專利名稱：纈氨酸結(jié)晶劑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，尤其涉及一種纈氨酸結(jié)晶劑的合成方法。
背景技術(shù)：
纈氨酸白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。纈氨酸作為必須支鏈氨基酸，因其特殊的結(jié)構(gòu)和功能，在人類生命代謝中占有重要的地位。
纈氨酸具有促進(jìn)肝臟再生，減緩肌肉疲勞，加速身體恢復(fù)，對(duì)身體虛弱的病人十分有效，俗稱能量劑。除了用于配制一般氨基酸輸液外，還特別用于高支鏈氨基酸輸液(如3H輸液等)以及口服液(如肝安干糖漿)。目前纈氨酸是氨基酸原料藥中用量較大的品種之一。
纈氨酸的主要生產(chǎn)方法是發(fā)酵法。生物發(fā)酵法的缺點(diǎn)是發(fā)酵液中纈氨酸含量較低，通常只有2-3％，而且還伴生有非目標(biāo)氨基酸，這給提純精制帶來了很大的困難。目前，傳統(tǒng)的提純方法是直接濃縮結(jié)晶，能耗很大，且結(jié)晶物中包夾的非目標(biāo)氨基酸等雜質(zhì)較多。由于氨基酸之間結(jié)構(gòu)相似，使用交換樹脂進(jìn)行進(jìn)一步提純時(shí)，很難將目標(biāo)氨基酸和非目標(biāo)氨基酸分開。產(chǎn)品質(zhì)量很難達(dá)到藥用級(jí)，大都用于口服液等低級(jí)原料，附加價(jià)值低，經(jīng)濟(jì)效益差。這是制約我國纈氨酸發(fā)展的重要因素。產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量與國際先進(jìn)水平仍有較大差距。
日本味之素株式會(huì)社是世界最大的氨基酸生產(chǎn)商之一，其采用專有菌種發(fā)酵，以葡萄糖等原料進(jìn)行纈氨酸的生產(chǎn)。純化工藝采用其專利技術(shù)CA-1型纈氨酸結(jié)晶化劑與纈氨酸生成復(fù)鹽沉淀直接分離。分離效果好，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好。即當(dāng)含纈氨酸的水溶液與結(jié)晶化劑對(duì)異丙苯基苯磺酸反應(yīng)后，于冷卻時(shí)，微溶性的纈氨酸與異丙基苯磺酸結(jié)晶體形成共晶，選擇性地沉淀出來，然后再分解纈氨酸對(duì)異丙苯磺酸鹽，得到較純的纈氨酸。
但目前關(guān)于纈氨酸結(jié)晶化劑的生產(chǎn)方法未見相關(guān)報(bào)道。為此，急需對(duì)其生產(chǎn)方法進(jìn)行研究，對(duì)打破技術(shù)壟斷，替代進(jìn)口，促進(jìn)纈氨酸生產(chǎn)技術(shù)的國產(chǎn)化具有現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種的纈氨酸結(jié)晶化劑的合成新方法。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下纈氨酸結(jié)晶化劑樣品并非純粹的對(duì)異丙苯磺酸，它是具有一定對(duì)異丙苯磺酸含量的液體，而不是結(jié)晶、粉劑或其他狀態(tài)。這是纈氨酸生產(chǎn)工藝的要求。其主要成份為，對(duì)異丙苯磺酸、鄰異丙苯磺酸、硫酸和水。對(duì)異丙苯磺酸含量＞50.2％；鄰異丙苯磺酸含量＜6.9％；游離硫酸含量13.0-14.5％。
我們以異丙苯和磺化劑為主要原料，通過選擇合適的配比、工藝條件及磺化劑，使磺化出的磺化產(chǎn)物達(dá)到纈氨酸結(jié)晶化劑的指標(biāo)要求，又力求工藝簡(jiǎn)單，能耗低，無污染，操作簡(jiǎn)便等，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
纈氨酸結(jié)晶化劑主反應(yīng)為 選硫酸做為磺化劑進(jìn)行磺化反應(yīng)時(shí)，同時(shí)會(huì)生成一分的水，隨著磺化反應(yīng)的進(jìn)行，生成的水會(huì)沖稀未反應(yīng)的硫酸，當(dāng)硫酸濃度降低到廢酸濃度時(shí)，磺化就停止了。為解決這一問題，磺化一般采用共沸去水磺化。其工藝方法是先將硫酸投入反應(yīng)器中，加熱硫酸使其超過芳烴的沸點(diǎn)，將芳烴滴加進(jìn)反應(yīng)器，一部分芳烴參與反應(yīng)，另一部分芳烴蒸發(fā)，將反應(yīng)生成的水不斷帶出，使硫酸濃度不致下降太多。此法硫酸的利用率高。所以這種方法又叫共沸去水磺化法。這種共沸去水磺化法要求反應(yīng)保持較高溫度，能源消耗量大。為防止揮發(fā)出的SO3對(duì)設(shè)備的腐蝕，反應(yīng)設(shè)備要配備耐腐蝕的冷凝器，設(shè)備投資較大。操作上，要使用大量冷卻水，使苯和水的共沸物冷卻，分離出未反應(yīng)的芳烴，收集回用。
根據(jù)纈氨酸結(jié)晶化劑的組份要求，其中要求一定的殘余硫酸量，如果選取的磺化劑適當(dāng)，不僅可以使磺化進(jìn)行完全，而且可以使剩余的廢酸濃度正好符合纈氨酸結(jié)晶化劑的殘余硫酸要求。這樣，磺化反應(yīng)就可以在一個(gè)密閉的反應(yīng)中進(jìn)行，省去了在芳烴沸點(diǎn)以上反應(yīng)，減少高溫磺化帶來的副反應(yīng)，節(jié)約能源。還可省去耐酸冷凝器，減少設(shè)備投資，不需要使用大量冷凝水，簡(jiǎn)化工藝操作，減少芳烴蒸汽外溢的可能性，為安全生產(chǎn)提供了工藝保證。
為此，選取適當(dāng)?shù)幕腔瘎┦潜景l(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵。
磺化劑選擇磺化劑是可以提供磺酸基的一類物質(zhì)，磺化反應(yīng)發(fā)生時(shí)，磺酸取代苯環(huán)上的氫原子，形成苯磺酸。常用磺化劑①硫酸磺化劑②發(fā)煙硫酸磺化劑③三氧化硫磺化劑采用三氧化硫磺化的優(yōu)點(diǎn)是不生成水，三氧化硫用量可接近理論量、反應(yīng)快、廢液少。但三氧化硫過于活潑，在磺化時(shí)易于生成砜類化合物等副產(chǎn)品，因此常常要用空氣或溶劑稀釋使用。④氯磺酸磺化劑氯磺酸磺化具有反應(yīng)溫度低，磺化能力強(qiáng)，適合于難以磺化的場(chǎng)合，但氯磺酸價(jià)格高，經(jīng)濟(jì)運(yùn)行不盡合理。
從經(jīng)濟(jì)性、操作性、實(shí)用性等方面考慮選取98％硫酸、20％發(fā)煙酸、60％發(fā)煙硫酸三種磺化劑做為備選磺化劑。
磺化動(dòng)力學(xué)研究指出硫酸濃度稍有變化，對(duì)磺化速度就有顯著影響。在92-99％濃硫酸中，磺化速度與硫酸所含水分濃度平方成反比，采用硫酸作磺化劑時(shí)，生成的水將使進(jìn)一步磺化的反應(yīng)速度大為減慢。當(dāng)硫酸濃度降低至某一程度時(shí)，反應(yīng)即自行停止。
表1不同磺化劑磺化結(jié)果

從表1可以看出，98％硫酸不含游離的三氧化硫，磺化能力較低，為保證異丙苯的磺化完全，必須加大投加量，產(chǎn)品外觀符合要求，對(duì)異丙磺酸含量低，殘余硫酸含量高，不符合產(chǎn)品指標(biāo)要求。
20％發(fā)煙硫酸含有20％的游離三氧化硫，游離的三氧化硫在磺化時(shí)，不產(chǎn)生一分子的水，不沖稀未反應(yīng)的硫酸。三氧化硫反應(yīng)完后，硫酸再參與磺化。產(chǎn)品外觀符合要求，對(duì)異丙苯磺酸含量66.4％，達(dá)到設(shè)定目標(biāo)，殘酸含量13.6％，符合指標(biāo)要求。
60％發(fā)煙酸含有60％的游離三氧化硫，磺化能力極強(qiáng)，同時(shí)也具有很強(qiáng)的氧化性。在磺化發(fā)生的同時(shí)，也發(fā)生了氧化等副反應(yīng)，產(chǎn)品外觀呈深棕色。對(duì)異丙苯磺酸含量71.5％，超過指標(biāo)要求，殘酸含量7.5％，小于設(shè)定指標(biāo)。
20％發(fā)煙硫酸做為異丙苯磺化劑，產(chǎn)品外觀、有效成份、含量等指標(biāo)符合要求，反應(yīng)可以在密閉的反應(yīng)器中進(jìn)行，無需過量苯蒸汽帶出磺化生成的水，是本發(fā)明合適的磺化劑。
另外，選取最合適的磺化劑與異丙苯反應(yīng)配比，生產(chǎn)出符合指標(biāo)要求的纈氨酸結(jié)晶化劑，可以實(shí)現(xiàn)工藝的經(jīng)濟(jì)化、產(chǎn)品質(zhì)量的最優(yōu)化。
通過實(shí)驗(yàn)，確定出最適宜的投料比。
表2不同投料比對(duì)磺化的影響

從表2可以看出，20％發(fā)煙硫酸與異丙苯的投料比，對(duì)產(chǎn)品的最終指標(biāo)影響很大。20％發(fā)煙硫酸投入量減少，不能使異丙苯完全磺化，產(chǎn)品中殘留有未反應(yīng)的異丙苯，產(chǎn)品主含量對(duì)異丙苯磺酸達(dá)不到要求。20％發(fā)煙硫酸投入量增加，雖然可以使異丙苯完全磺化，但對(duì)異丙苯含量減少，殘酸含量增加，不符合產(chǎn)品指標(biāo)要求。反應(yīng)配比取20％發(fā)煙硫酸異丙苯＝53∶47為最佳。
另外，磺化反應(yīng)中，溫度是一個(gè)重要的工藝參數(shù)。它不僅影響到反應(yīng)的快慢，也影響反應(yīng)物的構(gòu)成。異丙苯在磺化時(shí)，磺酸基主要進(jìn)入鄰、對(duì)位，CA-1型纈氨酸結(jié)晶化劑要求對(duì)位磺化，盡量減少鄰位磺化。異丙基是一個(gè)空間位阻較大的基團(tuán)，它對(duì)鄰位磺化有強(qiáng)烈的阻礙作用。鄰位的異丙苯磺酸由于位阻的關(guān)系，結(jié)構(gòu)上沒有對(duì)位穩(wěn)定，提高反應(yīng)溫度，有利于對(duì)異丙苯磺酸的生成。我們通過實(shí)驗(yàn)，考察了不同的磺化溫度對(duì)反應(yīng)的影響。
表3不同磺化溫度對(duì)反應(yīng)的影響

從表3可以看出，反應(yīng)溫度低于75℃，磺化進(jìn)行不完全，反應(yīng)物有浮油。隨著反應(yīng)溫度的提高，磺化產(chǎn)物中對(duì)位含量增加，鄰位含量減少，反應(yīng)溫度高于110℃，對(duì)位含量增加不明顯。當(dāng)反應(yīng)溫度接近異丙苯沸點(diǎn)時(shí)，磺化反應(yīng)過于激烈，副反應(yīng)的發(fā)生增加，產(chǎn)品外觀顏色變深，有效成份含量有所下降。
根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，反應(yīng)溫度為110-125℃較為適宜，在該溫度下，對(duì)位磺化物較高，反應(yīng)相對(duì)溫和。
4、反應(yīng)時(shí)間投料按20％發(fā)煙硫酸∶異丙苯53∶47，反應(yīng)溫度110℃，改變滴加時(shí)間和保溫反應(yīng)時(shí)間，觀察反應(yīng)時(shí)間對(duì)磺化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。
表4反應(yīng)時(shí)間對(duì)磺化的影響

由于磺化反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)，從表4可以看出，20％發(fā)煙硫酸以較快的速度加入，導(dǎo)致反應(yīng)溫度急劇上升，達(dá)到異丙苯的沸點(diǎn)，造成沖料。滴加20％發(fā)煙硫酸時(shí)間超過2小時(shí)，對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大。滴加完磺化劑后，對(duì)反應(yīng)物料進(jìn)行保溫?cái)嚢?，?duì)反應(yīng)的進(jìn)行有很大的影響，保溫時(shí)間過短，反應(yīng)不能進(jìn)行完全。故滴加20％發(fā)煙硫酸的時(shí)間應(yīng)為1-2小時(shí)，保溫反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為1-2小時(shí)。
另外，為控制磺化過程中磺酸基進(jìn)入鄰位及對(duì)位的比例，選擇加入定位催化劑，其加入量為異丙苯投入量的0.5-5％，過多則對(duì)鄰比產(chǎn)物不再提高，過少則鄰位產(chǎn)物含量過高。定位催化劑為苯磺酸，磷酸，多聚磷酸，對(duì)甲苯磺酸中的一種。
綜合實(shí)驗(yàn)，確定磺化的工藝條件為投料比20％發(fā)煙硫酸∶異丙苯＝53∶47(重量比)；
反應(yīng)溫度110-125℃；滴加20％發(fā)煙硫酸時(shí)間1-2小時(shí)；保溫反應(yīng)時(shí)間1-2小時(shí)。
具體步驟如下在密閉容器中，于110-125℃溫度下，于異丙苯溶液中，加入定位催化劑，并將20％發(fā)煙硫酸滴加入異丙苯溶液中，于1-2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫反應(yīng)1-2小時(shí)。為增加結(jié)晶效率，降低結(jié)晶化劑的用量，接著在溫度20-60℃下，加入助劑對(duì)甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)異丁基苯磺酸、對(duì)丁基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸、鄰苯二甲酸-4-磺酸、乙烯基磺酸鈉中的一種或兩種，攪拌30-90分鐘。助劑的加入量為異丙苯重量的1-10％。
本發(fā)明有益效果如下該方法采用密閉容器反應(yīng)，無需過量苯蒸汽帶出反應(yīng)生成的水，減少設(shè)備投資，簡(jiǎn)化工藝操作，不使用冷卻水。利用反應(yīng)自身放熱完成反應(yīng)，節(jié)約能源。反應(yīng)物全部是成品，無廢水、廢氣、廢渣排放，對(duì)環(huán)境不造成污染，具有良好的社會(huì)效益。
產(chǎn)品為液體，其含量達(dá)65％，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，含量提高了15個(gè)百分點(diǎn)，節(jié)約了包裝、運(yùn)輸和倉貯等費(fèi)用。用該產(chǎn)品提純纈氨酸，提純效率高，產(chǎn)品純度好。
具體實(shí)施例方式
為更好地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，以下舉實(shí)施例。
實(shí)施例
1、設(shè)備①、1000立升搪玻璃反應(yīng)釜，帶框式攪拌，溫度計(jì)套管。
②、20％發(fā)煙硫酸計(jì)量投加罐，容積700升。
③、20％發(fā)煙硫酸貯罐，容積8000立升。
④、聚四氟乙烯耐酸離心泵，用作硫酸的輸送。
2、原料異丙苯上海高橋石化公司生產(chǎn)，含量大于99％20％發(fā)煙硫酸開封化肥廠生產(chǎn)。
3、工藝條件投料比20％發(fā)煙硫酸∶異丙苯＝53∶47(重量比)反應(yīng)溫度110℃20％發(fā)煙硫酸滴加時(shí)間1-2小時(shí)保溫反應(yīng)時(shí)間1-2小時(shí)定位催化劑苯磺酸助結(jié)晶劑苯甲酸即于110℃溫度下，于47kg異丙苯溶液中加入0.47kg定位催化劑苯磺酸，然后將53kg20％發(fā)煙硫酸滴加入異丙苯溶液中，于1-2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫反應(yīng)1-2小時(shí)。接著在溫度20-60℃下，加入1.41kg的助結(jié)晶劑苯甲酸，攪拌30-90分鐘即可。
依次按比例放大，更換不同的定位催化劑磷酸，多聚磷酸，對(duì)甲苯磺酸及助結(jié)晶化劑鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)異丁基苯磺酸、對(duì)丁基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉，共做十次，試驗(yàn)結(jié)果如表6。
表6試驗(yàn)結(jié)果

產(chǎn)品指標(biāo)綜合指標(biāo)外觀淡黃色透明液體對(duì)異丙苯磺酸含量＞65％鄰異丙苯磺酸含量＜6.5％游離酸含量13.0-14.5％可以看出，該方法生產(chǎn)出的結(jié)晶化劑，很好地滿足了纈氨酸提純工藝的標(biāo)準(zhǔn)要求。
權(quán)利要求
1.一種纈氨酸結(jié)晶劑的合成方法，其特征在于，選取20％的發(fā)煙硫酸為磺化劑，將異丙苯在如下條件下與20％的發(fā)煙硫酸進(jìn)行反應(yīng)，生成適合于纈氨酸提純的結(jié)晶化劑；投料重量比20％發(fā)煙硫酸∶異丙苯＝53∶47；反應(yīng)溫度110-125℃；20％發(fā)煙硫酸滴加時(shí)間1-2小時(shí)保溫反應(yīng)時(shí)間1-2小時(shí)；具體反應(yīng)步驟如下在密閉容器中，于110-125℃溫度下，于異丙苯溶液中，加入定位催化劑，并將20％發(fā)煙硫酸滴加入異丙苯溶液中，于1-2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫反應(yīng)1-2小時(shí)；然后在20-60℃溫度下，加入結(jié)晶化助劑，攪拌30-90分鐘。
2.如權(quán)利要求1所述的纈氨酸結(jié)晶劑的合成方法，其特征在于，所述的定位催化劑為苯磺酸，磷酸，多聚磷酸，對(duì)甲苯磺酸中的一種，其加入量為異丙苯投入重量的0.5-5％。
3.如權(quán)利要求1所述的纈氨酸結(jié)晶劑的合成方法，其特征在于，所述的結(jié)晶化助劑為對(duì)甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)異丁基苯磺酸、對(duì)丁基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸、鄰苯二甲酸-4-磺酸、乙烯基磺酸鈉中的一種或兩種；助劑的加入量為異丙苯重量的1-10％。
全文摘要
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種纈氨酸結(jié)晶劑的合成新方法。該方法選取20％的發(fā)煙硫酸為磺化劑，加入定位催化劑，使異丙苯在一定條件下與20％的發(fā)煙硫酸反應(yīng)，并加入結(jié)晶化助劑生成適合于纈氨酸提純的結(jié)晶化劑。該方法采用密閉容器反應(yīng)，不使用冷卻水，利用反應(yīng)自身放熱完成反應(yīng)，節(jié)約能源。無廢水、廢氣、廢渣排放，無環(huán)境污染，具有良好的社會(huì)效益。具有較高的提純效率，產(chǎn)品純度好。
文檔編號(hào)C07C309/31GK1752070SQ20051004849
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2005年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日
發(fā)明者李繼, 王文新, 李菲菲, 化林, 張慧, 梅鐵礦, 張燦麗, 李華泉, 侯大年, 劉鐵良, 韓福嬌 申請(qǐng)人:河南省德利科技發(fā)展公司