISCOM一般也含有磷脂，例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰膽堿。任何已知的皂苷可用在ISCOM中。ISCOM優(yōu)選含有一種或多種QuilA、QHA和QHC。參考文獻(xiàn)37-39進(jìn)一步描述了ISCOM。ISCOM任選不含其它去污劑[40]。
皂苷佐劑開(kāi)發(fā)的綜述見(jiàn)參考文獻(xiàn)41和42。
D.病毒體和病毒樣顆粒病毒體和病毒樣顆粒(VLP)也可用作本發(fā)明的佐劑。這些結(jié)構(gòu)通常含有一種或多種任選與磷脂聯(lián)用或用磷脂配制的病毒蛋白質(zhì)。它們通常是非病原性、非復(fù)制性，通常不含有任何天然病毒基因組?？芍亟M產(chǎn)生或從完整病毒分離病毒蛋白。適用于病毒體或VLP中的病毒蛋白包括源自以下的蛋白質(zhì)流感病毒(例如HA或NA)、乙肝病毒(例如核心或衣殼蛋白)、戊肝病毒、麻疹病毒、辛德畢斯病毒、輪狀病毒、口蹄疫病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、諾瓦克病毒、人乳頭瘤病毒、HIV、RNA-噬菌體、Qβ-噬菌體(例如外殼蛋白)、GA-噬菌體、fr-噬菌體、AP205噬菌體和Ty(例如逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子Ty蛋白pl)。參考文獻(xiàn)43-48進(jìn)一步討論了VLP。例如，參考文獻(xiàn)49進(jìn)一步討論了病毒體。
E.細(xì)菌或微生物衍生物適用于本發(fā)明的佐劑包括細(xì)菌或微生物衍生物，例如腸細(xì)菌脂多糖(LPS)的無(wú)毒衍生物、脂質(zhì)A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸和ADP-核糖基化毒素和它們的解毒衍生物。
LPS的無(wú)毒衍生物包括單磷?；|(zhì)A(MPL)和3-O-脫酰基MPL(3dMPL)。3dMPL是具有4、5或6條?；湹?脫-O-酰化單磷?；|(zhì)A的混合物。參考文獻(xiàn)50公開(kāi)了3脫-O-?；瘑瘟柞；|(zhì)A的優(yōu)選“小顆?！毙问?。3dMPL的這種“小顆?！弊銐蛐亩山?jīng)0.22μm膜無(wú)菌過(guò)濾[50]。其它無(wú)毒的LPS衍生物包括單磷?；|(zhì)A模擬物，例如氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物，如RC-529[51，52]。
脂質(zhì)A衍生物包括大腸桿菌(Escherichia coli)的脂質(zhì)A的衍生物，例如OM-174。例如，OM-174描述于參考文獻(xiàn)53和54。
適合用作本發(fā)明佐劑的免疫刺激性寡核苷酸包括含有CpG基序(含有通過(guò)磷酸鍵與鳥(niǎo)苷相連的未甲基化胞嘧啶的二核苷酸序列)的核苷酸序列。含有回文或聚(dG)序列的雙鏈RNA和寡核苷酸也顯示具有免疫刺激性。
CpG可含有核苷酸修飾/類似物，例如硫代磷酸酯修飾并且可以是雙鏈或單鏈的。參考文獻(xiàn)55、56和57公開(kāi)了可能的類似物取代，例如用2′-脫氧-7-脫氮鳥(niǎo)苷取代鳥(niǎo)苷。參考文獻(xiàn)58-63進(jìn)一步討論了CpG寡核苷酸作為佐劑的作用。
CpG序列可涉及TLR9，例如基序GTCGTT或TTCGTT[64]。CpG序列，例如CpG-A ODN可特異地誘導(dǎo)Th1免疫應(yīng)答，或者，例如CpG-B ODN更特異地誘導(dǎo)B細(xì)胞應(yīng)答。參考文獻(xiàn)65-67討論了CpG-A和CpG-B ODN。CpG優(yōu)選是CpG-A ODN。
優(yōu)選將CpG寡核苷酸構(gòu)建為5’端易于為受體識(shí)別。兩條CpG寡核苷酸序列任選在它們的3’端相連以形成“免疫聚合物”(immunomer)。參見(jiàn)，例如參考文獻(xiàn)64和68-70。
細(xì)菌ADP-核糖基化毒素及其解毒衍生物可用作本發(fā)明的佐劑。蛋白質(zhì)優(yōu)選源自大腸桿菌(大腸桿菌熱不穩(wěn)定腸毒素“LT”)、霍亂(病毒)(“CT”)或百日咳(病毒)(“PT”)。參考文獻(xiàn)71描述了解毒的ADP-核糖基化毒素用作粘膜佐劑，參考文獻(xiàn)72描述了其用作胃腸外佐劑。毒素或類毒素優(yōu)選為含有A和B亞基的全毒素形式。A亞基優(yōu)選含有解毒性突變；B亞基優(yōu)選未突變。佐劑優(yōu)選是解毒的LT突變體，例如LT-K63、LT-R72和LT-G192。ADP-核糖基化毒素及其解毒衍生物，特別是LT-K63和LT-R72作為佐劑的應(yīng)用見(jiàn)參考文獻(xiàn)73-80。氨基酸取代的數(shù)字基準(zhǔn)優(yōu)選以參考文獻(xiàn)81所述的ADP-核糖基化毒素的A和B亞基比對(duì)為基礎(chǔ)，該文獻(xiàn)專門(mén)全文納入本文作為參考。
F.人免疫調(diào)節(jié)劑適合用作本發(fā)明佐劑的人免疫調(diào)節(jié)劑包括細(xì)胞因子，例如白介素(如，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12[82]等)[83]、干擾素(如，干擾素-γ)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子。
G.生物粘合劑和粘膜粘合劑生物粘合劑(bioadhesive)和粘膜粘合劑(mucoadhesive)也可用作本發(fā)明的佐劑。合適的生物粘合劑包括酯化的透明質(zhì)酸微球[84]，或者粘膜粘合劑，例如聚(丙烯酸)的交聯(lián)衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和羧甲基纖維素。殼多糖及其衍生物也可用作本發(fā)明的佐劑[85]。
H.微粒微粒也可用作本發(fā)明的佐劑?？蓮纳锟山到夂蜔o(wú)毒的材料(例如，聚(α-羥酸)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚己酸內(nèi)酯等)，優(yōu)選聚(丙交酯-共-乙交酯)形成微粒(即，直徑約100nm到150μm，優(yōu)選約200nm到約30μm，最優(yōu)選約500nm到約10μm的顆粒)，任選將這些微粒處理成帶負(fù)電的表面(例如，用SDS)或帶正電的表面(例如，用陽(yáng)離子去污劑，如CTAB)。
I.脂質(zhì)體(參考文獻(xiàn)33的第13和14章)適合用作佐劑的脂質(zhì)體制劑的例子描述于參考文獻(xiàn)86-88。
J.聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯制劑適用于本發(fā)明的佐劑包括聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯[89]。這種制劑還包括聯(lián)用辛苯聚醇的聚氧乙烯山梨糖醇酯表面活性劑[90]，以及聯(lián)用至少一種其它非離子表面活性劑(例如辛苯聚醇)的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性劑[91]。優(yōu)選的聚氧乙烯醚選自聚氧乙烯-9-月桂基醚(laureth 9)、聚氧乙烯-9-硬脂?；?steoryl)醚、聚氧乙烯-8-硬脂?；?steoryl)醚、聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚氧乙烯-35-月桂基醚和聚氧乙烯-23-月桂基醚。
K.聚磷腈(PCPP)PCPP制劑描述于，例如參考文獻(xiàn)92和93中。
L.胞壁酰基肽適合用作本發(fā)明佐劑的胞壁?；牡睦影∟-乙?；?胞壁?；?L-蘇氨?；?D-異谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙?；?去甲胞壁?；?normuramyl)-L-丙氨?；?D-異谷氨酰胺(nor-MDP)和N-乙?；邗；?L-丙氨酰基-D-異谷氨酰胺-L-丙氨酸-2-(1′-2′-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-羥基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)。
M.咪唑并喹諾酮化合物適合用作本發(fā)明佐劑的咪唑并喹諾酮化合物包括參考文獻(xiàn)94和95中進(jìn)一步描述的咪喹莫特(Imiquamod)及其同系物(例如，“雷西喹莫特(Resiquimod)3M”)。
本發(fā)明也包括聯(lián)用一種或多種以上所述的佐劑的各方面。例如，以下佐劑組合物可用于本發(fā)明(1)皂苷和水包油乳劑[96]；(2)皂苷(例如QS21)+無(wú)毒的LPS衍生物(例如3dMPL)[97]；(3)皂苷(例如QS21)+無(wú)毒的LPS衍生物(例如3dMPL)+膽固醇；(4)皂苷(例如QS21)+3dMPL+IL-12(任選+固醇)[98]；(5)聯(lián)用3dMPL與例如QS21和/或水包油乳劑[99]；(6)含有10％角鯊烯、0.4％吐溫80TM、5％普朗尼克嵌段聚合物L(fēng)121和thr-MDP的SAF，微流化為亞微米乳劑或攪拌(vortex)產(chǎn)生較大粒度的乳劑；(7)RibiTM佐劑系統(tǒng)(RAS)，(Ribi Immunochem)，其中含有2％角鯊烯、0.2％吐溫80和一種或多種選自單磷酸酰脂質(zhì)A(monophosphorylipid A)(MPL)、海藻糖二分枝菌酸酯(TDM)和細(xì)胞壁骨架(CWS)，優(yōu)選MPL+CWS(DetoxTM)的細(xì)菌細(xì)胞壁組分；和(8)一種或多種礦物鹽(例如鋁鹽)+LPS的無(wú)毒衍生物(例如3dMPL)。
參考文獻(xiàn)33的第7章公開(kāi)了用作免疫刺激劑的其它物質(zhì)。
特別優(yōu)選用氫氧化鋁或磷酸鋁佐劑，抗原通常吸附到這些鹽上。磷酸鈣是另一種優(yōu)選的佐劑。
本發(fā)明組合物的pH優(yōu)選6到8，更優(yōu)選約7。可用緩沖液維持穩(wěn)定的pH。當(dāng)組合物含有氫氧化鋁鹽時(shí)，優(yōu)選用組氨酸緩沖液[100]。組合物可以是無(wú)菌和/或無(wú)熱源的。組合物相對(duì)于人體可以是等滲的。
組合物可存在于小瓶中，或者它們可以存在于預(yù)填充注射器中。注射器可裝有或不裝有針頭。注射器含有單劑量的組合物，而小瓶可以含有單劑量或多次劑量。可注射組合物通?？梢允且后w溶液或懸液。或者，它們可以固體形式(例如，凍干的)存放，在注射前用液體載體配制成溶液或懸液。
組合物可以包裝為單位劑量或多劑量形式。就多劑量形式而言，小瓶?jī)?yōu)于預(yù)填充的注射器?？沙Ｒ?guī)確定有效的劑量體積，但用于注射組合物的典型人用劑量體積是0.5ml。
當(dāng)本發(fā)明組合物要在使用前臨時(shí)配制(例如當(dāng)組分以凍干形式存在時(shí))并以試劑盒形式存在時(shí)，該試劑盒可含有兩個(gè)小瓶，或者可以含有一個(gè)預(yù)填充注射器和一個(gè)小瓶，在注射前用注射器的內(nèi)含物再活化小瓶的內(nèi)含物。
用作疫苗的免疫原性組合物含有免疫有效量的抗原以及任何其它組分(如果需要)?！懊庖哂行Я俊北硎窘o予個(gè)體的用量，其無(wú)論是單劑量或是一系列劑量的一部分均能有效地治療或預(yù)防。該用量取決于待治療個(gè)體的健康和身體狀況、待治療個(gè)體的年齡、分類學(xué)組(例如，非人靈長(zhǎng)類、靈長(zhǎng)類等)、個(gè)體的免疫系統(tǒng)合成抗體的能力、所需保護(hù)的程度、疫苗的配制、治療醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)情況的評(píng)估和其它相關(guān)因素而不同。期望該用量有可通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定的相對(duì)較寬的范圍，每劑量中各腦膜炎球菌糖抗原的典型用量是每種抗原1μg到10mg。
藥學(xué)應(yīng)用本發(fā)明也提供治療患者的方法，包括給予患者治療有效量的本發(fā)明組合物?；颊咦陨砜商幱诨疾★L(fēng)險(xiǎn)中或者可以是妊娠期的婦女(“母體免疫”)。
本發(fā)明提供用作藥物(例如，作為免疫原性組合物或疫苗)或診斷試劑的本發(fā)明核酸、多肽或抗體。本發(fā)明也提供本發(fā)明核酸、多肽或抗體在制備以下物質(zhì)中的應(yīng)用(i)用于治療或預(yù)防流感嗜血桿菌所致的疾病和/或感染的藥物；(ii)檢測(cè)流感嗜血桿菌或流感嗜血桿菌所引起的抗體是否存在的診斷試劑；和/或(iii)可產(chǎn)生抗流感嗜血桿菌的抗體的試劑。但所述流感嗜血桿菌血清型或菌株優(yōu)選是不可分型的流感嗜血桿菌。所述疾病可以是，例如中耳炎(包括急性中耳炎)、支氣管炎、結(jié)膜炎、鼻竇炎、尿路感染、肺炎、菌血癥、膿毒性關(guān)節(jié)炎、會(huì)厭炎、肺炎、膿胸、心包炎、蜂窩織炎、骨髓炎、下呼吸道感染或腦膜炎。本發(fā)明可特別用于預(yù)防中耳發(fā)炎，其通過(guò)引發(fā)免疫應(yīng)答來(lái)阻止細(xì)菌從喉部經(jīng)耳咽管向中耳轉(zhuǎn)移然后在中耳寄居。
患者優(yōu)選是人。當(dāng)疫苗是預(yù)防性應(yīng)用時(shí)，人優(yōu)選兒童(例如，幼兒或嬰兒)；當(dāng)疫苗是治療性應(yīng)用時(shí)，人優(yōu)選成年人。用于兒童的疫苗也可給予成年人，例如來(lái)評(píng)估安全性、劑量、免疫原性等。
檢測(cè)治療性治療的療效的一種方式包括給予本發(fā)明組合物后監(jiān)測(cè)NTHi感染。檢測(cè)預(yù)防性治療的療效的一種方式包括給藥后監(jiān)測(cè)針對(duì)所給予多肽的免疫應(yīng)答?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明組合物給予測(cè)試對(duì)象(例如，12-16個(gè)月大的兒童，或動(dòng)物模型[例如，毛絲鼠模型[146]])，然后測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)(包括IgG的ELISA滴度(GMT))來(lái)測(cè)定其免疫原性。一般可在給予組合物約4周后測(cè)定這些免疫應(yīng)答，并將其與給予組合物之前測(cè)定的值相比較。當(dāng)給予多劑量的組合物時(shí)，可作多次給藥后測(cè)定。
給予多肽抗原是誘導(dǎo)免疫力的優(yōu)選治療方法。給予本發(fā)明抗體是另一優(yōu)選治療方法。此被動(dòng)免疫方法特別可用于新生兒或妊娠期婦女。此方法一般使用人源化或完全是人的單克隆抗體。
本發(fā)明組合物一般直接給予患者。可通過(guò)胃腸外注射(例如，皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或注射到組織的胞間隙中)，或通過(guò)直腸、口服、陰道、局部、透皮、鼻內(nèi)、眼部、耳部、肺部或其它粘膜給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)直接遞送。優(yōu)選通過(guò)肌肉內(nèi)給予至大腿或上肢?？赏ㄟ^(guò)針頭(例如，皮下注射針頭)進(jìn)行注射，但或者也可采用無(wú)針頭注射。典型的肌肉內(nèi)注射劑量是0.5ml。
本發(fā)明可用于引發(fā)全身性和/或粘膜免疫力。
劑量治療可以是單劑量方案或多劑量方案。多劑量(方案)可用于初次免疫方案和/或加強(qiáng)免疫方案。初次劑量方案后可以是加強(qiáng)劑量方案?？沙Ｒ?guī)測(cè)定引發(fā)劑量之間(例如，4-16周)與引發(fā)和加強(qiáng)之間合適的時(shí)間間隔。
細(xì)菌感染影響身體的各個(gè)區(qū)域，因此可將組合物制備為各種形式。例如，可將組合物制備為可注射的，如液體溶液或懸液。也可制備適合于在注射前溶解或懸浮在液體載體中的固體形式(例如，凍干組合物)?？蓪⒔M合物制備為局部給藥的，例如軟膏、乳膏或粉末?？蓪⒔M合物制備為用于口服給藥的，例如片劑或膠囊，或糖漿(任選加入調(diào)味劑)。可將組合物制備為肺部給藥的，例如利用細(xì)粉或噴霧的吸入劑?？蓪⒔M合物制備為栓劑或陰道栓?？蓪⒔M合物制備為鼻部、耳部或眼部給藥的，例如噴劑、滴劑、凝膠或粉末[例如，參考文獻(xiàn)101和102]。
組合在實(shí)施例所述的＞2500種蛋白質(zhì)中，NTH0861、NTH0863、NTH0865和NTH0867是本發(fā)明特別優(yōu)選使用的(特別是用于疫苗中)，這四種蛋白質(zhì)可聯(lián)用。因此，本發(fā)明提供含有以下組分的組合物(a)NTH0861蛋白；和(b)至少一種其它NTHi蛋白。本發(fā)明也提供含有以下組分的組合物(a)NTH0863蛋白；和(b)至少一種其它NTHi蛋白。本發(fā)明也提供含有以下組分的組合物(a)NTH0865蛋白；和(b)至少一種其它NTHi蛋白。本發(fā)明也提供含有以下組分的組合物(a)NTH0867蛋白；和(b)至少一種其它NTHi蛋白?？蓮纳鲜霰景l(fā)明蛋白質(zhì)中選擇其它NTHi蛋白。
宜在這四種蛋白內(nèi)選擇組合，因此本發(fā)明提供含有NTH0861、NTH0863、NTH0865和/或NTH0867中兩種或兩種以上(即，2、3或4)的組合物。優(yōu)選的組合物含有(1)NTH0861和NTH0863；(2)NTH0861和NTH0865；(3)NTH0861和NTH0867；(4)NTH0863和NTH0865；(5)NTH0863和NTH0867；(6)NTH0865和NTH0867；(7)NTH0861、NTH0863和NTH0865；(8)NTH0861、NTH0863和NTH0867；(9)NTH0863、NTH0865和NTH0867；(10)NTH0861、NTH0865和NTH0867；(11)NTH0861、NTH0863，NTH0865和NTH0867。
NTH0861蛋白優(yōu)選含有SEQ ID NO1566、SEQ ID NO5095，或者與SEQ ID NO1566和/或SEQ ID NO5095具有序列相同性(如上所述)的氨基酸序列。NTH0863蛋白優(yōu)選含有SEQ ID NO1570、SEQ ID NO5094，或者與SEQ ID NO1570和/或SEQ ID NO5094具有序列相同性(如上所述)的氨基酸序列。NTH0865蛋白優(yōu)選含有SEQ ID NO1574、SEQ ID NO5093，或者與SEQ ID NO1574和/或SEQ ID NO5093具有序列相同性(如上所述)的氨基酸序列。NTH0867蛋白優(yōu)選含有SEQ ID NO1578、SEQ IDNO5092，或者與SEQ ID NO1578和/或SEQ ID NO5092具有序列相同性(如上所述)的氨基酸序列。
本發(fā)明組合物的其它抗原性組分本發(fā)明也提供含有本發(fā)明多肽和以下一種或多種其它抗原的組合物-腦膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis)血清群A、C、W135和/或Y的糖抗原(優(yōu)選所有四種)，例如參考文獻(xiàn)103所公開(kāi)的血清群C的寡糖[也參見(jiàn)參考文獻(xiàn)104]或參考文獻(xiàn)105(所述)的寡糖。
-肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)的糖抗原[例如，106、107、108]。
-甲肝病毒的抗原，例如滅活的病毒[例如109、110]。
-乙肝病毒的抗原，例如表面抗原和/或核心抗原[例如，110、111]。
-白喉抗原，例如白喉類毒素[例如，參考文獻(xiàn)112的第3章]，例如CRM197突變體[例如113]。
-破傷風(fēng)抗原，例如破傷風(fēng)類毒素[例如，參考文獻(xiàn)112的第4章]。
-百日咳博得特菌(Bordetella pertussis)的抗原，例如百日咳全毒素(PT)和百日咳博得特菌的絲狀血細(xì)胞凝集素(FHA)，也任選與百日咳桿菌粘附素和/或凝集原2和3聯(lián)用[例如，參考文獻(xiàn)114和115]。
-流感嗜血桿菌B的糖抗原[例如104]。
-脊髓灰質(zhì)炎抗原[例如，116、117]，例如IPV。
-麻疹、腮腺炎和/或風(fēng)疹抗原[例如，參考文獻(xiàn)112的第9、10和11章]。
-流感抗原[例如參考文獻(xiàn)112的第19章]，例如血細(xì)胞凝集素和/或神經(jīng)氨酸酶表面蛋白。
-粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)的抗原[例如118]。
-無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)(B群鏈球菌)的蛋白質(zhì)抗原[例如119、120]。
-無(wú)乳鏈球菌(B群鏈球菌)的糖抗原。
-釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)(A群鏈球菌)的抗原[例如120、121、122]。
-金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗原[例如123]。
組合物可含有一種或多種這些其它抗原。
如果需要，可使毒性蛋白質(zhì)抗原解毒(例如，通過(guò)化學(xué)和/或遺傳學(xué)方法使百日咳病毒解毒[115])。
當(dāng)組合物中含有白喉抗原時(shí)，其也優(yōu)選含有破傷風(fēng)抗原和百日咳抗原。類似地，當(dāng)含有破傷風(fēng)抗原時(shí)，其也優(yōu)選含有白喉抗原和百日咳抗原。類似地，當(dāng)含有百日咳抗原時(shí)，其也優(yōu)選含有白喉抗原和破傷風(fēng)抗原。因此優(yōu)選DTP組合。
糖抗原優(yōu)選偶聯(lián)物形式。偶聯(lián)物的運(yùn)載體蛋白包括白喉毒素、破傷風(fēng)毒素、腦膜炎奈瑟球菌外膜蛋白[124]、合成肽[125，126]、熱激蛋白[127，128]、百日咳蛋白[129，130]、流感嗜血桿菌的D蛋白[131]、細(xì)胞因子[132]、淋巴因子[132]、鏈球菌蛋白、激素[132]、生長(zhǎng)因子[132]、艱難梭菌(C.difficile)的毒素A或B[133]、鐵攝取蛋白(iron-uptake protein)[134]等。優(yōu)選的運(yùn)載體蛋白是CRM197白喉類毒素[135]。
組合物中抗原的濃度一般至少是1μg/ml。任何給定抗原的濃度通常足以引發(fā)針對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答。
作為在本發(fā)明免疫原性組合物中使用蛋白質(zhì)抗原的替代方式，也可用編碼抗原的核酸(優(yōu)選DNA，例如質(zhì)粒形式)。
抗原優(yōu)選吸附至鋁鹽。
篩選方法本發(fā)明提供測(cè)定某檢驗(yàn)化合物是否與本發(fā)明多肽相結(jié)合的方法。如果某檢驗(yàn)化合物與本發(fā)明多肽相結(jié)合并且此結(jié)合抑制了流感嗜血桿菌細(xì)菌的生命周期，則該檢驗(yàn)化合物能用作抗生素或用作前導(dǎo)化合物來(lái)設(shè)計(jì)抗生素。所述方法通常包括使某檢驗(yàn)化合物與本發(fā)明多肽相接觸，并測(cè)定該檢驗(yàn)化合物是否與所述多肽相結(jié)合。用于這些方法的本發(fā)明優(yōu)選多肽是酶(例如，tRNA合成酶)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與核糖體多肽。合適的檢驗(yàn)化合物包括多肽、多肽、碳水化合物、脂質(zhì)、核酸(例如，DNA、RNA及其修飾的形式)以及小的有機(jī)化合物(例如，分子量在200和2000Da之間)。這些檢驗(yàn)化合物可以單獨(dú)提供，但通常是作為文庫(kù)的一部分(例如，組合文庫(kù))。監(jiān)測(cè)結(jié)合相互作用的方法包括NMR、過(guò)濾器結(jié)合試驗(yàn)、凝膠延遲試驗(yàn)、取代試驗(yàn)、表面等離子共振、反向雙雜交等。可通過(guò)使某化合物與GBS細(xì)菌相接觸，然后監(jiān)測(cè)對(duì)生長(zhǎng)的抑制情況來(lái)檢驗(yàn)與本發(fā)明多肽相結(jié)合的該化合物的抗生素活性。本發(fā)明也提供采用這些方法鑒定的化合物。
所述方法優(yōu)選包括以下步驟(a)使本發(fā)明多肽與一種或多種候選化合物相接觸從而得到混合物；(b)溫育該混合物以使多肽與候選化合物相互作用；和(c)評(píng)估候選化合物是否與所述多肽相結(jié)合或調(diào)節(jié)了其活性。
一旦候選化合物在體外鑒定為能與本發(fā)明多肽相結(jié)合，需要進(jìn)行其它試驗(yàn)來(lái)證實(shí)該化合物在體內(nèi)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和/或存活的功能。因此所述方法包括使該化合物與NTHi細(xì)菌相接觸并評(píng)估其效力的其它步驟。
用于篩選方法的多肽可以是溶液中游離的、固定于固體支持物的、位于細(xì)胞表面或位于胞內(nèi)。優(yōu)選通過(guò)直接或間接與候選化合物相連的標(biāo)記來(lái)檢測(cè)候選化合物與多肽的結(jié)合情況。標(biāo)記可以是熒光團(tuán)、放射性同位素或其它可檢測(cè)標(biāo)記。
概要本發(fā)明提供含有序列表中的一條或多條序列的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)(例如，軟盤(pán)、硬盤(pán)、CD-ROM、DVD等)和/或計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器和/或計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)。
術(shù)語(yǔ)“含有”包括“包含”以及“組成”，例如“含有”X的組合物可僅由X組成或可包含其它的物質(zhì)，例如X+Y。
與數(shù)值x相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“約”表示，例如x±10％。
“基本上”不排除“完全”，例如“基本上無(wú)”Y的組合物可完全無(wú)Y。“基本上”可視需要從本發(fā)明定義中省去。
序列表中氨基酸序列的N-末端殘基是相應(yīng)核苷酸序列的第一密碼子所編碼的氨基酸。在第一密碼子不是ATG的情況中，應(yīng)該理解當(dāng)該密碼子是起始密碼子時(shí)應(yīng)翻譯為甲硫氨酸，但當(dāng)序列在融合伴侶的C-末端時(shí)翻譯為所示的非Met。本發(fā)明具體公開(kāi)并包括序列表中用N-末端甲硫氨酸殘基(例如，甲?；?甲硫氨酸殘基)代替任何所示非Met殘基的各條氨基酸序列。
生物學(xué)中可采用其它可選的起始密碼子。序列表中的氨基酸殘基序列基于具體的起始密碼子，但或者可用下游起始密碼子。因此，本發(fā)明具體公開(kāi)并包括序列表中所示始于N-末端殘基下游序列的任何甲硫氨酸殘基的各條氨基酸序列(例如，SEQ ID NO5088、5089和5090)。
如上所述，本發(fā)明的核酸與多肽可包括以下序列(a)與序列表所公開(kāi)的序列相同的序列(即，100％相同)；(b)與序列表所公開(kāi)序列具有序列相同性的序列；(c)與(a)或(b)所述序列相比，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)單核苷酸或氨基酸改變(缺失、插入、取代)的序列，這些改變可以位于分開(kāi)的或是連續(xù)的位置；和(d)當(dāng)采用配對(duì)比對(duì)算法與序列表的具體序列進(jìn)行比對(duì)時(shí)，x個(gè)單體(氨基酸或核苷酸)的移動(dòng)窗(moving window)從起始端(N-末端或5’)向末端(C-末端或3’)移動(dòng)，從而比對(duì)延伸至p個(gè)單體(當(dāng)p＞x時(shí))時(shí)，共有p-x+1個(gè)這樣的窗，每個(gè)窗具有至少x·y個(gè)相同的比對(duì)單體，其中x選自20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200；y選自0.50、0.60、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99；和如果x·y不是整數(shù)則將其四舍五入為最接近的整數(shù)。優(yōu)選的配對(duì)比對(duì)算法是Needleman-Wunsch球形比對(duì)算法(global alignment algorithm)[136]，其采用默認(rèn)參數(shù)(例如，空格開(kāi)放罰分＝10.0，空格延伸罰分＝0.5，采用EBLOSUM62評(píng)分矩陣)。此算法可采用EMBOSS軟件包中的needle工具方便地執(zhí)行[137]。
本發(fā)明核酸和多肽在(a)到(d)所述這些序列的N-末端/5’和/或C-末端/3’還可具有其它序列。
除非另有指出，實(shí)施本發(fā)明可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)和藥學(xué)方法。參考文獻(xiàn)中全面解釋了這些技術(shù)。參見(jiàn)，例如參考文獻(xiàn)138-145等。
實(shí)施本發(fā)明的方式對(duì)低傳代(low-passage)臨床NTHi分離物(菌株86-028NP[146])進(jìn)行了基因組測(cè)序。在基因組中總共鑒定了2540條編碼序列，這些序列與它們推測(cè)的翻譯產(chǎn)物一起示于序列表中。多肽序列中1489條序列的注釋見(jiàn)表III。從測(cè)序材料中選擇特別感興趣的編碼多肽的序列用于進(jìn)一步研究，特別關(guān)注可用于疫苗開(kāi)發(fā)的免疫原性蛋白質(zhì)。
脂蛋白在2540條編碼序列中，以下39條鑒定為脂蛋白NTH0094、NTH0163、NTH0167、NTH0255、NTH0289、NTH0838、NTH0909、NTH0997、NTH1000、NTH1016、NTH1174、NTH1298、NTH1313、NTH1413、NTH1416、NTH1552、NTH1623、NTH1675、NTH1680、NTH1739、NTH1873、NTH1922、NTH1942、NTH1974、NTH2142、NTH2169、NTH2251、NTH2349、NTH2356、NTH2358、NTH2524、NTH2588、NTH2595、NTH2641、NTH2673、NTH2715、NTH2754、NTH2758和NTH2769。脂蛋白暴露于表面，因此它們代表了可接近的免疫學(xué)靶位，例如用于診斷和免疫接種目的。此外，發(fā)現(xiàn)布氏疏螺旋體(B.burgdorferi)[147]中脂質(zhì)化形式的OspA蛋白是免疫原性的，但非脂質(zhì)化形式則無(wú)免疫原性，作者得出結(jié)論翻譯后的脂質(zhì)連接是OspA免疫原性的關(guān)鍵決定因素。
外膜因?yàn)榱鞲惺妊獥U菌是革蘭陰性細(xì)菌，其細(xì)胞壁包含外膜。在2540條編碼序列中，鑒定到以下48條位于此外膜中NTH0017、NTH0193、NTH0227、NTH0241、NTH0252、NTH0270、NTH0283、NTH0432、NTH0498、NTH0502、NTH0504、NTH0512、NTH0539、NTH0638、NTH0647、NTH0648、NTH0788、NTH0839、NTH0867、NTH0914、NTH1054、NTH1075、NTH1082、NTH1200、NTH1203、NTH1214、NTH1290、NTH1390、NTH1582、NTH1652、NTH1666、NTH1744、NTH1819、NTH1845、NTH1900、NTH1953、NTH1956、NTH1958、NTH1962、NTH2039、NTH2232、NTH2234、NTH2235、NTH2269、NTH2448、NTH2484、NTH2493和NTH2727。外膜蛋白(OMP)暴露于表面，因此它們代表了可接近的免疫學(xué)靶位，例如用于診斷和免疫接種目的。OMP往往是侵染素、粘附素等，如果能阻斷它則可提供一種防止細(xì)菌感染的方法。
NTH1845是Aida-樣自我轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(“Lav”)，是本發(fā)明優(yōu)選的蛋白。在NTHi各菌株(包括已知導(dǎo)致腦膜炎的一種菌株)之間該蛋白具有保守性，但在Rd序列或菌株R2846中無(wú)相應(yīng)的基因。其位于tmk和holb基因中。NTH1845的優(yōu)選形式始于Met-22(即，SEQ ID NO5090)。
周質(zhì)因?yàn)榱鞲惺妊獥U菌是革蘭陰性細(xì)菌，其在細(xì)胞質(zhì)膜和外膜之間具有周質(zhì)。在2540條編碼序列中，鑒定到以下105條位于周質(zhì)中NTH0014、NTH0049、NTH0057、NTH0059、NTH0106、NTH0119、NTH0120、NTH0132、NTH0174、NTH0190、NTH0206、NTH0244、NTH0346、NTH0405、NTH0421、NTH0468、NTH0485、NTH0513、NTH0547、NTH0619、NTH0643、NTH0661、NTH0691、NTH0738、NTH0820、NTH0835、NTH0848、NTH0849、NTH0856、NTH0861、NTH0863、NTH0865、NTH0910、NTH0926、NTH0961、NTH1015、NTH1018、NTH1121、NTH1164、NTH1185、NTH1190、NTH1261、NTH1268、NTH1301、NTH1311、NTH1388、NTH1394、NTH1406、NTH1407、NTH1414、NTH1435、NTH1468、NTH1541、NTH1570、NTH1600、NTH1601、NTH1619、NTH1622、NTH1724、NTH1745、NTH1773、NTH1781、NTH1798、NTH1807、NTH1829、NTH1865、NTH1871、NTH1892、NTH1897、NTH1916、NTH1917、NTH1965、NTH1999、NTH2116、NTH2119、NTH2133、NTH2135、NTH2149、NTH2150、NTH2187、NTH2217、NTH2227、NTH2256、NTH2258、NTH2277、NTH2291、NTH2316、NTH2342、NTH2344、NTH2369、NTH2394、NTH2432、NTH2434、NTH2451、NTH2496、NTH2508、NTH2537、NTH2541、NTH2572、NTH2575、NTH2610、NTH2705、NTH2726、NTH2738和NTH2778。周質(zhì)蛋白代表了有用的免疫學(xué)靶位，例如用于診斷和免疫接種目的。
內(nèi)膜因?yàn)榱鞲惺妊獥U菌是革蘭陰性細(xì)菌，其具有內(nèi)膜。在2540條編碼序列中，鑒定到以下740條位于此內(nèi)膜中NTH0002、NTH0015、NTH0019、NTH0020、NTH0021、NTH0025、NTH0032、NTH0034、NTH0035、NTH0041、NTH0043、NTH0045、NTH0048、NTH0050、NTH0052、NTH0060、NTH0061、NTH0067、NTH0073、NTH0076、NTH0085、NTH0089、NTH0091、NTH0097、NTH0107、NTH0110、NTH0116、NTH0118、NTH0121、NTH0128、NTH0134、NTH0135、NTH0151、NTH0155、NTH0157、NTH0158、NTH0180、NTH0184、NTH0185、NTH0186、NTH0189、NTH0199、NTH0203、NTH0208、NTH0209、NTH0223、NTH0224、NTH0228、NTH0232、NTH0237、NTH0238、NTH0242、NTH0247、NTH0248、NTH0251、NTH0253、NTH0254、NTH0256、NTH0263、NTH0269、NTH0278、NTH0279、NTH0280、NTH0290、NTH0295、NTH0297、NTH0302、NTH0307、NTH0311、NTH0317、NTH0320、NTH0321、NTH0325、NTH0326、NTH0333、NTH0334、NTH0341、NTH0347、NTH0351、NTH0352、NTH0353、NTH0356、NTH0358、NTH0366、NTH0371、NTH0372、NTH0388、NTH0397、NTH0400、NTH0401、NTH0402、NTH0407、NTH0411、NTH0412、NTH0417、NTH0418、NTH0420、NTH0426、NTH0427、NTH0434、NTH0435、NTH0437、NTH0444、NTH0453、NTH0455、NTH0457、NTH0459、NTH0460、NTH0461、NTH0462、NTH0463、NTH0465、NTH0469、NTH0473、NTH0475、NTH0478、NTH0484、NTH0489、NTH0490、NTH0493、NTH0496、NTH0507、NTH0509、NTH0518、NTH0524、NTH0526、NTH0528、NTH0529、NTH0544、NTH0545、NTH0549、NTH0565、NTH0566、NTH0574、NTH0580、NTH0581、NTH0584、NTH0585、NTH0586、NTH0587、NTH0590、NTH0617、NTH0618、NTH0622、NTH0624、NTH0626、NTH0630、NTH0636、NTH0637、NTH0642、NTH0644、NTH0646、NTH0654、NTH0656、NTH0658、NTH0673、NTH0675、NTH0676、NTH0677、NTH0678、NTH0680、NTH0694、NTH0696、NTH0702、NTH0703、NTH0706、NTH0709、NTH0710、NTH0712、NTH0715、NTH0718、NTH0728、NTH0730、NTH0740、NTH0744、NTH0745、NTH0749、NTH0750、NTH0755、NTH0762、NTH0764、NTH0765、NTH0771、NTH0774、NTH0794、NTH0795、NTH0796、NTH0797、NTH0798、NTH0802、NTH0803、NTH0804、NTH0813、NTH0814、NTH0815、NTH0821、NTH0822、NTH0827、NTH0829、NTH0834、NTH0836、NTH0850、NTH0851、NTH0852、NTH0858、NTH0872、NTH0874、NTH0875、NTH0880、NTH0887、NTH0888、NTH0894、NTH0904、NTH0913、NTH0927、NTH0928、NTH0941、NTH0948、NTH0949、NTH0950、NTH0952、NTH0953、NTH0955、NTH0964、NTH0968、NTH0973、NTH0986、NTH0987、NTH0989、NTH0994、NTH0996、NTH1002、NTH1003、NTH1004、NTH1005、NTH1009、NTH1010、NTH1012、NTH1020、NTH1021、NTH1026、NTH1028、NTH1031、NTH1032、NTH1037、NTH1039、NTH1042、NTH1043、NTH1048、NTH1052、NTH1058、NTH1063、NTH1064、NTH1069、NTH1073、NTH1080、NTH1083、NTH1084、NTH1085、NTH1086、NTH1087、NTH1089、NTH1090、NTH1091、NTH1092、NTH1098、NTH1102、NTH1103、NTH1104、NTH1106、NTH1123、NTH1124、NTH1125、NTH1130、NTH1138、NTH1141、NTH1150、NTH1151、NTH1178、NTH1181、NTH1184、NTH1188、NTH1189、NTH1191、NTH1192、NTH1193、NTH1201、NTH1205、NTH1216、NTH1220、NTH1221、NTH1224、NTH1225、NTH1226、NTH1229、NTH1230、NTH1231、NTH1233、NTH1234、NTH1236、NTH1238、NTH1240、NTH1241、NTH1250、NTH1252、NTH1254、NTH1255、NTH1256、NTH1262、NTH1273、NTH1275、NTH1279、NTH1280、NTH1281、NTH1282、NTH1283、NTH1286、NTH1287、NTH1293、NTH1295、NTH1297、NTH1300、NTH1302、NTH1305、NTH1306、NTH1307、NTH1308、NTH1309、NTH1315、NTH1319、NTH1321、NTH1327、NTH1332、NTH1334、NTH1336、NTH1337、NTH1341、NTH1346、NTH1348、NTH1354、NTH1357、NTH1359、NTH1363、NTH1365、NTH1368、NTH1374、NTH1376、NTH1379、NTH1380、NTH1383、NTH1391、NTH1393、NTH1398、NTH1400、NTH1411、NTH1412、NTH1420、NTH1421、NTH1425、NTH1427、NTH1428、NTH1429、NTH1430、NTH1431、NTH1434、NTH1437、NTH1438、NTH1439、NTH1447、NTH1448、NTH1450、NTH1454、NTH1455、NTH1464、NTH1467、NTH1470、NTH1471、NTH1472、NTH1473、NTH1474、NTH1479、NTH1491、NTH1492、NTH1493、NTH1495、NTH1500、NTH1503、NTH1506、NTH1510、NTH1515、NTH1525、NTH1526、NTH1527、NTH1528、NTH1531、NTH1532、NTH1537、NTH1538、NTH1540、NTH1548、NTH1559、NTH1562、NTH1567、NTH1569、NTH1573、NTH1575、NTH1581、NTH1584、NTH1586、NTH1587、NTH1588、NTH1590、NTH1594、NTH1597、NTH1599、NTH1602、NTH1605、NTH1606、NTH1608、NTH1609、NTH1617、NTH1618、NTH1620、NTH1621、NTH1625、NTH1629、NTH1631、NTH1634、NTH1637、NTH1638、NTH1653、NTH1654、NTH1657、NTH1662、NTH1664、NTH1668、NTH1671、NTH1686、NTH1687、NTH1688、NTH1689、NTH1690、NTH1692、NTH1693、NTH1698、NTH1701、NTH1707、NTH1712、NTH1718、NTH1719、NTH1722、NTH1725、NTH1729、NTH1732、NTH1735、NTH1760、NTH1767、NTH1770、NTH1778、NTH1779、NTH1782、NTH1783、NTH1788、NTH1793、NTH1795、NTH1796、NTH1799、NTH1803、NTH1805、NTH1806、NTH1813、NTH1815、NTH1820、NTH1824、NTH1828、NTH1835、NTH1836、NTH1842、NTH1849、NTH1850、NTH1859、NTH1861、NTH1870、NTH1872、NTH1881、NTH1882、NTH1885、NTH1888、NTH1889、NTH1891、NTH1896、NTH1898、NTH1899、NTH1906、NTH1908、NTH1919、NTH1923、NTH1925、NTH1927、NTH1935、NTH1939、NTH1941、NTH1951、NTH1960、NTH1963、NTH1966、NTH1967、NTH1968、NTH1978、NTH1981、NTH1986、NTH1992、NTH1993、NTH1995、NTH1996、NTH1997、NTH1998、NTH2001、NTH2005、NTH2008、NTH2009、NTH2010、NTH2024、NTH2025、NTH2038、NTH2040、NTH2041、NTH2043、NTH2050、NTH2052、NTH2055、NTH2060、NTH2062、NTH2064、NTH2065、NTH2070、NTH2071、NTH2073、NTH2078、NTH2079、NTH2081、NTH2083、NTH2089、NTH2091、NTH2092、NTH2093、NTH2094、NTH2095、NTH2096、NTH2097、NTH2099、NTH2101、NTH2112、NTH2115、NTH2118、NTH2120、NTH2122、NTH2126、NTH2128、NTH2129、NTH2130、NTH2131、NTH2136、NTH2138、NTH2145、NTH2146、NTH2162、NTH2163、NTH2166、NTH2169、NTH2170、NTH2173、NTH2181、NTH2183、NTH2191、NTH2193、NTH2195、NTH2196、NTH2200、NTH2204、NTH2205、NTH2209、NTH2213、NTH2226、NTH2228、NTH2231、NTH2242、NTH2243、NTH2247、NTH2250、NTH2253、NTH2257、NTH2259、NTH2262、NTH2263、NTH2266、NTH2273、NTH2274、NTH2282、NTH2284、NTH2285、NTH2288、NTH2292、NTH2296、NTH2299、NTH2318、NTH2323、NTH2324、NTH2326、NTH2327、NTH2333、NTH2343、NTH2346、NTH2347、NTH2352、NTH2361、NTH2364、NTH2365、NTH2368、NTH2370、NTH2371、NTH2376、NTH2377、NTH2381、NTH2382、NTH2388、NTH2398、NTH2402、NTH2405、NTH2406、NTH2407、NTH2408、NTH2414、NTH2422、NTH2430、NTH2433、NTH2438、NTH2447、NTH2455、NTH2457、NTH2458、NTH2472、NTH2478、NTH2481、NTH2486、NTH2495、NTH2497、NTH2498、NTH2499、NTH2501、NTH2505、NTH2525、NTH2531、NTH2532、NTH2533、NTH2534、NTH2542、NTH2543、NTH2545、NTH2546、NTH2548、NTH2549、NTH2550、NTH2552、NTH2554、NTH2556、NTH2557、NTH2558、NTH2562、NTH2566、NTH2567、NTH2568、NTH2569、NTH2570、NTH2573、NTH2577、NTH2578、NTH2587、NTH2591、NTH2593、NTH2597、NTH2600、NTH2602、NTH2603、NTH2604、NTH2605、NTH2612、NTH2613、NTH2615、NTH2616、NTH2618、NTH2626、NTH2633、NTH2640、NTH2647、NTH2648、NTH2649、NTH2650、NTH2661、NTH2663、NTH2664、NTH2667、NTH2668、NTH2674、NTH2675、NTH2680、NTH2690、NTH2701、NTH2702、NTH2703、NTH2708、NTH2711、NTH2724、NTH2725、NTH2732、NTH2735、NTH2740、NTH2743、NTH2749、NTH2750、NTH2755、NTH2756、NTH2757、NTH2764、NTH2765、NTH2774、NTH2777、NTH2779、NTH2781、NTH2793、NTH2794、NTH2796、NTH2797、NTH2798、NTH2806、NTH2807、NTH2813、NTH2814、NTH2823和NTH2824。內(nèi)膜蛋白代表了有用的免疫學(xué)靶位，例如用于診斷和免疫接種目的。
在這些蛋白質(zhì)中，NTH1069特別鑒定為毒力相關(guān)蛋白。此蛋白的優(yōu)選形式始于Met-27(即，SEQ ID NO5088)。另一優(yōu)選形式始于Met-19(SEQ ID NO5089)。
粘附素在分離自腦膜炎患者的NTHi菌株中鑒定到具有SEQ ID NO5091所示氨基酸序列的粘附素。其與腦膜炎奈瑟球菌的Hia粘附素同源。
流感嗜血桿菌Rd1995年公開(kāi)了血清型d菌株KW20的基因組序列[1，3]。因?yàn)檠逍蚫菌株通常不是病原菌，但測(cè)序的NTHi菌株來(lái)自臨床感染，所表達(dá)的、未在血清型d中觀察到的NTHi序列可能是參與發(fā)病機(jī)理的蛋白質(zhì)。因此，通過(guò)抗生素治療或抗體結(jié)合來(lái)阻斷這些蛋白質(zhì)具有用于治療的可能性。在這2540條序列中，以下613條未在Rd基因組中觀察到NTH0001、NTH0002、NTH0004、NTH0005、NTH0012、NTH0016、NTH0021、NTH0022、NTH0024、NTH0032、NTH0033、NTH0034、NTH0035、NTH0036、NTH0037、NTH0038、NTH0040、NTH0045、NTH0050、NTH0051、NTH0052、NTH0053、NTH0064、NTH0089、NTH0092、NTH0097、NTH0101、NTH0104、NTH0110、NTH0114、NTH0122、NTH0123、NTH0124、NTH0125、NTH0129、NTH0135、NTH0136、NTH0138、NTH0140、NTH0146、NTH0148、NTH0151、NTH0153、NTH0154、NTH0159、NTH0161、NTH0164、NTH0169、NTH0173、NTH0176、NTH0177、NTH0187、NTH0191、NTH0192、NTH0193、NTH0194、NTH0195、NTH0197、NTH0198、NTH0199、NTH0226、NTH0235、NTH0236、NTH0238、NTH0250、NTH0251、NTH0254、NTH0255、NTH0256、NTH0264、NTH0265、NTH0278、NTH0279、NTH0280、NTH0282、NTH0283、NTH0284、NTH0285、NTH0289、NTH0297、NTH0298、NTH0299、NTH0300、NTH0302、NTH0307、NTH0308、NTH0310、NTH0312、NTH0313、NTH0319、NTH0327、NTH0328、NTH0331、NTH0334、NTH0335、NTH0339、NTH0341、NTH0348、NTH0363、NTH0371、NTH0375、NTH0378、NTH0379、NTH0384、NTH0385、NTH0396、NTH0407、NTH0408、NTH0411、NTH0417、NTH0419、NTH0420、NTH0424、NTH0429、NTH0430、NTH0431、NTH0432、NTH0433、NTH0434、NTH0435、NTH0438、NTH0455、NTH0478、NTH0484、NTH0485、NTH0486、NTH0487、NTH0488、NTH0489、NTH0498、NTH0500、NTH0501、NTH0506、NTH0509、NTH0510、NTH0511、NTH0520、NTH0523、NTH0526、NTH0527、NTH0531、NTH0534、NTH0536、NTH0539、NTH0559、NTH0561、NTH0573、NTH0577、NTH0579、NTH0580、NTH0581、NTH0582、NTH0583、NTH0584、NTH0585、NTH0586、NTH0588、NTH0599、NTH0603、NTH0604、NTH0606、NTH0615、NTH0617、NTH0631、NTH0637、NTH0644、NTH0645、NTH0653、NTH0662、NTH0663、NTH0664、NTH0667、NTH0668、NTH0673、NTH0677、NTH0680、NTH0681、NTH0683、NTH0687、NTH0690、NTH0691、NTH0692、NTH0694、NTH0695、NTH0696、NTH0706、NTH0707、NTH0711、NTH0715、NTH0716、NTH0717、NTH0721、NTH0724、NTH0725、NTH0726、NTH0728、NTH0729、NTH0730、NTH0749、NTH0752、NTH0756、NTH0768、NTH0776、NTH0792、NTH0797、NTH0818、NTH0827、NTH0832、NTH0839、NTH0841、NTH0843、NTH0844、NTH0862、NTH0864、NTH0866、NTH0867、NTH0877、NTH0879、NTH0885、NTH0886、NTH0892、NTH0895、NTH0896、NTH0900、NTH0901、NTH0904、NTH0906、NTH0921、NTH0924、NTH0928、NTH0929、NTH0930、NTH0931、NTH0932、NTH0933、NTH0937、NTH0938、NTH0942、NTH0949、NTH0953、NTH0955、NTH0961、NTH0964、NTH0970、NTH0971、NTH0972、NTH0973、NTH0985、NTH0987、NTH0991、NTH0992、NTH0993、NTH0994、NTH0995、NTH0996、NTH1007、NTH1016、NTH1017、NTH1020、NTH1025、NTH1026、NTH1027、NTH1028、NTH1029、NTH1037、NTH1040、NTH1049、NTH1067、NTH1069、NTH1070、NTH1073、NTH1082、NTH1086、NTH1089、NTH1090、NTH1108、NTH1111、NTH1112、NTH1114、NTH1115、NTH1116、NTH1122、NTH1129、NTH1131、NTH1142、NTH1149、NTH1150、NTH1153、NTH1157、NTH1159、NTH1161、NTH1162、NTH1176、NTH1178、NTH1179、NTH1193、NTH1195、NTH1196、NTH1204、NTH1205、NTH1207、NTH1208、NTH1209、NTH1210、NTH1211、NTH1214、NTH1216、NTH1220、NTH1225、NTH1234、NTH1235、NTH1237、NTH1241、NTH1244、NTH1245、NTH1246、NTH1247、NTH1248、NTH1249、NTH1250、NTH1251、NTH1252、NTH1253、NTH1270、NTH1271、NTH1294、NTH1299、NTH1313、NTH1315、NTH1316、NTH1325、NTH1330、NTH1333、NTH1337、NTH1339、NTH1342、NTH1353、NTH1361、NTH1367、NTH1374、NTH1375、NTH1381、NTH1382、NTH1390、NTH1391、NTH1395、NTH1396、NTH1399、NTH1414、NTH1415、NTH1418、NTH1419、NTH1437、NTH1441、NTH1454、NTH1456、NTH1471、NTH1474、NTH1487、NTH1489、NTH1490、NTH1491、NTH1492、NTH1493、NTH1494、NTH1495、NTH1496、NTH1497、NTH1504、NTH1516、NTH1540、NTH1543、NTH1555、NTH1563、NTH1564、NTH1567、NTH1571、NTH1573、NTH1574、NTH1580、NTH1587、NTH1598、NTH1599、NTH1600、NTH1601、NTH1602、NTH1603、NTH1605、NTH1606、NTH1607、NTH1611、NTH1612、NTH1615、NTH1616、NTH1626、NTH1627、NTH1628、NTH1647、NTH1656、NTH1657、NTH1658、NTH1676、NTH1677、NTH1687、NTH1697、NTH1702、NTH1703、NTH1713、NTH1734、NTH1740、NTH1742、NTH1744、NTH1745、NTH1748、NTH1749、NTH1751、NTH1752、NTH1753、NTH1754、NTH1755、NTH1756、NTH1757、NTH1758、NTH1759、NTH1760、NTH1765、NTH1769、NTH1770、NTH1778、NTH1798、NTH1804、NTH1811、NTH1812、NTH1815、NTH1816、NTH1817、NTH1818、NTH1820、NTH1821、NTH1822、NTH1829、NTH1832、NTH1833、NTH1837、NTH1842、NTH1845、NTH1854、NTH1857、NTH1904、NTH1910、NTH1914、NTH1916、NTH1920、NTH1921、NTH1922、NTH1945、NTH1946、NTH1947、NTH1948、NTH1956、NTH1962、NTH1964、NTH1968、NTH1989、NTH1994、NTH2019、NTH2031、NTH2035、NTH2043、NTH2056、NTH2060、NTH2069、NTH2075、NTH2093、NTH2096、NTH2109、NTH2110、NTH2112、NTH2113、NTH2114、NTH2117、NTH2156、NTH2159、NTH2170、NTH2197、NTH2198、NTH2199、NTH2206、NTH2207、NTH2215、NTH2217、NTH2219、NTH2220、NTH2221、NTH2222、NTH2223、NTH2226、NTH2229、NTH2245、NTH2273、NTH2284、NTH2287、NTH2305、NTH2309、NTH2315、NTH2316、NTH2323、NTH2326、NTH2330、NTH2332、NTH2343、NTH2349、NTH2353、NTH2362、NTH2363、NTH2364、NTH2386、NTH2414、NTH2442、NTH2451、NTH2455、NTH2456、NTH2457、NTH2458、NTH2460、NTH2461、NTH2463、NTH2464、NTH2466、NTH2467、NTH2468、NTH2471、NTH2480、NTH2481、NTH2482、NTH2483、NTH2484、NTH2485、NTH2486、NTH2487、NTH2488、NTH2500、NTH2510、NTH2524、NTH2525、NTH2527、NTH2528、NTH2536、NTH2537、NTH2549、NTH2562、NTH2563、NTH2572、NTH2573、NTH2575、NTH2584、NTH2585、NTH2590、NTH2604、NTH2607、NTH2608、NTH2609、NTH2635、NTH2647、NTH2648、NTH2650、NTH2655、NTH2664、NTH2668、NTH2679、NTH2684、NTH2693、NTH2694、NTH2696、NTH2697、NTH2703、NTH2704、NTH2706、NTH2707、NTH2708、NTH2709、NTH2710、NTH2711、NTH2712、NTH2713、NTH2715、NTH2716、NTH2718、NTH2719、NTH2720、NTH2721、NTH2723、NTH2724、NTH2725、NTH2726、NTH2727、NTH2729、NTH2730、NTH2731、NTH2737、NTH2744、NTH2753、NTH2778、NTH2781、NTH2783、NTH2784、NTH2785、NTH2791、NTH2804、NTH2806、NTH2809、NTH2810和NTH2816。
NTH0861到NTH0867發(fā)現(xiàn)腦膜炎奈瑟球菌的NMB0419蛋白參與腦膜炎球菌侵入機(jī)制[2]。
該蛋白質(zhì)顯示能調(diào)節(jié)細(xì)菌與人呼吸道上皮細(xì)胞單層相互作用，從而促進(jìn)侵入。在流感嗜血桿菌埃及生物群中觀察到同源性蛋白BPF001，但未能對(duì)此蛋白進(jìn)行研究。
NTHi基因組包括編碼與NMB0419極其相似的四種多肽(NTH0861、NTH0863、NTH0865和NTH0867)的鏈的區(qū)域(SEQ ID NO5081)。此區(qū)域和四種多肽如下所示GCCAGCTTGCTGCCTGCGGTCGACTCTANGAGACCCCTACAACAAAACATAATGCTAAACAAAAAATGTTTGGTTGTTTCAATTGTTGATTAATAAATGGACGATTTCTATGCGATTCAC(SEQ ID NO1578) NTH0867M R F TAAAAACACTTTTTACCACCGCACTTTTAGGTGCTTCTATCTTTTCTTTTCAATCCACCGCK T L F T T A L L G A S I F S F Q S T ATTGGGCGGATACGCTGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTCTGAAGCCACTACGAGAGGCGAW AD T L E Q Q F Q Q G S E A T T R G DTTATCAAACCACCTTTAAATTTTTGTTACCTCTGGCGGAGCAGGGAAATGCAGAGGCTCAY Q T T F K F L L P L A E Q G N A E A QATTGATGTTGGGCGTGATGTATGCAAGAGGAATAGGCGTCAAACAAGATGATTTTGAAGCL M L G V M Y A R G I G V K Q D D F E AGGTGAAGTGGTATCGCCAAGCGGCGGAGCAGGGATATGCAAATGCTCAAGCTATATTGGGV K W Y RQ A A EQ G Y A N A Q A I L GATTCTCATATCTTTTAGGACAAAGCGGTGTTCAAGTAAATAAATCTTTAGCCAAAGAATGF S Y L L G Q S G V Q V N K S L A K E WGTTTGGTAAGGCTTGTGATAATGGTGATCAAAATGGTTGCGAATATTATGGCAAGTTAAAF G K AD N G D Q N GE Y Y G K L NTAGAGGGGAGCTCTAATGCCAACTTTACAATGCGAATTTTGGAATGTAGGGCAAGGGTTAR G E L *TTTTCAAGTGGGCGTATTCAAATGGGAGACGCCCCAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCATCATGGTTCAAAGCCAATTTTAGTGAATAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTTAATAGGAAAACAAATGAAACTCACAAAAACACTTCTTACCACCGCACTTT(SEQ ID NO1574)NTH0865M K L T K T L L T T A L FTCGGTGCTTCTATTTTTTCTTTTCAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCCGGAACAGCAATG A S I F S F Q S T A W AD T P E Q Q FTCCAACAAGGTTTAACCGCTTATGAGCAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAACTTTGGTQ Q G L T A Y E Q S N Y Q T A F K L W LTACCTCTGGCGGAGCAGGGAGATGCACAGGCTCAAGGTGGTTTGGGCATGATGTATGAAAP L A E Q G D A Q A Q G G L G M M Y E RGAGGACTTGGCGTAAAACAAGATGATTTCAAAGCAGTGAACTGGTATCGCAAAGCGGCGGG L G V K Q D D F K A V N W Y RK A A E
AGCAGGGGGATGCAGATGCTCAATTAAATTTGGGTGCGATGTATGCAATCGGACGTGGCGQ GD A D A Q L N L G A M Y A I G R G VTAAAACAAGATGGTGTTGAAGCGGTGAAGTGGTTTCGCAAAGCGGCAGAGCAGGGAAATGK Q D G V E A V K W F RK A A E Q GN ACAAAGGCTCAAAATGGTTTGGGCATGATGTATGACGGAGGACTTGGCATAAAACAAGATTK A Q N G L G M M Y D G G L G I K Q D YATTTCAAAGCGGTGAAATGGCATCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGATATGGAGGTGCTCAAGF K A V K W H R K A A E Q G Y G G A Q VTTATGTTGGGATTCTCATATCTTTCGGGAAAAGGTGTTCAAGTAAATAAATCTTTAGCCAM L G F S Y L S G K G V Q V N K S L A KAAGAATGGTTTGGTAAGGCTTGTGATAATGGTGAACAAGTGGGTTGTGAATATTATGGCAE W F G K AD N G E Q V GE Y Y G KAGCTAAATAGAGGGGAACGCTAATGCCAACTTTACAATGCGAATTTTGGAATGTAGGGCAL N R G E R *AGGGTTATTTTCAAGTGGGCGTATTCAAATGGGAGACGCCCAAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCATCATGGTTCAAAGCCAATTTTAGTGAATAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTTAATAGGAAAACAAAATGAAACTCACAAAAACACTTCTTACCAC(SEQ ID NO1570) NTH0863M K L T K T L L T TCGCACTTTTCGGTGCTTCTGTATTTTCTTTTCAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCTGGAA L F G A S V F S F Q S T A W AD T L EACAGCAATTCCAACAAGGTTTAACCGCTTATGAGCAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAQ Q F Q Q G L T A Y E Q S N Y Q T A F KACTTTGGTTACCTATGGCAGAGCAGGGATATGCAAAGGCTCAATTTAATTTGGGCGTGATL W L P M A E Q G Y A K A Q F N L G V MGTATGCTAAGGGGCAAGGCGTCAAACAAGATGATTTTGAAGCGGTGAAGTGGTTTCGCAAY A K G Q G V K Q D D F E A V K W F R KAGCGGCGGAGCAGGGATATGCAGAGGCTAAATTTAATTTGGGCCATATGTATTCTAAGGGA A E Q G Y A E A K F N L G H M Y S K GACGAGGCGTCAAACAAGATGATTTTGAAGCAGTGAACTGGTATCGCAAAGCGGCGGAGCAR G V K Q D D F E A V N W Y RK A A EQGGGAGATGCAGATGCTCAAGCTATATTGGGATTCTTATATCTTTTAGGAGAAAGAGGTGTG D A D A Q A I L G F L Y L L G E R G VCAAGTAAATAATTCTTTAGCCAAGNAATGGTNTGGTAAGGCTTGTGATAATGGTAATCAAK *AATGGCTGCGAATATTATGGCAAGCTAAATAGAGGGGAGCTCTAATGCCCACTTTTACAATGCGAATTNTGGAATGTAGGGCAAGGGTTATTTTCAAGTGGGCGTATTCAAGTGGAGACGCNNCCAAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCATCATGGTTCANAGCCCAA
TTTAGTGNAATAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTTAATAGGAAAACAAAATGA(SEQ ID NO1566) NTH0861M KAACTCACAAAAACACTTCTTACCACCGCACTTTTAGGTGCTTCTGTATTATCTTTTCAATL T K T L L T T A L L G A S V L S F Q SCCACCGCTTGGGCGGATACGCTGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTTAACCGCTTATGAGCT A W AD T L E Q Q F Q Q G L T A Y E QAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAACTTTGGTTACCTCTGGCGGAGCAGGGAGATGCAAS N Y Q T A F K L W L P L A E Q G D A NATGTTCAATTTAATTTGGGCGTGATGTATGCTGAGGGGCAAGGCGTCAAACAAGATGATTV Q F N L G V M Y A E G Q G V K Q D D FTTGAAGCGGTGAAATGGTATCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGAGATGCAAATGCTCAGGCTTE A V K W Y R K A A E Q G D A N A Q A YATTTAGGTTTGGCTTATACTGAAGGGCGTGGTGTAAGACAAGATTATACCGAAGCGGTGAL G L A Y T E G R G V R Q D Y T E A V KAGTGGTTTCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGACATGCAAATGCTCAAGCTATATGGGATCTCTW F RK A A EQ G H A N A Q A I W D L FTTCTTTAGGGTACCGAGCCGAATCGATCCAL *這四種編碼序列進(jìn)行以下比對(duì)(ClustalW)NTH0863ATGAAACTCACAAAAACACTTCTTACCACCGCACTTTTCGGTGCTTCTGTATTTTCTTTTNTH0867ATGCGATTCACAAAAACACTTTTTACCACCGCACTTTTAGGTGCTTCTATCTTTTCTTTTNTH0865ATGAAACTCACAAAAACACTTCTTACCACCGCACTTTTCGGTGCTTCTATTTTTTCTTTTNTH0861ATGAAACTCACAAAAACACTTCTTACCACCGCACTTTTAGGTGCTTCTGTATTATCTTTT*** * ************** **************** ********* * ** ******NTH0863CAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCTGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTTAACCGCTTATNTH0867CAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCTGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTCTGAAGCCACTNTH0865CAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCCGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTTAACCGCTTATNTH0861CAATCCACCGCTTGGGCGGATACGCTGGAACAGCAATTCCAACAAGGTTTAACCGCTTAT************************* *********************** ** *NTH0863GAGCAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAACTTTGGTTACCTATGGCAGAGCAGGGATATNTH0867ACGAGAGGCGATTATCAAACCACCTTTAAATTTTTGTTACCTCTGGCGGAGCAGGGAAATNTH0865GAGCAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAACTTTGGTTACCTCTGGCGGAGCAGGGAGATNTH0861GAGCAAAGCAACTATCAAACCGCCTTTAAACTTTGGTTACCTCTGGCGGAGCAGGGAGAT* * ** * ********* ******** *** ******* **** ********* **NTH0863GCAAAGGCTCAATTTAATTTGGGCGTGATGTATGCTAAGGGGCAAGGCGTCAAACAAGATNTH0867GCAGAGGCTCAATTGATGTTGGGCGTGATGTATGCAAGAGGAATAGGCGTCAAACAAGATNTH0865GCACAGGCTCAAGGTGGTTTGGGCATGATGTATGAAAGAGGACTTGGCGTAAAACAAGATNTH0861GCAAATGTTCAATTTAATTTGGGCGTGATGTATGCTGAGGGGCAAGGCGTCAAACAAGAT*** * * **** ****** ********* ******* *********NTH0863GATTT-------------------------------------------------------NTH0867GATTT-------------------------------------------------------NTH0865GATTTCAAAGCAGTGAACTGGTATCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGGGATGCAGATGCTCAANTH0861GATTT-------------------------------------------------------
*****NTH0863-----------------------------------------------------TGAAGCGNTH0867-----------------------------------------------------TGAAGCGNTH0865TTAAATTTGGGTGCGATGTATGCAATCGGACGTGGCGTAAAACAAGATGGTGTTGAAGCGNTH0861-----------------------------------------------------TGAAGCG*******NTH0863GTGAAGTGGTTTCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGATATGCAGAGGCTAAATTTAATTTGGGCNTH0867GTGAAGTGGTATCGCCAAGCGGCGGAGCAGGGATATGCAAA-------------------NTH0865GTGAAGTGGTTTCGCAAAGCGGCAGAGCAGGGAAATGCAAAGGCTCAAAATGGTTTGGGCNTH0861GTGAAATGGTATCGCAAAGCGGCGGAGCAGGGAGATGCAAA-------------------***** **** **** ******* ********* ***** *NTH0863CATATGTATTCTAAGGGACGAGGCGTCAAACAAGATGATTTTGAAGCAGTGAACTGGTATNTH0867------------------------------------------------------------NTH0865ATGATGTATGACGGAGGACTTGGCATAAAACAAGATTATTTCAAAGCGGTGAAATGGCATNTH0861------------------------------------------------------------NTH0863CGCAAAGCGGCGGAGCAGGGAGATGCAGATGCTCAAGCTATATTGGGATTCTTATATCTTNTH0867-----------------------------TGCTCAAGCTATATTGGGATTCTCATATCTTNTH0865CGCAAAGCGGCGGAGCAGGGATATGGAGGTGCTCAAGTTATGTTGGGATTCTCATATCTTNTH0861-----------------------------TGCTCAGGCTTATTTAGGTTTGGCTTATACT****** * * ** ** ***** *NTH0863TTAGGAGAAAGAGGTGT-CAAGTAAATAATTCTTTAGCCAAGNAATGGTNTGGTAAGGCTNTH0867TTAGGACAAAGCGGTGTTCAAGTAAATAAATCTTTAGCCAAAGAATGGTTTGGTAAGGCTNTH0865TCGGGAAAA---GGTGTTCAAGTAAATAAATCTTTAGCCAAAGAATGGTTTGGTAAGGCTNTH0861GAAGGGCGT---GGTGTAAGACAAGATTATACCGAAGCGGTGAAGTGGTTTCGCAAAGC-** ***** * * ** * * *** * **** * * ** **NTH0863TGTGATAATGGTAATCAAAATGGCTGCGAATATTATGGCAAGCTAAATAGAGGGGAGCTCNTH0867TGTGATAATGGTGATCAAAATGGTTGCGAATATTATGGCAAGTTAAATAGAGGGGAGCTCNTH0865TGTGATAATGGTGAACAAGTGGGTTGTGAATATTATGGCAAGCTAAATAGAGGGGAACGCNTH0861---------GGCGGAGCAGGGACATGCAAATGCT----CAAGCTATAT----GGGATCTC** * ** *** ***** ** ****** * *NTH0863TAATGCCCACTTTTACAATGCGAATTNTGGAATGTAGGGCAAGGGTTATTTTCAAGTGGGNTH0867TAATGCCAACTTT-ACAATGCGAATTTTGGAATGTAGGGCAAGGGTTATTTTCAAGTGGGNTH0865TAATGCCAACTTT-ACAATGCGAATTTTGGAATGTAGGGCAAGGGTTATTTTCAAGTGGGNTH0861TTTCTTTAGGGTA-CCGAGCCGAATC----GATCCA------------------------* * * * ***** ** *NTH0863CGTATTCAAGTGGAGACGCNNCCAAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCANTH0867CGTATTCAAATGG-GAGACGCCCCAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCANTH0865CGTATTCAAATGG-GAGACGCCCAAGCCTTTCATTGGGTTTATGGTTTGCAAGTTCCTCANTH0861------------------------------------------------------------NTH0863TCATGGTTCANAGCCCAATTTAGTGNAATAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTTNTH0867TCATGGTTCAAAGCCAATTTTAGTGAA-TAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTTNTH0865TCATGGTTCAAAGCCAATTTTAGTGAA-TAAAAATAAAAGATTATCCATTCATTCAATTT
NTH0861------------------------------------------------------------------NTH0863AATAGGAAAACAAA SEQ ID NO5083NTH0867AATAGGAAAACAA- SEQ ID NO5085NTH0865AATAGGAAAACAAA SEQ ID NO5084NTH0861-------------- SEQ ID NO5082所編碼的多肽與bpf001和NMB0419序列如下比對(duì)NTH0861------------MKLTKTLLTTALLG--------ASVLSFQS---TAWADTLEQQFQQGNTH0863------------MKLTKTLLTTALFG--------ASVFSFQS---TAWADTLEQQFQQGNTH0865------------MKLTKTLLTTALFG--------ASIFSFQS---TAWADTPEQQFQQGNTH0867------------MRFTKTLFTTALLG--------ASIFSFQS---TAWADTLEQQFQQGBPF001 ------------MKLTKTLFTSALLG--------ASILSFHP---TVAAMDFGT--QVGNMB0419------------MKQTVKWLAAALIALGLNRAVWADDVSDFRENLQAAAQGNAAAQYNLG*: * . :::**:. .: .*::. : *NTH0861LTAYE----QSNYQTAFKLWLPLAEQ-GDANVQFNLGVMYAEGQGVKQDDFEAVKWYRKANTH0863LTAYE----QSNYQTAFKLWLPMAEQ-GYAKAQFNLGVMYAKGQGVKQDDFEAVKWFRKANTH0865LTAYE----QSNYQTAFKLWLPLAEQ-GDAQAQGGLGMMYERGLGVKQDDFKAVNWYRKANTH0867SEATT----RGDYQTTFKFLLPLAEQ-GNAEAQLMLGVMYARGIGVKQDDFEAVKWYRQABPF001 IDAYR----KNDFAQAAEQFKDAGIVRGDPTAQLFLGRMYYNGEFFKQDYVEAAKWYRKANMB0419AMYYKGRGVRRDDAEAVRWYRQAAEQ-GLAQAQYNLGWMYANGRGVRQDDTEAVRWYRQA: : : . . * . .* ** ** .* .:** :*..*:*:*NTH0861AEQG--------------------------------------------------------NTH0863AEQG--------------------------------------------------------NTH0865AEQGDADAQLNLGAMYAIGRGVKQDGVEAVKWFRKAAEQGNAKAQNGLGMMYDGGLGIKQNTH0867AEQG--------------------------------------------------------BPF001 AEQGEEFGLLFLG------------------------------------ETYEDGEGVEKNMB0419AAQGVVQAQYNLG------------------------------------VIYAEGRGVRQ* **NTH0861----------------DANAQAYLGLAYTEGR-GVRQDYTEAVKWFRKAAEQGHANAQAINTH0863----------------YAEAKFNLGHMYSKGR-GVKQDDFEAVNWYRKAAEQGDADAQAINTH0865DYFKAVKWHRKAAEQGYGGAQVMLGFSYLSGK-GVQVNKSLAKEWFGKACDNGEQVGCEYNTH0867----------------YANAQAILGFSYLLGQSGVQVNKSLAKEWFGKACDNGDQNGCEYBPF001 DYAEAAKLYRKAAEQGSAEGQMALGKMYRFGN-GVEKDYAEAIKLYRKSAEQGNFTALFFNMB0419DDVEAVRWFRQAAAQGVAQAQNNLGVMYAERR-GVRQDRALAQEWFGKACQNGDQDGCDN. .: ** * . **. : * : : *:.::*. .
NTH0861WDLFL----------------- SEQ ID N01566NTH0863LGFLYLLGERGVK--------- SEQ ID NO1570NTH0865YGKLNR-GER------------ SEQ ID NO1574NTH0867YGKLNR-GEL------------ SEQ ID NO1578BPF001 LGEMYDNGVGVKQNKAESQRII SEQ ID NO5086NMB0419DQRLKAGY-------------- SEQ ID NO5087值得關(guān)注的是四種密切相關(guān)基因的串聯(lián)重復(fù)，所述基因還與參與細(xì)菌侵襲的基因有關(guān)，并且NTH0861、NTH0863、NTH0865和NTH0867是為免疫接種目的而特別感興趣的多肽。特別是NTH0867是未在Rd基因組中觀察到的外膜蛋白，尤其令人感興趣。
此外，除了NTHi外，粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)也往往導(dǎo)致急性中耳炎。在NTHi基因組中鑒定了在粘膜炎莫拉菌基因組中有同源物的四種蛋白質(zhì)，即NTH0861(SEQ ID NO1566)、NTH0863(SEQ ID NO1570)、NTH0865(SEQ ID NO1574)和NTH0867(SEQ ID NO1578)。
因此，這些蛋白質(zhì)可用作通用AOM疫苗的抗原。也可單獨(dú)利用相應(yīng)的粘膜炎莫拉菌抗原或與NTHi抗原聯(lián)用。
SEQ ID NO1566的變體見(jiàn)SEQ ID NO50591020304050607080| | | | | | | | |1566MKLTKTLLTTALLGASVLSFQSTAWADTLEQQFQQGLTAYEQSNYQTAFKLWLPLAEQGDANVQFNLGVMYAEGQGVKQD5095MKLTKTLLTTALLGASVFSFQSTAWADTPEQQFQQGSTAYEQSDYQTAFKLWLPMAEQGDANVQFNLGVMYAKGQGVKQD*****************:********** ******* ******:**********:*****************:*******90 100 110 120 130 140 150 160| | | | | | | |1566DFEAVKWYRKAAEQ------------------------------------GDANAQAYLGLAYTEGRGVRQDYTEAVKWF5095DFEAVKWYRKAAEQGHAKAQFNLGVMYAKGQGVKQDDFKAVKWYRKAAEQGYADAQANLGSAYSAGRGVRQDYIEAVKWF*************** *:*** ** **: ******** ******170 180 190 200 210| | | | |1566RKAAEQGHANAQAIWDLFL----------------------------------------5095KKAAENGSADGQFKLGLVYLIGQSIQKDRTLAKEWFGKACDNGEQRGCEYYGKLNRGEL:****:* *:.* .*.
SEQ ID NO1570的變體見(jiàn)SEQ ID NO50941020304050607080| | | | | | | |1570MKLTKTLLTTALFGASVFSFQSTAWADTLEQQFQQGLTAYEQSNYQTAFKLWLPMAEQGYAKAQFNLGVMYAKGQGVKQD5094MKLTKTLLTTALLGASVFSFQSTAWADTPEQQFQQGSTAYEQSDYQTAFKLWLPMAEQGDANVQFNLGVMYAKGQGVKQD************:*************** ******* ******:*************** *:.*****************90 100 110 120 130 140 150| | | | | | |1570DFEAVKWFRKAAEQGYAEAKFNLGHMYSKG-RGVKQDDFEAVNWYRKAAEQGDADAQAILGFLYLLGERGVK5094DFEAVKWFRKAAEQGHAKAQAILGFSYLLGERGVQVNKSLAKEWFGKACDNGNQDGCEYYG---KLNRGGF-*************** :*:* **. * * ***::. * :*:**.::*:*.**..*.
SEQ ID NO1574的變體見(jiàn)SEQ ID NO50931020304050607080| | | | | | | |1574MKLTKTLLTTALFGASIFSFQSTAWADTPEQQFQQGLTAYEQSNYQTAFKLWLPLAEQGDAQAQGGLGMMYERGLGVKQD5093MKLTKTLLTTALFGASIFSFQSTAWADTPEQQFQQGLTAYEQSDYQTAFKLWLPMAEQGYAQAQGGLGMMYERGLGVKQD*******************************************:**********:**** ********************90 100 110 120 130 140 150 160| | | | | | | |1574DFKAVNWYRKAAEQGDADAQLNLGAMYAIGRGVKQDGVEAVKWFRKAAEQGNAKAQNGLGMMYDGGLGIKQDYFKAVKWH5093DFKAVNWYRKAAEQGDADAQLNLGAMYAIGHGVKQDGVEAVKWFRKAAEQGNAKAQNGLGMMYRGRLGIKQDYFKAVKWY
******************************:******************************** * *************:
170 180 190 200 210| | | | |1574RKAAEQGYGGAQVMLGFSYLSGKGVQVNKSLAKEWFGKACDNGEQVGCEYYGKLNRGER5093RKAAEQGYGGAQVMLGFSYLSGKGVQVNKSLAKEWFGKACDNGEQVGCEYYSKLNRGER***************************************************.*******SEQ ID NO1578的變體見(jiàn)SEQ ID NO50921020304050607080| | | | | | | |5092MRFTKTLFTTALLGASVFSFQSTAWADTLEQQFQQGSEATTRGDYQTTFKFLLPLAEQGNALAQMMLGVMYAKGQGVKQD1578MRFTKTLFTTALLGASIFSFQSTAWADTLEQQFQQGSEATTRGDYQTTFKFLLPLAEQGNAEAQLML6VMYARGIGVKQD****************:******************************************** **:*******:* *****90 100 110 120 130 140| | | | | |5092DVEAVKWYRKAAEQGYADAQAMLGFSYLLGQSGVQVNKSLAKEWFGKACDNGDQNGCEYYGKLNRGEL1578DFEAVKWYRQAAEQGYANAQAILGFSYLLGQSGVQVNKSLAKEWFGKACDNGDQNGCEYYGKLNRGEL*.*******:*******:***:**********************************************優(yōu)選的NTH0861蛋白與SEQ ID NO1566和5095均具有相同性。優(yōu)選的NTH0863蛋白與SEQ ID NO1570和5094均具有相同性。優(yōu)選的NTH0865蛋白與SEQ ID NO1574和5093均具有相同性。優(yōu)選的NTH0867蛋白與SEQID NO1578和5092均具有相同性。
應(yīng)該理解本發(fā)明只是通過(guò)實(shí)施例得以描述，可作出改進(jìn)而仍處于本發(fā)明的范圍和構(gòu)思內(nèi)。
表I-NTH0001和NTH2832之間的缺少(序列)的NTHnnnn值


表II-優(yōu)選的多肽NTH0001 NTH0002 NTH0004 NTH0005 NTH0012 NTH0014 NTH0015 NTH0016NTH0017 NTH0019 NTH0020 NTH0021 NTH0022 NTH0024 NTH0025 NTH0032NTH0033 NTH0034 NTH0035 NTH0036 NTH0037 NTH0038 NTH0040 NTH0041NTH0043 NTH0045 NTH0048 NTH0049 NTH0050 NTH0051 NTH0052 NTH0053NTH0057 NTH0059 NTH0060 NTH0061 NTH0064 NTH0067 NTH0073 NTH0076NTH0085 NTH0089 NTH0091 NTH0092 NTH0094 NTH0097 NTH0101 NTH0104NTH0106 NTH0107 NTH0110 NTH0114 NTH0116 NTH0118 NTH0119 NTH0120NTH0121 NTH0122 NTH0123 NTH0124 NTH0125 NTH0128 NTH0129 NTH0132NTH0134 NTH0135 NTH0136 NTH0138 NTH0140 NTH0146 NTH0148 NTH0151NTH0153 NTH0154 NTH0155 NTH0157 NTH0158 NTH0159 NTH0161 NTH0163NTH0164 NTH0167 NTH0169 NTH0173 NTH0174 NTH0176 NTH0177 NTH0180NTH0184 NTH0185 NTH0186 NTH0187 NTH0189 NTH0190 NTH0191 NTH0192
NTH0193 NTH0194 NTH0195 NTH0197 NTH0198 NTH0199 NTH0203 NTH0206NTH0208 NTH0209 NTH0223 NTH0224 NTH0226 NTH0227 NTH0228 NTH0232NTH0235 NTH0236 NTH0237 NTH0238 NTH0241 NTH0242 NTH0244 NTH0247NTH0248 NTH0250 NTH0251 NTH0252 NTH0253 NTH0254 NTH0255 NTH0256NTH0263 NTH0264 NTH0265 NTH0269 NTH0270 NTH0278 NTH0279 NTH0280NTH0282 NTH0283 NTH0284 NTH0285 NTH0289 NTH0290 NTH0295 NTH0297NTH0298 NTH0299 NTH0300 NTH0302 NTH0307 NTH0308 NTH0310 NTH0311NTH0312 NTH0313 NTH0317 NTH0319 NTH0320 NTH0321 NTH0325 NTH0326NTH0327 NTH0328 NTH0331 NTH0333 NTH0334 NTH0335 NTH0339 NTH0341NTH0346 NTH0347 NTH0348 NTH0351 NTH0352 NTH0353 NTH0356 NTH0358NTH0363 NTH0366 NTH0371 NTH0372 NTH0375 NTH0378 NTH0379 NTH0384NTH0385 NTH0388 NTH0396 NTH0397 NTH0400 NTH0401 NTH0402 NTH0405NTH0407 NTH0408 NTH0411 NTH0412 NTH0417 NTH0418 NTH0419 NTH0420NTH0421 NTH0424 NTH0426 NTH0427 NTH0429 NTH0430 NTH0431 NTH0432NTH0433 NTH0434 NTH0435 NTH0437 NTH0438 NTH0444 NTH0453 NTH0455NTH0457 NTH0459 NTH0460 NTH0461 NTH0462 NTH0463 NTH0465 NTH0468NTH0469 NTH0473 NTH0475 NTH0478 NTH0484 NTH0485 NTH0486 NTH0487NTH0488 NTH0489 NTH0490 NTH0493 NTH0496 NTH0498 NTH0500 NTH0501NTH0502 NTH0504 NTH0506 NTH0507 NTH0509 NTH0510 NTH0511 NTH0512NTH0513 NTH0518 NTH0520 NTH0523 NTH0524 NTH0526 NTH0527 NTH0528NTH0529 NTH0531 NTH0534 NTH0536 NTH0539 NTH0544 NTH0545 NTH0547NTH0549 NTH0559 NTH0561 NTH0565 NTH0566 NTH0573 NTH0574 NTH0577NTH0579 NTH0580 NTH0581 NTH0582 NTH0583 NTH0584 NTH0585 NTH0586NTH0587 NTH0588 NTH0590 NTH0599 NTH0603 NTH0604 NTH0606 NTH0615NTH0617 NTH0618 NTH0619 NTH0622 NTH0624 NTH0626 NTH0630 NTH0631NTH0636 NTH0637 NTH0638 NTH0642 NTH0643 NTH0644 NTH0645 NTH0646NTH0647 NTH0648 NTH0653 NTH0654 NTH0656 NTH0658 NTH0661 NTH0662NTH0663 NTH0664 NTH0667 NTH0668 NTH0673 NTH0675 NTH0676 NTH0677NTH0678 NTH0680 NTH0681 NTH0683 NTH0687 NTH0690 NTH0691 NTH0692NTH0694 NTH0695 NTH0696 NTH0702 NTH0703 NTH0706 NTH0707 NTH0709NTH0710 NTH0711 NTH0712 NTH0715 NTH0716 NTH0717 NTH0718 NTH0721NTH0724 NTH0725 NTH0726 NTH0728 NTH0729 NTH0730 NTH0738 NTH0740NTH0744 NTH0745 NTH0749 NTH0750 NTH0752 NTH0755 NTH0756 NTH0762NTH0764 NTH0765 NTH0768 NTH0771 NTH0774 NTH0776 NTH0788 NTH0792NTH0794 NTH0795 NTH0796 NTH0797 NTH0798 NTH0802 NTH0803 NTH0804NTH0813 NTH0814 NTH0815 NTH0818 NTH0820 NTH0821 NTH0822 NTH0827NTH0829 NTH0832 NTH0834 NTH0835 NTH0836 NTH0838 NTH0839 NTH0841NTH0843 NTH0844 NTH0848 NTH0849 NTH0850 NTH0851 NTH0852 NTH0856
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NTH2095 NTH2096 NTH2097 NTH2099 NTH2101 NTH2109 NTH2110 NTH2112NTH2113 NTH2114 NTH2115 NTH2116 NTH2117 NTH2118 NTH2119 NTH2120NTH2122 NTH2126 NTH2128 NTH2129 NTH2130 NTH2131 NTH2133 NTH2135NTH2136 NTH2138 NTH2142 NTH2145 NTH2146 NTH2149 NTH2150 NTH2156NTH2159 NTH2162 NTH2163 NTH2166 NTH2169 NTH2170 NTH2173 NTH2181NTH2183 NTH2187 NTH2191 NTH2193 NTH2195 NTH2196 NTH2197 NTH2198NTH2199 NTH2200 NTH2204 NTH2205 NTH2206 NTH2207 NTH2209 NTH2213NTH2216 NTH2217 NTH2219 NTH2220 NTH2221 NTH2222 NTH2223 NTH2226NTH2227 NTH2228 NTH2229 NTH2231 NTH2232 NTH2234 NTH2235 NTH2242NTH2243 NTH2245 NTH2247 NTH2250 NTH2251 NTH2253 NTH2256 NTH2257NTH2258 NTH2259 NTH2262 NTH2263 NTH2266 NTH2269 NTH2273 NTH2274NTH2277 NTH2282 NTH2284 NTH2285 NTH2287 NTH2288 NTH2291 NTH2292NTH2296 NTH2299 NTH2305 NTH2309 NTH2315 NTH2316 NTH2318 NTH2323NTH2324 NTH2326 NTH2327 NTH2330 NTH2332 NTH2333 NTH2342 NTH2343NTH2344 NTH2346 NTH2347 NTH2349 NTH2352 NTH2353 NTH2356 NTH2358NTH2361 NTH2362 NTH2363 NTH2364 NTH2365 NTH2368 NTH2369 NTH2370NTH2371 NTH2376 NTH2377 NTH2381 NTH2382 NTH2386 NTH2388 NTH2394NTH2398 NTH2402 NTH2405 NTH2406 NTH2407 NTH2408 NTH2414 NTH2414NTH2422 NTH2430 NTH2432 NTH2433 NTH2434 NTH2438 NTH2442 NTH2447NTH2448 NTH2451 NTH2455 NTH2456 NTH2457 NTH2458 NTH2460 NTH2461NTH2463 NTH2464 NTH2466 NTH2467 NTH2468 NTH2471 NTH2472 NTH2478NTH2480 NTH2481 NTH2482 NTH2483 NTH2484 NTH2485 NTH2486 NTH2487NTH2488 NTH2493 NTH2495 NTH2496 NTH2497 NTH2498 NTH2499 NTH2500NTH2501 NTH2505 NTH2508 NTH2510 NTH2524 NTH2525 NTH2527 NTH2528NTH2531 NTH2532 NTH2533 NTH2534 NTH2536 NTH2537 NTH2541 NTH2542NTH2543 NTH2545 NTH2546 NTH2548 NTH2549 NTH2550 NTH2552 NTH2554NTH2556 NTH2557 NTH2558 NTH2562 NTH2563 NTH2566 NTH2567 NTH2568NTH2569 NTH2570 NTH2572 NTH2573 NTH2575 NTH2577 NTH2578 NTH2584NTH2585 NTH2587 NTH2588 NTH2590 NTH2591 NTH2593 NTH2595 NTH2597NTH2600 NTH2602 NTH2603 NTH2604 NTH2605 NTH2607 NTH2608 NTH2609NTH2610 NTH2612 NTH2613 NTH2615 NTH2616 NTH2618 NTH2626 NTH2633NTH2635 NTH2640 NTH2641 NTH2647 NTH2648 NTH2649 NTH2650 NTH2655NTH2661 NTH2663 NTH2664 NTH2667 NTH2668 NTH2673 NTH2674 NTH2675NTH2679 NTH2680 NTH2684 NTH2690 NTH2693 NTH2694 NTH2696 NTH2697NTH2701 NTH2702 NTH2703 NTH2704 NTH2705 NTH2706 NTH2707 NTH2708NTH2709 NTH2710 NTH2711 NTH2712 NTH2713 NTH2715 NTH2716 NTH2718NTH2719 NTH2720 NTH2721 NTH2723 NTH2724 NTH2725 NTH2726 NTH2727NTH2729 NTH2730 NTH2731 NTH2732 NTH2735 NTH2737 NTH2738 NTH2740
NTH2743 NTH2744 NTH2749 NTH2750 NTH2753 NTH2754 NTH2755 NTH2756NTH2757 NTH2758 NTH2764 NTH2765 NTH2769 NTH2774 NTH2777 NTH2778NTH2779 NTH2781 NTH2783 NTH2784 NTH2785 NTH2791 NTH2793 NTH2794NTH2796 NTH2797 NTH2798 NTH2804 NTH2806 NTH2807 NTH2809 NTH2810NTH2813 NTH2814 NTH2816 NTH2823表III-注釋aa＝多肽的長(zhǎng)度PSORT＝多肽的細(xì)胞定位，根據(jù)PSORT算法















































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權(quán)利要求
1.一種多肽，其含有與以下一種或多種SEQ ID NO具有至少75％序列相同性的氨基酸序列1566、5095、1570、5094、1574、5903、1578、5092、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、464、466、468、470、472、474、476、478、480、482、484、486、488、490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626、628、630、632、634、636、638、640、642、644、646、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、670、672、674、676、678、680、682、684、686、688、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、720、722、724、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、782、784、786、788、790、792、794、796、798、800、802、804、806、808、810、812、814、816、818、820、822、824、826、828、830、832、834、836、838、840、842、844、846、848、850、852、854、856、858、860、862、864、866、868、870、872、874、876、878、880、882、884、886、888、890、892、894、896、898、900、902、904、906、908、910、912、914、916、918、920、922、924、926、928、930、932、934、936、938、940、942、944、946、948、950、952、954、956、958、960、962、964、966、968、970、972、974、976、978、980、982、984、986、988、990、992、994、996、998、1000、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1018、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044、1046、1048、1050、1052、1054、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090、1092、1094、1096、1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126、1128、1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、1176、1178、1180、1182、1184、1186、1188、1190、1192、1194、1196、1198、1200、1202、1204、1206、1208、1210、1212、1214、1216、1218、1220、1222、1224、1226、1228、1230、1232、1234、1236、1238、1240、1242、1244、1246、1248、1250、1252、1254、1256、1258、1260、1262、1264、1266、1268、1270、1272、1274、1276、1278、1280、1282、1284、1286、1288、1290、1292、1294、1296、1298、1300、1302、1304、1306、1308、1310、1312、1314、1316、1318、1320、1322、1324、1326、1328、1330、1332、1334、1336、1338、1340、1342、1344、1346、1348、1350、1352、1354、1356、1358、1360、1362、1364、1366、1368、1370、1372、1374、1376、1378、1380、1382、1384、1386、1388、1390、1392、1394、1396、1398、1400、1402、1404、1406、1408、1410、1412、1414、1416、1418、1420、1422、1424、1426、1428、1430、1432、1434、1436、1438、1440、1442、1444、1446、1448、1450、1452、1454、1456、1458、1460、1462、1464、1466、1468、1470、1472、1474、1476、1478、1480、1482、1484、1486、1488、1490、1492、1494、1496、1498、1500、1502、1504、1506、1508、1510、1512、1514、1516、1518、1520、1522、1524、1526、1528、1530、1532、1534、1536、1538、1540、1542、1544、1546、1548、1550、1552、1554、1556、1558、1560、1562、1564、1566、1568、1570、1572、1574、1576、1578、1580、1582、1584、1586、1588、1590、1592、1594、1596、1598、1600、1602、1604、1606、1608、1610、1612、1614、1616、1618、1620、1622、1624、1626、1628、1630、1632、1634、1636、1638、1640、1642、1644、1646、1648、1650、1652、1654、1656、1658、1660、1662、1664、1666、1668、1670、1672、1674、1676、1678、1680、1682、1684、1686、1688、1690、1692、1694、1696、1698、1700、1702、1704、1706、1708、1710、1712、1714、1716、1718、1720、1722、1724、1726、1728、1730、1732、1734、1736、1738、1740、1742、1744、1746、1748、1750、1752、1754、1756、1758、1760、1762、1764、1766、1768、1770、1772、1774、1776、1778、1780、1782、1784、1786、1788、1790、1792、1794、1796、1798、1800、1802、1804、1806、1808、1810、1812、1814、1816、1818、1820、1822、1824、1826、1828、1830、1832、1834、1836、1838、1840、1842、1844、1846、1848、1850、1852、1854、1856、1858、1860、1862、1864、1866、1868、1870、1872、1874、1876、1878、1880、1882、1884、1886、1888、1890、1892、1894、1896、1898、1900、1902、1904、1906、1908、1910、1912、1914、1916、1918、1920、1922、1924、1926、1928、1930、1932、1934、1936、1938、1940、1942、1944、1946、1948、1950、1952、1954、1956、1958、1960、1962、1964、1966、1968、1970、1972、1974、1976、1978、1980、1982、1984、1986、1988、1990、1992、1994、1996、1998、2000、2002、2004、2006、2008、2010、2012、2014、2016、2018、2020、2022、2024、2026、2028、2030、2032、2034、2036、2038、2040、2042、2044、2046、2048、2050、2052、2054、2056、2058、2060、2062、2064、2066、2068、2070、2072、2074、2076、2078、2080、2082、2084、2086、2088、2090、2092、2094、2096、2098、2100、2102、2104、2106、2108、2110、2112、2114、2116、2118、2120、2122、2124、2126、2128、2130、2132、2134、2136、2138、2140、2142、2144、2146、2148、2150、2152、2154、2156、2158、2160、2162、2164、2166、2168、2170、2172、2174、2176、2178、2180、2182、2184、2186、2188、2190、2192、2194、2196、21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2.如權(quán)利要求1所述的多肽，其特征在于，含有一種或多種以下SEQID NO所示的氨基酸序列2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、464、466、468、470、472、474、476、478、480、482、484、486、488、490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626、628、630、632、634、636、638、640、642、644、646、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、670、672、674、676、678、680、682、684、686、688、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、720、722、724、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、782、784、786、788、790、792、794、796、798、800、802、804、806、808、810、812、814、816、818、820、822、824、826、828、830、832、834、836、838、840、842、844、846、848、850、852、854、856、858、860、862、864、866、868、870、872、874、876、878、880、882、884、886、888、890、892、894、896、898、900、902、904、906、908、910、912、914、916、918、920、922、924、926、928、930、932、934、936、938、940、942、944、946、948、950、952、954、956、958、960、962、964、966、968、970、972、974、976、978、980、982、984、986、988、990、992、994、996、998、1000、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1018、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044、1046、1048、1050、1052、1054、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090、1092、1094、1096、1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126、1128、1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、1176、1178、1180、1182、1184、1186、1188、1190、1192、1194、1196、1198、1200、1202、1204、1206、1208、1210、1212、1214、1216、1218、1220、1222、1224、1226、1228、1230、1232、1234、1236、1238、1240、1242、1244、1246、1248、1250、1252、1254、1256、1258、1260、1262、1264、1266、1268、1270、1272、1274、1276、1278、1280、1282、1284、1286、1288、1290、1292、1294、1296、1298、1300、1302、1304、1306、1308、1310、1312、1314、1316、1318、1320、1322、1324、1326、1328、1330、1332、1334、1336、1338、1340、1342、1344、1346、1348、1350、1352、1354、1356、1358、1360、1362、1364、1366、1368、1370、1372、1374、1376、1378、1380、1382、1384、1386、1388、1390、1392、1394、1396、1398、1400、1402、1404、1406、1408、1410、1412、1414、1416、1418、1420、1422、1424、1426、1428、1430、1432、1434、1436、1438、1440、1442、1444、1446、1448、1450、1452、1454、1456、1458、1460、1462、1464、1466、1468、1470、1472、1474、1476、1478、1480、1482、1484、1486、1488、1490、1492、1494、1496、1498、1500、1502、1504、1506、1508、1510、1512、1514、1516、1518、1520、1522、1524、1526、1528、1530、1532、1534、1536、1538、1540、1542、1544、1546、1548、1550、1552、1554、1556、1558、1560、1562、1564、1566、1568、1570、1572、1574、1576、1578、1580、1582、1584、1586、1588、1590、1592、1594、1596、1598、1600、1602、1604、1606、1608、1610、1612、1614、1616、1618、1620、1622、1624、1626、1628、1630、1632、1634、1636、1638、1640、1642、1644、1646、1648、1650、1652、1654、1656、1658、1660、1662、1664、1666、1668、1670、1672、1674、1676、1678、1680、1682、1684、1686、1688、1690、1692、1694、1696、1698、1700、1702、1704、1706、1708、1710、1712、1714、1716、1718、1720、1722、1724、1726、1728、1730、1732、1734、1736、1738、1740、1742、1744、1746、1748、1750、1752、1754、1756、1758、1760、1762、1764、1766、1768、1770、1772、1774、1776、1778、1780、1782、1784、1786、1788、1790、1792、1794、1796、1798、1800、1802、1804、1806、1808、1810、1812、1814、1816、1818、1820、1822、1824、1826、1828、1830、1832、1834、1836、1838、1840、1842、1844、1846、1848、1850、1852、1854、1856、1858、1860、1862、1864、1866、1868、1870、1872、1874、1876、1878、1880、1882、1884、1886、1888、1890、1892、1894、1896、1898、1900、1902、1904、1906、1908、1910、1912、1914、1916、1918、1920、1922、1924、1926、1928、1930、1932、1934、1936、1938、1940、1942、1944、1946、1948、1950、1952、1954、1956、1958、1960、1962、1964、1966、1968、1970、1972、1974、1976、1978、1980、1982、1984、1986、1988、1990、1992、1994、1996、1998、2000、2002、2004、2006、2008、2010、2012、2014、2016、2018、2020、2022、2024、2026、2028、2030、2032、2034、2036、2038、2040、2042、2044、2046、2048、2050、2052、2054、2056、2058、2060、2062、2064、2066、2068、2070、2072、2074、2076、2078、2080、2082、2084、2086、2088、2090、2092、2094、2096、2098、2100、2102、2104、2106、2108、2110、2112、2114、2116、2118、2120、2122、2124、2126、2128、2130、2132、2134、2136、2138、2140、2142、2144、2146、2148、2150、2152、2154、2156、2158、2160、2162、2164、2166、2168、2170、2172、2174、2176、2178、2180、2182、2184、2186、2188、2190、2192、2194、2196、2198、2200、2202、2204、2206、2208、2210、2212、2214、2216、22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3.一種多肽，其含有來(lái)自以下一種或多種SEQ ID NO的至少7個(gè)連續(xù)氨基酸的片段1566、5095、1570、5094、1574、5903、1578、5092、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、464、466、468、470、472、474、476、478、480、482、484、486、488、490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626、628、630、632、634、636、638、640、642、644、646、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、670、672、674、676、678、680、682、684、686、688、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、720、722、724、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、782、784、786、788、790、792、794、796、798、800、802、804、806、808、810、812、814、816、818、820、822、824、826、828、830、832、834、836、838、840、842、844、846、848、850、852、854、856、858、860、862、864、866、868、870、872、874、876、878、880、882、884、886、888、890、892、894、896、898、900、902、904、906、908、910、912、914、916、918、920、922、924、926、928、930、932、934、936、938、940、942、944、946、948、950、952、954、956、958、960、962、964、966、968、970、972、974、976、978、980、982、984、986、988、990、992、994、996、998、1000、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1018、1020、1022、1024、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044、1046、1048、1050、1052、1054、1056、1058、1060、1062、1064、1066、1068、1070、1072、1074、1076、1078、1080、1082、1084、1086、1088、1090、1092、1094、1096、1098、1100、1102、1104、1106、1108、1110、1112、1114、1116、1118、1120、1122、1124、1126、1128、1130、1132、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1162、1164、1166、1168、1170、1172、1174、1176、1178、1180、1182、1184、1186、1188、1190、1192、1194、1196、1198、1200、1202、1204、1206、1208、1210、1212、1214、1216、1218、1220、1222、1224、1226、1228、1230、1232、1234、1236、1238、1240、1242、1244、1246、1248、1250、1252、1254、1256、1258、1260、1262、1264、1266、1268、1270、1272、1274、1276、1278、1280、1282、1284、1286、1288、1290、1292、1294、1296、1298、1300、1302、1364、1306、1308、1310、1312、1314、1316、1318、1320、1322、1324、1326、1328、1330、1332、1334、1336、1338、1340、1342、1344、1346、1348、1350、1352、1354、1356、1358、1360、1362、1364、1366、1368、1370、1372、1374、1376、1378、1380、1382、1384、1386、1388、1390、1392、1394、1396、1398、1400、1402、1404、1406、1408、1410、1412、1414、1416、1418、1420、1422、1424、1426、1428、1430、1432、1434、1436、1438、1440、1442、1444、1446、1448、1450、1452、1454、1456、1458、1460、1462、1464、1466、1468、1470、1472、1474、1476、1478、1480、1482、1484、1486、1488、1490、1492、1494、1496、1498、1500、1502、1504、1506、1508、1510、1512、1514、1516、1518、1520、1522、1524、1526、1528、1530、1532、1534、1536、1538、1540、1542、1544、1546、1548、1550、1552、1554、1556、1558、1560、1562、1564、1566、1568、1570、1572、1574、1576、1578、1580、1582、1584、1586、1588、1590、1592、1594、1596、1598、1600、1602、1604、1606、1608、1610、1612、1614、1616、1618、1620、1622、1624、1626、1628、1630、1632、1634、1636、1638、1640、1642、1644、1646、1648、1650、1652、1654、1656、1658、1660、1662、1664、1666、1668、1670、1672、1674、1676、1678、1680、1682、1684、1686、1688、1690、1692、1694、1696、1698、1700、1702、1704、1706、1708、1710、1712、1714、1716、1718、1720、1722、1724、1726、1728、1730、1732、1734、1736、1738、1740、1742、1744、1746、1748、1750、1752、1754、1756、1758、1760、1762、1764、1766、1768、1770、1772、1774、1776、1778、1780、1782、1784、1786、1788、1790、1792、1794、1796、1798、1800、1802、1804、1806、1808、1810、1812、1814、1816、1818、1820、1822、1824、1826、1828、1830、1832、1834、1836、1838、1840、1842、1844、1846、1848、1850、1852、1854、1856、1858、1860、1862、1864、1866、1868、1870、1872、1874、1876、1878、1880、1882、1884、1886、1888、1890、1892、1894、1896、1898、1900、1902、1904、1906、1908、1910、1912、1914、1916、1918、1920、1922、1924、1926、1928、1930、1932、1934、1936、1938、1940、1942、1944、1946、1948、1950、1952、1954、1956、1958、1960、1962、1964、1966、1968、1970、1972、1974、1976、1978、1980、1982、1984、1986、1988、1990、1992、1994、1996、1998、2000、2002、2004、2006、2008、2010、2012、2014、2016、2018、2020、2022、2024、2026、2028、2030、2032、2034、2036、2038、2040、2042、2044、2046、2048、2050、2052、2054、2056、2058、2060、2062、2064、2066、2068、2070、2072、2074、2076、2078、2080、2082、2084、2086、2088、2090、2092、2094、2096、2098、2100、2102、2104、2106、2108、2110、2112、2114、2116、2118、2120、2122、2124、2126、2128、2130、2132、2134、2136、2138、2140、2142、2144、2146、2148、2150、2152、2154、2156、2158、2160、2162、2164、2166、2168、2170、2172、2174、2176、2178、2180、2182、2184、2186、2188、2190、2192、2194、2196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4.如權(quán)利要求3所述的多肽，其特征在于，所述片段含有SEQ ID NO氨基酸序列的T-細(xì)胞或B-細(xì)胞表位。
5.與以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多肽相結(jié)合的抗體。
6.如權(quán)利要求5所述的抗體，其特征在于，所述抗體是單克隆抗體。
7.一種核酸，其含有與以下一種或多種SEQ ID NO具有至少75％序列相同性的核苷酸序列1565、1569、1573、1577、1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、453、455、457、459、461、463、465、467、469、471、473、475、477、479、481、483、485、487、489、491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、549、551、553、555、557、559、561、563、565、567、569、571、573、575、577、579、581、583、585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、643、645、647、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、669、671、673、675、677、679、681、683、685、687、689、691、693、695、697、699、701、703、705、707、709、711、713、715、717、719、721、723、725、727、729、731、733、735、737、739、741、743、745、747、749、751、753、755、757、759、761、763、765、767、769、771、773、775、777、779、781、783、785、787、789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、811、813、815、817、819、821、823、825、827、829、831、833、835、837、839、841、843、845、847、849、851、853、855、857、859、861、863、865、867、869、871、873、875、877、879、881、883、885、887、889、891、893、895、897、899、901、903、905、907、909、911、913、915、917、919、921、923、925、927、929、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1017、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043、1045、1047、1049、1051、1053、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、1091、1093、1095、1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125、1127、1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、1193、1195、1197、1199、1201、1203、1205、1207、1209、1211、1213、1215、1217、1219、1221、1223、1225、1227、1229、1231、1233、1235、1237、1239、1241、1243、1245、1247、1249、1251、1253、1255、1257、1259、1261、1263、1265、1267、1269、1271、1273、1275、1277、1279、1281、1283、1285、1287、1289、1291、1293、1295、1297、1299、1301、1303、1305、1307、1309、1311、1313、1315、1317、1319、1321、1323、1325、1327、1329、1331、1333、1335、1337、1339、1341、1343、1345、1347、1349、1351、1353、1355、1357、1359、1361、1363、1365、1367、1369、1371、1373、1375、1377、1379、1381、1383、1385、1387、1389、1391、1393、1395、1397、1399、1401、1403、1405、1407、1409、1411、1413、1415、1417、1419、1421、1423、1425、1427、1429、1431、1433、1435、1437、1439、1441、1443、1445、1447、1449、1451、1453、1455、1457、1459、1461、1463、1465、1467、1469、1471、1473、1475、1477、1479、1481、1483、1485、1487、1489、1491、1493、1495、1497、1499、1501、1503、1505、1507、1509、1511、1513、1515、1517、1519、1521、1523、1525、1527、1529、1531、1533、1535、1537、1539、1541、1543、1545、1547、1549、1551、1553、1555、1557、1559、1561、1563、1565、1567、1569、1571、1573、1575、1577、1579、1581、1583、1585、1587、1589、1591、1593、1595、1597、1599、1601、1603、1605、1607、1609、1611、1613、1615、1617、1619、1621、1623、1625、1627、1629、1631、1633、1635、1637、1639、1641、1643、1645、1647、1649、1651、1653、1655、1657、1659、1661、1663、1665、1667、1669、1671、1673、1675、1677、1679、1681、1683、1685、1687、1689、1691、1693、1695、1697、1699、1701、1703、1705、1707、1709、1711、1713、1715、1717、1719、1721、1723、1725、1727、1729、1731、1733、1735、1737、1739、1741、1743、1745、1747、1749、1751、1753、1755、1757、1759、1761、1763、1765、1767、1769、1771、1773、1775、1777、1779、1781、1783、1785、1787、1789、1791、1793、1795、1797、1799、1801、1803、1805、1807、1809、1811、1813、1815、1817、1819、1821、1823、1825、1827、1829、1831、1833、1835、1837、1839、1841、1843、1845、1847、1849、1851、1853、1855、1857、1859、1861、1863、1865、1867、1869、1871、1873、1875、1877、1879、1881、1883、1885、1887、1889、1891、1893、1895、1897、1899、1901、1903、1905、1907、1909、1911、1913、1915、1917、1919、1921、1923、1925、1927、1929、1931、1933、1935、1937、1939、1941、1943、1945、1947、1949、1951、1953、1955、1957、1959、1961、1963、1965、1967、1969、1971、1973、1975、1977、1979、1981、1983、1985、1987、1989、1991、1993、1995、1997、1999、2001、2003、2005、2007、2009、2011、2013、2015、2017、2019、2021、2023、2025、2027、2029、2031、2033、2035、2037、2039、2041、2043、2045、2047、2049、2051、2053、2055、2057、2059、2061、2063、2065、2067、2069、2071、2073、2075、2077、2079、2081、2083、2085、2087、2089、2091、2093、2095、2097、2099、2101、2103、2105、2107、2109、2111、2113、2115、2117、2119、2121、2123、2125、2127、2129、2131、2133、2135、2137、2139、2141、2143、2145、2147、2149、2151、2153、2155、2157、2159、2161、2163、2165、2167、2169、2171、2173、2175、2177、2179、2181、2183、2185、2187、2189、2191、2193、2195、2197、2199、2201、2203、2205、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8.如權(quán)利要求7所述的核酸，其特征在于，含有選自以下SEQ ID NO的核苷酸序列1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、453、455、457、459、461、463、465、467、469、471、473、475、477、479、481、483、485、487、489、491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、549、551、553、555、557、559、561、563、565、567、569、571、573、575、577、579、581、583、585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、643、645、647、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、669、671、673、675、677、679、681、683、685、687、689、691、693、695、697、699、701、703、705、707、709、711、713、715、717、719、721、723、725、727、729、731、733、735、737、739、741、743、745、747、749、751、753、755、757、759、761、763、765、767、769、771、773、775、777、779、781、783、785、787、789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、811、813、815、817、819、821、823、825、827、829、831、833、835、837、839、841、843、845、847、849、851、853、855、857、859、861、863、865、867、869、871、873、875、877、879、881、883、885、887、889、891、893、895、897、899、901、903、905、907、909、911、913、915、917、919、921、923、925、927、929、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1017、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043、1045、1047、1049、1051、1053、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、1091、1093、1095、1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125、1127、1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、1193、1195、1197、1199、1201、1203、1205、1207、1209、1211、1213、1215、1217、1219、1221、1223、1225、1227、1229、1231、1233、1235、1237、1239、1241、1243、1245、1247、1249、1251、1253、1255、1257、1259、1261、1263、1265、1267、1269、1271、1273、1275、1277、1279、1281、1283、1285、1287、1289、1291、1293、1295、1297、1299、1301、1303、1305、1307、1309、1311、1313、1315、1317、1319、1321、1323、1325、1327、1329、1331、1333、1335、1337、1339、1341、1343、1345、1347、1349、1351、1353、1355、1357、1359、1361、1363、1365、1367、1369、1371、1373、1375、1377、1379、1381、1383、1385、1387、1389、1391、1393、1395、1397、1399、1401、1403、1405、1407、1409、1411、1413、1415、1417、1419、1421、1423、1425、1427、1429、1431、1433、1435、1437、1439、1441、1443、1445、1447、1449、1451、1453、1455、1457、1459、1461、1463、1465、1467、1469、1471、1473、1475、1477、1479、1481、1483、1485、1487、1489、1491、1493、1495、1497、1499、1501、1503、1505、1507、1509、1511、1513、1515、1517、1519、1521、1523、1525、1527、1529、1531、1533、1535、1537、1539、1541、1543、1545、1547、1549、1551、1553、1555、1557、1559、1561、1563、1565、1567、1569、1571、1573、1575、1577、1579、1581、1583、1585、1587、1589、1591、1593、1595、1597、1599、1601、1603、1605、1607、1609、1611、1613、1615、1617、1619、1621、1623、1625、1627、1629、1631、1633、1635、1637、1639、1641、1643、1645、1647、1649、1651、1653、1655、1657、1659、1661、1663、1665、1667、1669、1671、1673、1675、1677、1679、1681、1683、1685、1687、1689、1691、1693、1695、1697、1699、1701、1703、1705、1707、1709、1711、1713、1715、1717、1719、1721、1723、1725、1727、1729、1731、1733、1735、1737、1739、1741、1743、1745、1747、1749、1751、1753、1755、1757、1759、1761、1763、1765、1767、1769、1771、1773、1775、1777、1779、1781、1783、1785、1787、1789、1791、1793、1795、1797、1799、1801、1803、1805、1807、1809、1811、1813、1815、1817、1819、1821、1823、1825、1827、1829、1831、1833、1835、1837、1839、1841、1843、1845、1847、1849、1851、1853、1855、1857、1859、1861、1863、1865、1867、1869、1871、1873、1875、1877、1879、1881、1883、1885、1887、1889、1891、1893、1895、1897、1899、1901、1903、1905、1907、1909、1911、1913、1915、1917、1919、1921、1923、1925、1927、1929、1931、1933、1935、1937、1939、1941、1943、1945、1947、1949、1951、1953、1955、1957、1959、1961、1963、1965、1967、1969、1971、1973、1975、1977、1979、1981、1983、1985、1987、1989、1991、1993、1995、1997、1999、2001、2003、2005、2007、2009、2011、2013、2015、2017、2019、2021、2023、2025、2027、2029、2031、2033、2035、2037、2039、2041、2043、2045、2047、2049、2051、2053、2055、2057、2059、2061、2063、2065、2067、2069、2071、2073、2075、2077、2079、2081、2083、2085、2087、2089、2091、2093、2095、2097、2099、2101、2103、2105、2107、2109、2111、2113、2115、2117、2119、2121、2123、2125、2127、2129、2131、2133、2135、2137、2139、2141、2143、2145、2147、2149、2151、2153、2155、2157、2159、2161、2163、2165、2167、2169、2171、2173、2175、2177、2179、2181、2183、2185、2187、2189、2191、2193、2195、2197、2199、2201、2203、2205、2207、2209、2211、2213、2215、2217、22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9.能在高度嚴(yán)謹(jǐn)條件下與權(quán)利要求8所述核酸雜交的核酸。
10.一種核酸，其含有來(lái)自以下一種或多種SEQ ID NO的10個(gè)或10個(gè)以上連續(xù)氨基酸的片段1565、1569、1573、1577、1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、453、455、457、459、461、463、465、467、469、471、473、475、477、479、481、483、485、487、489、491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、549、551、553、555、557、559、561、563、565、567、569、571、573、575、577、579、581、583、585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、643、645、647、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、669、671、673、675、677、679、681、683、685、687、689、691、693、695、697、699、701、703、705、707、709、711、713、715、717、719、721、723、725、727、729、731、733、735、737、739、741、743、745、747、749、751、753、755、757、759、761、763、765、767、769、771、773、775、777、779、781、783、785、787、789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、811、813、815、817、819、821、823、825、827、829、831、833、835、837、839、841、843、845、847、849、851、853、855、857、859、861、863、865、867、869、871、873、875、877、879、881、883、885、887、889、891、893、895、897、899、901、903、905、907、909、911、913、915、917、919、921、923、925、927、929、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1017、1019、1021、1023、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043、1045、1047、1049、1051、1053、1055、1057、1059、1061、1063、1065、1067、1069、1071、1073、1075、1077、1079、1081、1083、1085、1087、1089、1091、1093、1095、1097、1099、1101、1103、1105、1107、1109、1111、1113、1115、1117、1119、1121、1123、1125、1127、1129、1131、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、1193、1195、1197、1199、1201、1203、1205、1207、1209、1211、1213、1215、1217、1219、1221、1223、1225、1227、1229、1231、1233、1235、1237、1239、1241、1243、1245、1247、1249、1251、1253、1255、1257、1259、1261、1263、1265、1267、1269、1271、1273、1275、1277、1279、1281、1283、1285、1287、1289、1291、1293、1295、1297、1299、1301、1303、1305、1307、1309、1311、1313、1315、1317、1319、1321、1323、1325、1327、1329、1331、1333、1335、1337、1339、1341、1343、1345、1347、1349、1351、1353、1355、1357、1359、1361、1363、1365、1367、1369、1371、1373、1375、1377、1379、1381、1383、1385、1387、1389、1391、1393、1395、1397、1399、1401、1403、1405、1407、1409、1411、1413、1415、1417、1419、1421、1423、1425、1427、1429、1431、1433、1435、1437、1439、1441、1443、1445、1447、1449、1451、1453、1455、1457、1459、1461、1463、1465、1467、1469、1471、1473、1475、1477、1479、1481、1483、1485、1487、1489、1491、1493、1495、1497、1499、1501、1503、1505、1507、1509、1511、1513、1515、1517、1519、1521、1523、1525、1527、1529、1531、1533、1535、1537、1539、1541、1543、1545、1547、1549、1551、1553、1555、1557、1559、1561、1563、1565、1567、1569、1571、1573、1575、1577、1579、1581、1583、1585、1587、1589、1591、1593、1595、1597、1599、1601、1603、1605、1607、1609、1611、1613、1615、1617、1619、1621、1623、1625、1627、1629、1631、1633、1635、1637、1639、1641、1643、1645、1647、1649、1651、1653、1655、1657、1659、1661、1663、1665、1667、1669、1671、1673、1675、1677、1679、1681、1683、1685、1687、1689、1691、1693、1695、1697、1699、1701、1703、1705、1707、1709、1711、1713、1715、1717、1719、1721、1723、1725、1727、1729、1731、1733、1735、1737、1739、1741、1743、1745、1747、1749、1751、1753、1755、1757、1759、1761、1763、1765、1767、1769、1771、1773、1775、1777、1779、1781、1783、1785、1787、1789、1791、1793、1795、1797、1799、1801、1803、1805、1807、1809、1811、1813、1815、1817、1819、1821、1823、1825、1827、1829、1831、1833、1835、1837、1839、1841、1843、1845、1847、1849、1851、1853、1855、1857、1859、1861、1863、1865、1867、1869、1871、1873、1875、1877、1879、1881、1883、1885、1887、1889、1891、1893、1895、1897、1899、1901、1903、1905、1907、1909、1911、1913、1915、1917、1919、1921、1923、1925、1927、1929、1931、1933、1935、1937、1939、1941、1943、1945、1947、1949、1951、1953、1955、1957、1959、1961、1963、1965、1967、1969、1971、1973、1975、1977、1979、1981、1983、1985、1987、1989、1991、1993、1995、1997、1999、2001、2003、2005、2007、2009、2011、2013、2015、2017、2019、2021、2023、2025、2027、2029、2031、2033、2035、2037、2039、2041、2043、2045、2047、2049、2051、2053、2055、2057、2059、2061、2063、2065、2067、2069、2071、2073、2075、2077、2079、2081、2083、2085、2087、2089、2091、2093、2095、2097、2099、2101、2103、2105、2107、2109、2111、2113、2115、2117、2119、2121、2123、2125、2127、2129、2131、2133、2135、2137、2139、2141、2143、2145、2147、2149、2151、2153、2155、2157、2159、2161、2163、2165、2167、2169、2171、2173、2175、2177、2179、2181、2183、2185、2187、2189、2191、2193、2195、2197、2199、220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11.編碼權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述多肽的核酸。
12.一種組合物，其含有以下組分(a)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多肽、抗體和/或核酸；和(b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，還含有疫苗佐劑。
14.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的核酸、多肽或抗體作為藥物的應(yīng)用。
15.一種治療患者的方法，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求12所述的組合物。
16.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的核酸、多肽或抗體在制備用于治療或預(yù)防流感嗜血桿菌所致疾病和/或感染的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，或如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，用于預(yù)防中耳炎、支氣管炎、結(jié)膜炎、鼻竇炎、尿路感染、肺炎、菌血癥、膿毒性關(guān)節(jié)炎、會(huì)厭炎、肺炎、膿胸、心包炎、蜂窩織炎、骨髓炎或腦膜炎。
全文摘要
含有不可分型的流感嗜血桿菌(NTHi)氨基酸序列的多肽。公開(kāi)了2500種以上的具體NTHi多肽。本發(fā)明也提供相關(guān)的多肽、核酸、抗體和方法。這些物質(zhì)可用在治療和/或預(yù)防流感嗜血桿菌所致感染例如中耳炎的藥物中。
文檔編號(hào)C07K16/12GK1997663SQ200580023828
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者V·馬斯格阿尼, M·阿科 申請(qǐng)人:啟龍有限公司