脫氧野尻霉素衍生物及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體涉及亞氨基糖和它們的使用方法，特別涉及N-取代的脫氧野尻霉素化 合物和它們用于治療和/或預(yù)防病毒感染的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] -個實施方式是式(I)化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各自獨立地選自氫和Ch烷基基團，并且其中 Ri-3中的至少一個不是氫。
[0003] 又一個實施方式是治療由屬于正粘病毒科的病毒引起的或與其相關(guān)聯(lián)的疾病或 病癥的方法，方法包括向有需要的受試者施用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0004] 另一個實施方式是治療由登革熱病毒引起的或與登革熱病毒相關(guān)聯(lián)的疾病或病 癥的方法，方法包括向有需要的受試者施用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【附圖說明】
[0005] 圖1:通過治療分組的受感染小鼠的存活率。小鼠組(n=10)在感染前1小時開始接 受治療TID;小鼠鼻內(nèi)感染約1LD9Q的劑量的流感。存活率數(shù)據(jù)繪制為存活率與感染后天數(shù)的 關(guān)系。繪圖顯示了每個組中的動物的存活率。
[0006] 圖2:通過治療分組的受感染小鼠的重量。小鼠組(η = 10)在感染前1小時開始接受 治療TID;小鼠鼻內(nèi)感染約1LD9Q的劑量的流感。重量數(shù)據(jù)被繪制為原始重量的百分比針對感 染后天數(shù)的關(guān)系。
[0007] 圖3:通過治療分組的受感染小鼠的溫度。小鼠組(η=10)在感染前1小時開始接受 治療TID;小鼠鼻內(nèi)感染約1LD9Q的劑量的流感。溫度數(shù)據(jù)被繪制為原始溫度的百分比針對感 染后天數(shù)的關(guān)系。
[0008] 圖4:通過治療分組的受感染小鼠的健康評分。小鼠組(η=10)在感染前1小時開始 接受治療TID;小鼠鼻內(nèi)感染約1LD 9Q的劑量的流感。健康數(shù)據(jù)繪制為健康評分與感染后天數(shù) 的關(guān)系。
[0009] 圖5呈現(xiàn)了顯示UV-12針對登革病毒的體內(nèi)療效的繪圖。
[0010] 圖6:通過治療輸送途徑分組的小鼠的存活率。小鼠組(η=10)接受在水中的化合 物的第一次治療給藥，之后用約1LD9Q劑量的Α型流感/Texa S/36/91(HlNl)鼻內(nèi)感染。存活率 數(shù)據(jù)繪制為存活率與感染后天數(shù)的關(guān)系。（A)100mg/kg的UV-4B、UV-8、UV-9、UV-10、UV-lGP UV-12的治療，假設(shè)每小鼠為約20g的起始重量。繪圖包括僅用載體的對照組的存活率曲線。
[0011] 圖7:受感染小鼠的生存統(tǒng)計分析。使用曼特爾-考克斯(Mantel-Cox)測試和吉亨-布瑞斯羅夫-威爾科克森(Gehan-Breslow-Wilcoxon)測試分析在圖6中繪制的生存數(shù)據(jù)。 (A)通過比較治療組與H 20載體對照組進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計顯著性由p值〈0.05表示。
[0012 ]圖8A-F:重量分析。小鼠接受化合物在H20中的第一次給藥，之后1小時用約1LD90的 A型流感/TexaS/36/91(HlNl)鼻內(nèi)感染。每個組的平均重量被繪制為具有標(biāo)準(zhǔn)偏差的第0天 (基線）重量的百分比。（A)用UV-4B或UV-8對受感染的小鼠的治療，（B)用UV-4B或UV-9對受 感染的小鼠的治療，（C)用UV-4B或UV-10對受感染的小鼠的治療，（D)用UV-4B或UV-11對受 感染的小鼠的治療，（E)用UV-4B或UV-12對受感染的小鼠的治療，和(F)用UV-8、UV-9、UV-10、UV-11或UV-12對受感染的小鼠的治療，而無標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0013]圖9:重量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。在圖8中繪制的受流感感染的小鼠的體重數(shù)據(jù)針對載 體對照組采用重復(fù)測量的雙因素方差分析（GraphPad Prism)進行分析。由于在感染后 (p.i.)第7天稍后的時間點死亡，所以僅分析直到感染后第7天的數(shù)據(jù)。因為化合物UV-9、 UV-10和UV-11具有0%的存活率和MTD〈9天兩者，因此被從進一步的統(tǒng)計分析中刪除。統(tǒng)計 顯著性由P值低于0.05 (p〈0.05)來表明。
[0014]圖10:溫度分析。小鼠接受化合物在H20中的第一次給藥，之后1小時用約1LD9Q的A 型流感/TeXas/36/91(HlNl)鼻內(nèi)感染。每個組的平均溫度被繪制為具有標(biāo)準(zhǔn)偏差的第0天 (基線）重量的百分比。（A)用UV-4B或UV-8對受感染的小鼠的治療，（B)用UV-4B或UV-9對受 感染的小鼠的治療，（C)用UV-4B或UV-10對受感染的小鼠的治療，（D)用UV-4B或UV-11對受 感染的小鼠的治療，（E)用UV-4B或UV-12對受感染的小鼠的治療，和(F)用UV-8、UV-9、UV- 10、υν-11或υν-12對受感染的小鼠的治療，而無標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0015] 圖11:溫度數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。在圖10中繪制的受流感感染的小鼠的溫度數(shù)據(jù)針對 載體對照組采用重復(fù)測量的雙因素方差分析(GraphPad Prism)進行分析。由于在感染后 (p.i.)第7天稍后的時間點死亡，所以僅分析直到感染后第7天的數(shù)據(jù)。因為化合物UV-9、 UV-10和UV-11具有0%的存活率和MTD〈9天兩者，因此被從進一步的統(tǒng)計分析中刪除。統(tǒng)計 顯著性由P值低于0.05 (p〈0.05)來表明。
[0016] 圖12呈現(xiàn)了實施例4中執(zhí)行的研究的結(jié)果。本研究確定登革熱病毒感染的小鼠的 存活率。存活數(shù)據(jù)和動物體重繪制在圖12中。所有化合物以在水中的形式在給藥開始后總 共7天通過口服途徑(每天3次經(jīng)口管飼胃內(nèi)-IG)給予。治療劑量為50mg/kg的UV-4B、UV-8、 UV-9、UV-10、UV-11和UV-12。小鼠組接收化合物的第一次治療給藥，之后0.5-1小時以約 1LD9Q的劑量靜脈注射感染登革熱病毒。測定存活率和體重，直至給藥后3天為止。
[0017] 圖13呈現(xiàn)υν-8、υν-9、υν-10、υν-11和UV-12的化合物的化學(xué)式。
[0018] 圖14呈現(xiàn)UV-28的化學(xué)式。
[0019]圖15提供了 UV-8的合成方案。
[0020]圖16提供了UV-9的合成方案。
[0021]圖17提供了 UV-10的合成方案。
[0022]圖18提供了 UV-11的合成方案。
[0023]圖19提供了 UV-12的合成方案。
[0024]圖20提供了 UV-28的合成方案。
[0025]圖21提供了 UV-28的替代合成方案。
【具體實施方式】 [0026]相關(guān)文件
[0027]以下專利文獻，其每一個的整體通過參考并入本文，可以有用于理解本公開內(nèi)容： 美國專利No .6545021 ; No .6809803; No .6689759; No .6465487; No .5622972; No · 7816650 ;No · 7256005 ; No · 8450345 ;No · 7612093 ;和No · 8426445 ;美國專利申請公開 No.20110184019；No.20130150405；No.20100222384；No.20110065754；No.20110065753； No .20110065752;和No .2007-0275998;以及于2013年4月25日提交的美國專利申請No .13/ 870341〇
[0028] 術(shù)語定義
[0029] 除非另有規(guī)定，"一"或"一個"指"一個或多個"。
[0030] 如本文所用的術(shù)語"病毒感染"描述了一種疾病狀態(tài)，其中病毒侵入健康細胞，使 用細胞的生殖機械以繁殖或復(fù)制并最終裂解細胞從而導(dǎo)致細胞死亡，釋放病毒顆粒并通過 新產(chǎn)生的子代病毒感染其他細胞。由某些病毒潛伏感染也是病毒感染的可能的結(jié)果。
[0031] 如本文所用的術(shù)語"治療或預(yù)防病毒感染"是指抑制特定病毒的復(fù)制，抑制病毒傳 輸，或防止病毒在其宿主中構(gòu)建本身，改善或減輕由病毒感染所引起的疾病的癥狀。如果病 毒載量減少，死亡率和/或發(fā)病率降低，則治療被認(rèn)為是有療效的。
[0032] IC50或IC90(抑制濃度50或90)是分別用于實現(xiàn)病毒載量減少50%或90%的治療 劑(如亞氨基糖）的濃度。LD 9Q代表(致死劑量的90%)群體的90%預(yù)期死亡的試劑的估計劑 量。
[0033] DENV代表登革熱病毒。
[0034] INFV代表流感病毒。
[0035] IV代表靜脈內(nèi)。
[0036] IG表示胃內(nèi)。
[0037] IP代表腹腔。
[0038] PFU代表蝕斑形成單位。
[0039] PBS代表磷酸鹽緩沖鹽水。
[0040] AN0VA表示方差分析。
[0041] 公開內(nèi)容
[0042] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些脫氧野尻霉素衍生物針對一種或多種病毒可以是有效的，一種 或多種病毒例如登革熱病毒和/或?qū)儆谡巢《究频牟《?如A型流感病毒）。
[0043] 特別地，這些脫氧野尻霉素衍生物可以用于治療由一種或多種病毒引起的或與一 種或多種病毒相關(guān)的疾病或病癥，一種或多種病毒例如登革病毒和/或?qū)儆谡巢《究频?病毒(如A型流感病毒）。在某些實施方式中，脫氧野尻霉素衍生物可以增大感染一種或多種 病毒(例如登革病毒和/或?qū)儆谡巢《究频牟《?如A型流感病毒））的受試者的存活率或 存活概率。
[0044] 登革熱病毒
[0045]登革熱病毒屬于黃病毒科(Flaviridae)的黃病毒屬并引起登革出血熱(DHF)。登 革熱病毒包括四種密切相關(guān)的血清型，通常被稱為登革熱1型、登革熱2型、登革熱3型和登 革熱4型。從一種血清型的感染恢復(fù)提供針對該血清型的終生免疫，但針對其他三種血清型 的感染只給予部分和短暫的保護。存在證據(jù)證明，連續(xù)感染增大患更嚴(yán)重疾病從而導(dǎo)致DHF 的風(fēng)險。出現(xiàn)的DHF流行病在美洲和亞洲正引起越來越多的關(guān)注，其中所有四種登革熱病毒 都是地方性的。在一些國家DHF已經(jīng)成為兒童住院和死亡的首要原因。在2007年，美洲有超 過890000例登革熱報告病例，其中2.6萬例為DHF。
[0046] 登革熱主要由埃及伊蚊傳播，并且是人類最常見的蚊蟲傳播的病毒疾病。在全球 范圍內(nèi)，25億人（占世界人口的40%)生活在其中埃及伊蚊是常見的并且可傳播登革熱的溫 暖區(qū)域。熱帶城市及其人口和蚊蟲