專利名稱：純化的lasofoxifene及通過重結(jié)晶純化外消旋lasofoxifene的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及從式I化合物的順式異構(gòu)體，順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的外消旋混合物(下文稱作″外消旋lasofoxifene″或″消旋體″)去除雜質(zhì)的方法。

本發(fā)明還涉及純化的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇，(下文稱作″純化的外消旋lasofoxifene″或″純化的消旋體″)，和純化的lasofoxifene D-酒石酸鹽，(-)順-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇D-酒石酸鹽，它可用作雌激素激動劑/拮抗劑，還已知為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(″SERM″)。外消旋lasofoxifene是lasofoxifene D-酒石酸鹽合成中的一種中間體，具有下面的結(jié)構(gòu)
lasofoxifene，lasofoxifene D-酒石酸鹽，其消旋體及其制備方法公開于一般轉(zhuǎn)讓的1996年9月3日頒布的美國專利No.5,552,412，和1999年9月7日頒布的美國專利No.5,948,809。這些專利文獻(xiàn)的內(nèi)容以及其說明中引證的所有的其他參考文獻(xiàn)在此全文引作參考。
典型地，藥物物質(zhì)優(yōu)選含有少于0.2％的雜質(zhì)，最優(yōu)選少于0.1％的雜質(zhì)。但是在商業(yè)化生產(chǎn)lasofoxifene D-酒石酸鹽的放大規(guī)模方法中，測得得到的lasofoxifene D-酒石酸鹽化合物含有多于0.2％的不期望的雜質(zhì)。還認(rèn)為在建議的規(guī)模下將lasofoxifene D-酒石酸鹽純化至0.1％的雜質(zhì)在商業(yè)上是不可行的。所以，存在獲得具有少于0.1％雜質(zhì)的純度的lasofoxifene D-酒石酸鹽的中間體的需要。本發(fā)明中描述的方法涉及這項(xiàng)主題。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及純化外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的方法，包括 a)在乙醇和四氫呋喃的混合物中懸浮外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇形成懸浮液； b)攪拌和加熱所述懸浮液； c)冷卻步驟(b)的所述懸浮液；和 d)收集固體純化的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有大約4∶1體積比。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有大約3∶1體積比。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有大約2∶1體積比。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有大約1∶1體積比。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述步驟(a)中形成的懸浮液在步驟(b)中被攪拌并且從環(huán)境溫度加熱至大約70℃。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述步驟(a)中形成的懸浮液被攪拌并且從環(huán)境溫度加熱至大約65℃大約30分鐘至大約12小時(shí)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述步驟(b)中這樣形成的懸浮液在步驟(c)中被冷卻并且攪拌大約30分鐘至大約18小時(shí)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，過濾收集在步驟(c)中這樣形成的所述懸浮液，得到含有少于0.1％雜質(zhì)的純化的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
另一方面，本發(fā)明涉及純化的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
這里使用的術(shù)語″環(huán)境溫度″意思是大約15-25℃。
這里使用的術(shù)語″沒有純化的外消旋lasofoxifene″或″外消旋體″意思是進(jìn)行該純化方法之前的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的順式異構(gòu)體的外消旋混合物(即大于0.1％雜質(zhì))。
這里使用的術(shù)語″純化的消旋體lasofoxifene″或″純化的消旋體″意思是具有少于0.1％雜質(zhì)的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
這里使用的術(shù)語″純化lasofoxifeneD-酒石酸鹽″意思是具有少于0.2％雜質(zhì)的(-)順-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇D-酒石酸鹽。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 方案I
Lasofoxifene是一種有價(jià)值的雌激素/拮抗劑并且特別用于口服避孕；減輕絕經(jīng)期癥狀；預(yù)防有先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)；減輕痛經(jīng)，減輕功能性子宮出血；減輕子宮內(nèi)膜異位；輔助卵巢發(fā)育；治療座瘡；減少婦女體毛的過度生長(多毛癥)；預(yù)防和治療心血管疾??；預(yù)防和治療動脈粥樣硬化；預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥；治療良性前列腺增生和前列腺癌肥胖；和抑制產(chǎn)后泌乳。Lasofoxifene還對血漿脂質(zhì)水平有有益效果，由此，用于治療和預(yù)防血膽甾醇過多癥。因?yàn)閘asofoxifene是一種骨中雌激素激動劑，它在乳房組織中是一種抗雌激素并且，因此用于治療和預(yù)防乳房癌。
外消旋lasofoxifene是含有兩個(gè)不對稱碳原子的lasofoxifene的順-消旋體，相應(yīng)于兩個(gè)光學(xué)活性化合物。根據(jù)普通擁有的美國專利No.5,552,412中的描述，通過用R-(-)-1，1′聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽(″R-binap″)的鹽結(jié)晶完成了消旋體的拆分。通過向外消旋或部分光學(xué)富集的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇中加入D-酒石酸也可實(shí)現(xiàn)消旋體的拆分，在含水乙醇中形成1∶1的鹽，如美國專利No.5,948,809所述。隨著冷卻，分離固體(-)異構(gòu)體并且收集，高產(chǎn)率得到(-)順-D-酒石酸鹽異構(gòu)體的期望的藥學(xué)可接受的鹽。
開發(fā)出幾種純化方法將lasofoxifeneD-酒石酸鹽中雜質(zhì)的量減少至少于0.2％，包括重結(jié)晶和色譜法。這些方法是不令人滿意的，或者因?yàn)楫a(chǎn)率的減少或者因?yàn)閘asofoxifeneD-酒石酸鹽純度不足。確定通過這里描述的純化技術(shù)獲得期望水平的純化(少于0.1％雜質(zhì))和最佳產(chǎn)率。
如方案I和實(shí)施例中提出的，在步驟1(a)中沒有純化的外消旋lasofoxifene與乙醇和四氫呋喃的混合物混合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到可以改變乙醇與四氫呋喃之比。但是，優(yōu)選地，體積比是1∶1至4∶1。
步驟1(b)中，將得到的懸浮液從大約環(huán)境溫度加熱至大約70℃并且攪拌一段時(shí)間，大約30分鐘并且最多大約12小時(shí)。但是，優(yōu)選地，將懸浮液攪拌大約8至大約12小時(shí)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道上述懸浮液的攪拌時(shí)間可以超過12小時(shí)。步驟1(c)中，然后攪拌下將加熱的懸浮液冷卻至室溫大約30分鐘至大約18小時(shí)。最后，在步驟1(d)中，固體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如過濾)加以收集并且用合適的溶劑(例如乙醇)洗滌并且干燥(例如真空)，得到純化的外消旋lasofoxifene。
如步驟II所示和如美國專利5,948,809所述，可以將純化的外消旋lasofoxifene拆分，得到純化的lasofoxifene D-酒石酸鹽。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以改變乙醇與四氫呋喃之比、溫度和加熱及攪拌時(shí)間。這些變化在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例 下面的實(shí)施例是為了詳細(xì)描述本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，而不是為了以任何方式限制說明書，包括權(quán)利要求書。實(shí)施例1 用2∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將60克沒有純化的外消旋lasofoxifene與150毫升乙醇和76.8毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約65-70℃下加熱并且攪拌大約3小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且再攪拌大約18小時(shí)。過濾收集固體，用25毫升乙醇洗滌兩次，并且在大約45℃下真空干燥，得到49.36克純化的外消旋lasofoxifene(82.3％產(chǎn)率)。
使用帶有設(shè)置在230nm的紫外檢測器(″UV″)和對稱C18圓柱(50mm長度x3.9mm直徑，40℃)的HPLC系統(tǒng)，通過反相高壓液相色譜法(下文稱作″HPLC″)分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。
流動相由1400∶600∶5∶4比例v/v/v/v水∶乙腈∶三氟乙酸∶氫氧化銨組成，pH3.0，流速2.0毫升/分鐘。外消旋lasofoxifene的保留時(shí)間是5.7分鐘。得到的結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表1沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間0.911.92.192.32.34 沒有純化的外消旋 lasofoxifene0.190.380.20.380.42 純化的外消旋 lasofoxifene＜0.020.09＜0.02＜0.02＜0.02 實(shí)施例2 用2∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的大規(guī)模純化 將24.9千克沒有純化的外消旋lasofoxifene與62升乙醇和31升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約12小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用22升乙醇洗滌，并且在大約45℃下真空干燥，得到20.5千克純化的外消旋lasofoxifene(82.3％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表2沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間0.911.92.192.32.34 沒有純化的外消旋 lasofoxifene0.190.380.20.380.42 純化的外消旋 lasofoxifene＜0.020.05＜0.02＜0.02＜0.02 實(shí)施例3 用2∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將8.14克沒有純化的外消旋lasofoxifene與20毫升乙醇和10毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且再攪拌大約2小時(shí)。過濾收集固體，用2毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到6.81克純化的外消旋lasofoxifene(83.7％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表3沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間0.921.932.082.252.362.43 沒有純化的外消旋 lasofoxifene0.540.490.20.070.120.25 純化的外消旋 lasofoxifene＜0.020.030.050.01＜0.02＜0.02 實(shí)施例4 用2∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將8.2克沒有純化的外消旋lasofoxifene與41.1毫升乙醇和20.6毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且再攪拌大約2小時(shí)。過濾收集固體，用2毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到6.76克純化的外消旋lasofoxifene(82.5％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表4沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間 0.92 1.93 2.08 2.25 2.36 2.43 沒有純化的外消旋 lasofoxifene 0.18 0.29 0.38 ＜0.02 0.03 0.19 純化的外消旋 lasofoxifene ＜0.02 0.05 0.1 ＜0.02 ＜0.02 ＜0.02 實(shí)施例5 用2∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將8.2克沒有純化的外消旋lasofoxifene與13.7毫升乙醇和6.8毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用2毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到7.65克純化的外消旋lasofoxifene(93.3％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表5沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量相對保留時(shí)間0.921.932.08 2.252.362.43沒有純化的外消旋lasofoxifene0.180.290.38 ＜0.020.030.19純化的外消旋lasofoxifene＜0.030.070.16 ＜0.02＜0.020.02 實(shí)施例6 用1∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將4.0克沒有純化的外消旋lasofoxifene與7.5毫升乙醇和7.5毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用0.5毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到3.31克純化的外消旋lasofoxifene(82.8％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表6沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間 0.921.932.08 2.25 2.36 2.43 沒有純化的外消 旋lasofoxifene 0.110.240.22 ＜0.02 0.05 0.12 純化的外消旋 lasofoxifene ＞0.020.040.07 ＜0.02 ＜0.02 ＜0.02實(shí)施例7 用5∶1乙醇∶四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的純化 將4.0克沒有純化的外消旋lasofoxifene與12.5毫升乙醇和2.5毫升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用0.5毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到3.69克純化的外消旋lasofoxifene(92.3％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表7沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量相對保留時(shí)間0.921.932.08 2.252.362.43沒有純化的外消旋lasofoxifene0.110.240.22 ＜0.020.050.12純化的外消旋lasofoxifene＞0.020.080.13 ＜0.02＜0.02＜0.02 實(shí)施例8 用乙醇對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯 基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的嘗試性純化 將4.0克沒有純化的外消旋lasofoxifene與15毫升乙醇混合。得到的懸浮液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用0.5毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到3.31克純化的外消旋lasofoxifene(82.8％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表8沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間0.921.932.082.252.362.43 沒有純化的外消旋 lasofoxifene0.110.240.22＜0.020.050.12 純化的外消旋 lasofoxifene0.050.130.18＜0.02＜0.020.03 實(shí)施例9 用四氫呋喃對順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯 基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的重結(jié)晶 將4.0克沒有純化的外消旋lasofoxifene與15毫升四氫呋喃混合。得到的溶液在大約60-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度，沒有發(fā)生結(jié)晶。加入晶種之后發(fā)生結(jié)晶。在周圍溫度下將懸浮液攪拌大約2小時(shí)。過濾收集固體，用0.5毫升乙醇洗滌，并且在大約40℃下真空干燥，得到2.65克產(chǎn)物(66.3％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表9沒有純化的和純化的外消旋lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間 0.92 1.932.08 2.25 2.36 2.43 沒有純化的外消 旋lasofoxifene 0.11 0.240.22 ＜0.02 0.05 0.12 純化的外消旋 lasofoxifene ＜0.02 ＜0.020.05 ＜0.02 ＜0.02 ＜0.02 實(shí)施例10 通過從乙醇/水重結(jié)晶對LasofoxifeneD-酒石酸鹽，(-)順-6(S)-苯基-5-(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫 化萘-2-醇D-酒石酸鹽的嘗試性純化 通過在大約50℃下加熱將8.28克沒有純化的lasofoxifeneD-酒石酸鹽溶解于166毫升的1∶1的乙醇和水的混合物中。過濾之后，讓溶液緩慢冷卻到大約0℃，此時(shí)開始結(jié)晶。將混合物在周圍溫度下加熱大約48小時(shí)。過濾收集固體，用10毫升乙醇洗滌，并且在大約45℃下真空干燥，得到6.37克純化的lasofoxifene D-酒石酸鹽(76.9％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的lasofoxifeneD-酒石酸鹽的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表10沒有純化的和純化的lasofoxifene D-酒石酸鹽的雜質(zhì)百分含量 相對保留時(shí)間0.922.062.142.262.38 沒有純化的外消 旋lasofoxifene0.210.160.070.280.11 純化的外消旋 lasofoxifene＜0.020.140.040.320.09 實(shí)施例11 通過從乙醇/四氫呋喃對沒有純化的外消旋Lasofoxifene，順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的 大規(guī)模純化 將20.4千克沒有純化的外消旋lasofoxifene與50升乙醇和25升四氫呋喃混合。得到的懸浮液在大約55-65℃下加熱并且攪拌大約8小時(shí)，冷卻至周圍溫度并且又?jǐn)嚢璐蠹s2小時(shí)。過濾收集固體，用40升乙醇洗滌兩次，并且在大約40℃下真空干燥，得到16.8千克純化的外消旋lasofoxifene(82.3％產(chǎn)率)。
如上所述，通過HPLC分析沒有純化的和純化的lasofoxifene的雜質(zhì)分布圖。結(jié)果在下面列表并且以面積百分比(％)表示。
表11沒有純化的和純化的lasofoxifene的雜質(zhì)百分含量相對保留時(shí)間0.921.932.082.252.362.43沒有純化的外消旋lasofoxifene1.600.22＜0.02＜0.020.060.11純化的外消旋lasofoxifene0.07＜0.02＜0.02＜0.02＜0.02＜0.0權(quán)利要求
1.一種純化外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的方法，包括
a)在乙醇和四氫呋喃的混合物中懸浮外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇，形成懸浮液；
b)攪拌和加熱所述懸浮液；
c)冷卻步驟(b)的所述懸浮液；和
d)收集固體純化的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有4∶1的體積比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有3∶1的體積比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有2∶1的體積比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述乙醇和四氫呋喃的混合物具有1∶1的體積比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，4或5的方法，其中所述步驟(a)中形成的懸浮液在步驟(b)中被攪拌并且從環(huán)境溫度加熱至70℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述步驟(a)中形成的懸浮液在步驟(b)中被攪拌并且從環(huán)境溫度加熱至65℃至多12小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述步驟(b)中如此形成的懸浮液在步驟(c)中被冷卻并且攪拌至多18小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中過濾收集在步驟(c)中如此形成的所述懸浮液中的固體、純化的含有少于0.2％雜質(zhì)的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中過濾收集在步驟(c)中形成的所述第三懸浮液中的固體、純化的含有少于0.1％雜質(zhì)的外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
11.-種純化外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的方法，包括
a)在2∶1體積比的乙醇和四氫呋喃的混合物中懸浮外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇，形成懸浮液；
b)攪拌并且將所述懸浮液從環(huán)境溫度加熱至65℃至多12小時(shí)；
c)攪拌下冷卻如此形成的所述懸浮液至多18小時(shí)；和
d)過濾收集固體外消旋順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
12.一種純化的含有少于0.1％雜質(zhì)的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種從外消旋順－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5，6，7，8－四氫化萘－2－醇去除雜質(zhì)的方法，以及純化的順－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5，6，7，8－四氫化萘－2－醇作為雌激素激動劑/拮抗劑的用途。
文檔編號C07D207/12GK1625548SQ0380311
公開日2005年6月8日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者R·W·麥克勞克林, C·斯克拉沃諾司, H·A·小沃森 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司