一種他替瑞林的合成與轉(zhuǎn)晶型方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種他替瑞林的合成與轉(zhuǎn)晶型方法，其包括L-天冬酰胺為起始原料，通過(guò)傅克酰基化、酯化、甲基化、氫化反應(yīng)合成中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸；Fmoc-His(Trt)-OH與Pro-NH2反應(yīng)，脫保護(hù)制得His(Trt)-Pro-NH2；S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸和His(Trt)-Pro-NH2縮合反應(yīng)，再加入三氟乙酸，攪拌反應(yīng)，加入析晶溶劑，攪拌，抽濾，洗滌，得他替瑞林三氟醋酸鹽粗品，純化并脫鹽，凍干后得他替瑞林；將他替瑞林加入純水溶解析晶，加入甲醇攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。本發(fā)明在反應(yīng)過(guò)程中有效控制了中試放大時(shí)最終產(chǎn)物的消旋化，產(chǎn)品純度高，保證了成產(chǎn)安全性，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種他替瑞林的合成與轉(zhuǎn)晶型方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種他替瑞林中間體的制備方法及他替瑞林的制備、轉(zhuǎn)晶型方法。
【背景技術(shù)】
[0002]他替瑞林(英文名:Taltirelin)為白色結(jié)晶性粉末狀短肽水合物，化學(xué)名(S) -N-[(六氫-1-甲基-2，6- 二氧代-4-嘧啶基)羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺，是世界上第一個(gè)批準(zhǔn)的口服促甲狀腺素釋放激素(TRH)，由Tanabe Seiyaku(日本)公司研制開發(fā)，2000年在日本上市，是促甲狀腺素釋放激素的類似物，可以刺激促甲狀腺激素(TSH)的分泌，增強(qiáng)識(shí)別記憶功能，適用于改善脊髓小腦變性病人的共濟(jì)失調(diào)。
[0003]他替瑞林合成難度較大，Suzuki等(J Med Chem, 1990,33 =2130-37)和專利CN102002004A中報(bào)道過(guò)以L-天冬氨酸為起始原料的他替瑞林的合成方法，但只是實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模的合成工藝，收率不高，也未涉及到中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的消旋異構(gòu)體控制和轉(zhuǎn)晶型方法。Maruyama等(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200 ；J.Crystol Growth, 2000, 212:239-245.)雖然對(duì)他替瑞林的晶型和結(jié)晶條件進(jìn)行了研究，提出β晶型是穩(wěn)定的藥用晶型，指出甲醇在水中的比例和結(jié)晶溫度、結(jié)晶速度等對(duì)β晶型的形成有影響，但根據(jù)其報(bào)道的在30%甲醇水溶液中總能形成β晶型的條件，在實(shí)驗(yàn)中得到的往往是α和β晶型的混晶。因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法操作性差，未見其他究研究人員的報(bào)道支持，難以用于規(guī)?；a(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種他替瑞林的合成與轉(zhuǎn)晶型方法，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)品易消旋、收率低、純度低以及取得具有穩(wěn)定的藥用β晶型難等問(wèn)題。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)是上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:他替瑞林的制備方法，其包含以下步驟:L-天冬酰胺為起始原料，通過(guò)傅克?；?、酯化、甲基化、氫化還原等五步反應(yīng)得到中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸(化合物6) ;Fmoc-His(Trt)-0H與Pro-NH2 反應(yīng)成 Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 8), Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脫保護(hù)得到His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 9);將 S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸與 His (Trt) -Pro-NH2 縮合反應(yīng)生成三苯甲基保護(hù)的他替瑞林(化合物10);將三苯甲基保護(hù)的他替瑞林和1，2_乙二硫醇加入到三氟乙酸中，攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，再加入異丙醚析晶，攪拌，抽濾，所得固體用異丙醚洗滌，干燥，得白色三氟醋酸鹽粗品，其用高效液相色譜純化并脫鹽，凍干后得白色固體他替瑞林。
[0006]其中，所述L-天冬酰胺為起始原料合成中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的過(guò)程中，在其甲基化反應(yīng)的后處理操作中，采用先抽濾，再加醋酸淬滅，然后加純水析晶的方法，有效地控制了中試放大時(shí)最終產(chǎn)物的消旋化，異構(gòu)體的含量可控制在1%以下；其氫化還原反應(yīng)中，采用乙醇為溶劑，加熱到40~50V，加壓到5 X IO5帕，同常溫常壓下的氫化反應(yīng)相比，反應(yīng)時(shí)間從24h減少到8~10h，純度從85%左右提高到98.5%以上。[0007]其中，所述的S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸與His (Trt)-Pro-NH2縮合反應(yīng)中采用的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
[0008]本發(fā)明的他替瑞林的制備方法還包括他替瑞林結(jié)晶以及轉(zhuǎn)晶型方法，具體為他替瑞林粗品經(jīng)過(guò)高效液相色譜精制得到純度大于98%的無(wú)鹽產(chǎn)品，凍干后再加純水35~40°C溶解,5~10°C靜置析晶得到α晶型純品，然后再用純水加熱溶解，補(bǔ)加純水1/10體積的甲醇，緩慢降溫至5~10°C，攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。
[0009]本發(fā)明解決了他替瑞林合成中控制關(guān)鍵中間體的消旋和轉(zhuǎn)晶型方法，工藝簡(jiǎn)單，易于規(guī)模化生產(chǎn)，有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，且在他替瑞林粗品析晶的過(guò)程中采用同體積量的異丙醚代替文獻(xiàn)報(bào)道的乙醚析晶(專利CN102002004A)，保證了工業(yè)放大生產(chǎn)的安全性。 [0010]本發(fā)明方法制備的他替瑞林的α晶型和β晶型的X-衍射分析圖譜(圖1和圖2)與文獻(xiàn)報(bào)道的一致(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200)。
[0011]合成路線如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種他替瑞林的合成方法，其包含如下步驟: a.合成中間體S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸:L-天冬酰胺為起始原料，通過(guò)傅克酰基化、酯化、甲基化、氫化還原反應(yīng)制得中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸； b.合成His(Trt)-Pro-NH2=Fmoc-His(Trt)-OH 與 Pro-NH2 反應(yīng)成Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2, Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脫保護(hù)制得 His (Trt) -Pro-NH2 ； c.S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸和His (Trt)-Pro-NH2在縮合劑作用下反應(yīng)，再加入三氟乙酸，攪拌反應(yīng)，加入異丙醚作為析晶溶劑，攪拌，抽濾，洗滌，得他替瑞林三氟醋酸鹽粗品，其用高效液相色譜純化并脫鹽，凍干后得他替瑞林。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟a以L-天冬酰胺為起始原料合成中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的過(guò)程中，在甲基化反應(yīng)的后處理操作中，采用先抽濾，再加醋酸淬滅，然后加純水析晶；在氫化還原反應(yīng)中，采用乙醇為溶劑，加熱到40~50°C,加壓到5 X IO5帕。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟c中采用的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
4.如權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的方法，其還包括他替瑞林結(jié)晶以及轉(zhuǎn)晶型方法:他替瑞林加純水35~40°C溶解，5~10°C靜置析晶得到α晶型純品，然后再用純水加熱溶解，補(bǔ)加純水1/10體 積的甲醇，緩慢降溫至5~10°C，攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。
【文檔編號(hào)】C07K5/093GK103588862SQ201210284830
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月13日
【發(fā)明者】王良友, 林凡程, 張亮, 吳朝陽(yáng) 申請(qǐng)人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司