專(zhuān)利名稱：噻嗪或嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎噻嗪(或噁嗪)衍生物，及其制備的方法，這些衍生物可用于局部缺血的腦病和/或大腦神經(jīng)細(xì)胞惡液質(zhì)的預(yù)防和治療。
腦內(nèi)出血或血液栓塞引起的血液流動(dòng)不調(diào)使做為神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)能量來(lái)源的葡萄糖和氧等的短缺，并在局部缺血損傷位點(diǎn)引起神經(jīng)細(xì)胞壞死。曾用例如氟桂嗪(flunarizine)。二氫氯化物來(lái)治療這種局部缺血腦病，該藥能增加大腦血液流動(dòng)和促進(jìn)向局部缺血位點(diǎn)提供葡萄糖和氧等。
另外，最近已證實(shí)鈣參與局部缺血中的細(xì)胞損傷，并且通過(guò)抑制鈣流入神經(jīng)細(xì)胞可防止局部缺血中的細(xì)胞損傷(cf.Trends in pharmacological Scicnce，1989，10，397)。因此，非常需要發(fā)展一種鈣拮抗劑，它能直接作用在大腦細(xì)胞上。
本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物，它們?cè)诖竽X組織中具有優(yōu)秀的鈣拮抗活性，并且能用于局部缺血腦病和/或大腦神經(jīng)細(xì)胞惡液質(zhì)的預(yù)防和治療。
本發(fā)明的新穎化合物是下式(Ⅰ)的噻嗪(或噁嗪)衍生物
其中R1和R2均為氫原子，或與苯環(huán)一起形成萘環(huán);R3和R4均為氫原子，或其中一個(gè)是鹵原子，另一個(gè)是氫原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同樣的或不同的，為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)環(huán)烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一個(gè)已取代或未取代苯基所取代的低級(jí)烷基，或ⅶ)含硫單雜環(huán)基;z1和z2中一個(gè)是氧原子，另一個(gè)是二個(gè)氫原子;A為低級(jí)亞烷基;R7和R8是同樣的或不同的，為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)低級(jí)鏈烯基，ⅳ)低級(jí)炔基)，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，或二個(gè)與鄰近的氮原子一起形成含氮單雜環(huán)基;假如R1和R2均為氫原子，Z2是氧原子，R5和R6中一個(gè)是取代的苯基，萘基，或含硫單雜環(huán)基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式(Ⅰ)的化合物中，低級(jí)烷基，低級(jí)亞烷基和低級(jí)烷氧基指含1到6個(gè)碳原子，較佳為1到4個(gè)碳原子的烷基，亞烷基和烷氧基。低級(jí)鏈烯基和炔基指含2到6個(gè)碳原子，較佳為2到4個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基。環(huán)烷基指含3到8個(gè)碳原子，較佳為5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。含硫單雜環(huán)包括如噻吩基，取代的苯基包括由一或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基是從鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基，低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基如鹵代苯基，二鹵代苯基，三鹵代(低級(jí))烷基苯基，低級(jí)烷基苯基，低級(jí)烷氧基苯基，或二(低級(jí)烷氧基)苯基中選出的。含氮單雜環(huán)基包括如咪唑基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基。
較佳的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R3和R4均為氧原子，R5和R6中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是鹵代苯基，一個(gè)三鹵代(低級(jí))烷基苯基;A是亞甲基或乙烯基;X是硫原子;R7和R8是同樣的或不同的，各為低級(jí)烷基。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]可通過(guò)以下方法制備。
(a)方法A
制備化合物[Ⅰ]，通過(guò)使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定義，或其鹽與下式化合物反應(yīng)其中Y1和Y2是相同的或不同的，每個(gè)是反應(yīng)性殘基，A和Z2如上所定義，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定義，然后使上述化合物[Ⅳ]與下式的胺化合物反應(yīng)
其中R7和R8如上所定義，或其鹽。
(b)方法B制備式[Ⅰ]的化合物，通過(guò)使式[Ⅱ]的化合物或其鹽與下式的化合物反應(yīng)
其中Y3是反應(yīng)性殘基，Z2、A、R7和R8如上所定義。
(c)方法C制備式[Ⅰ]的化合物，其中A是乙烯基，Z1是二個(gè)氫原子，Z2是氧原子，通過(guò)使式[Ⅱ]化合物或其鹽與下式的丙烯酸化合物反應(yīng)
其中Y2如上所定義，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定義，然后使上述化合物[Ⅷ]與胺化合物[Ⅴ]反應(yīng)。
(d)方法D制備化合物[Ⅰ]，其中至少R7和R8中的一個(gè)是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或由取代的或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，通過(guò)使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定義，R71為氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或由已取代或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，或其鹽與下式化合物反應(yīng)
其中R81是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或由取代的或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，Y4是反應(yīng)性殘基。
在上述反應(yīng)中，式[Ⅱ]，[Ⅴ]和[Ⅵ]中的起始化合物和式[Ⅰ-a]的化合物可以游離形式或以傳統(tǒng)酸加成鹽形式運(yùn)用，如無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，反應(yīng)性殘基Y1、Y2、Y3和Y4包括如鹵原子(如氯原子，溴原子等)，低級(jí)烷基磺?；趸?，或低級(jí)烷基苯基磺?；趸?。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]，化合物[Ⅳ]或丙烯酸化合物[Ⅶ]之間的縮合反應(yīng)，以及化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅸ]之間縮合反應(yīng)可在堿存在下在合適的溶劑中進(jìn)行，這些反應(yīng)在冷卻溫度到提升溫度之間進(jìn)行，較佳為0℃到100℃。
化合物[Ⅳ]式化合物[Ⅷ]和胺化合物[Ⅴ]之間的反應(yīng)在堿的存在或不存在下在合適的溶劑或沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)在冷卻溫度到提升溫度之間進(jìn)行，較佳為0℃到100℃。
上述反應(yīng)中用的堿包括任何常規(guī)堿，較佳為三(低級(jí)烷基)胺，N-低級(jí)烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí)烷基)苯胺，吡啶，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，及其類(lèi)似物。
上述反應(yīng)中用的溶劑包括任何常規(guī)惰性溶劑，較佳為丙酮，甲苯，四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲醇，乙醇及其類(lèi)似物。
當(dāng)Z1是二個(gè)氫原子時(shí)，上述反應(yīng)不發(fā)生外消旋化的，此時(shí)，當(dāng)起始化合物是使用一個(gè)光學(xué)活性化合物時(shí)，其中Z1是二個(gè)氫原子時(shí)，獲得一個(gè)光學(xué)活性化合物[Ⅰ]。
另外，化合物[Ⅰ]可任意地經(jīng)受光學(xué)拆分，以得到每一個(gè)光學(xué)活性化合物[Ⅰ]。拆分試劑可以是任何常規(guī)拆分試劑，進(jìn)一步包括光學(xué)活性3-[(5-氯代-硝基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。例如，使外消旋的化合物[Ⅰ]與拆分試劑反應(yīng)形成非對(duì)映體鹽，根據(jù)每種異構(gòu)體在溶劑中的溶解度的區(qū)別將鹽分成每個(gè)同分異構(gòu)體，接著用堿性物質(zhì)處理。
本發(fā)明所需的化合物[Ⅰ]可以游離形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式運(yùn)用。藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽(如氯化氫，溴化氫，硫酸鹽等)，或有機(jī)酸加成鹽(如草酸鹽，反丁烯二酸鹽，馬來(lái)酸鹽等)。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]也包括光學(xué)同分異構(gòu)體，由于噻嗪或噁嗪環(huán)的二位上的不對(duì)稱碳原子，也包括同分異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]或其藥學(xué)上可接受的鹽可給恒溫動(dòng)物，包括人口服或非腸道使用，也可用于常規(guī)藥學(xué)制劑，如片劑，顆粒劑，膠囊劑，粉劑，注射液，及其類(lèi)似物。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量根據(jù)給藥途徑，年齡、重量和病人狀態(tài)、疾病的程度及其類(lèi)似物來(lái)決定劑量，但經(jīng)常在每天0.1到100毫克/公斤范圍之內(nèi)，較佳約每天3到30毫克/公斤。
起始化合物[Ⅱ]包括下式新穎化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同樣的或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)環(huán)烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代苯基所取代的低級(jí)烷基，或ⅶ)含硫單雜環(huán)基;Z11為氧原子，或二個(gè)氫原子;假如Z11是二個(gè)氫原子，R51和R61都是氫原子時(shí)，X1是硫原子，由下面方法制備。
制備化合物[Ⅱ-a]，其中Z11為氧原子，可以通過(guò)使下式化合物
其中X1如上所定義，與下式化合物反應(yīng)
其中Y5是鹵原子，Y6是鹵原子或低級(jí)烷氧基，R51和R61如上所定義，在堿的存在或不存在下(如乙酸鈉，氫氧化鉀等)，當(dāng)獲得下式的化合物時(shí)
其中R51、R61、X′和Y5如上所定義，上述化合物[Ⅻ]進(jìn)一步在堿存在下(如碳酸鉀等)經(jīng)受環(huán)合反應(yīng)。
制備化合物[Ⅱ-a]，其中Z11是氧原子，R51和R61中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是取代苯基，萘基，由取代或未取代苯基所取代的低級(jí)烷基，或一個(gè)含硫單雜環(huán)基，通過(guò)鹵化下式化合物
其中X1如上所定義，然后使所得3-鹵代化合物與從取代苯，萘和含硫單雜環(huán)化合物中選出的化合物在路易斯酸(如四氯化錫等)存在下反應(yīng)，或使化合物[ⅩⅢ]與取代或未取代苯甲醛化合物在堿存在下反應(yīng)(如甲氧基鈉等)，接著用催化劑催化還原(如鈀炭等)。
另外，其中Z11是二個(gè)氫原子的化合物[Ⅱ-a]可以通過(guò)在還原劑的存在下還原其中Z11是氧原子的相應(yīng)化合物[Ⅱ-a]而制備(如堿金屬氫硼化物，乙硼烷等)。
根據(jù)上述公開(kāi)的步驟，另一個(gè)起始化合物[Ⅱ]也可從相應(yīng)的取代或未取代2-氨基(硫代)苯酚或相應(yīng)取代或未取代1-氨基-2-萘酚(或萘硫酚)制得。
(活性)測(cè)試了本發(fā)明化合物的活性。
實(shí)驗(yàn)1抗鈣進(jìn)入大腦突觸體(synaptosome)的活性根據(jù)The Journal of Physiology，1989，387，415-423頁(yè)上公開(kāi)的步驟從鼠的大腦皮層制備大腦突觸體懸浮液。在懸浮液中加入熒光劑(參見(jiàn)以下的“注”)及測(cè)試藥物的溶液，并進(jìn)一步加入氯化鉀以去極化。在500nm測(cè)量混合物的熒光強(qiáng)度，同時(shí)用一設(shè)備相互照射波長(zhǎng)為340nm和380nm的波長(zhǎng)(CAF-100，由Nippon Bunko K.K制造)以測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣含量。抑制鈣進(jìn)入突觸體的測(cè)試藥的活性根據(jù)峰值的熒光強(qiáng)度的特定變化率(△R)而計(jì)算，按照以下等式。做為對(duì)照，用二甲亞砜替代測(cè)試藥。
鈣進(jìn)入的抑制率(%)＝(1- (治療組中的平均(△R)))/(對(duì)照組中的平均(△R)) )×100其中R＝340nm處的熒光強(qiáng)度/380nm處的熒光強(qiáng)度。熒光劑＝1-(2-(5'-羥基噁唑-2'-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基)-2-(2'-氨基-5'-甲基苯氧基)己烷-N，N，N′，N'-四乙酸五乙酰氧基甲基酯(商標(biāo)Fura 2-MA，由Dojin Ken Kyusho制造)。
結(jié)果當(dāng)下表1中所示的化合物用作測(cè)試藥物，濃度為10-5M時(shí)，這些化合物顯示如表1中所示的鈣進(jìn)入的抑制活性。
實(shí)驗(yàn)2保護(hù)由氰化鉀引起的大腦缺氧癥的活性給老鼠口服測(cè)試藥物。處理后1小時(shí)，將氰化鉀(2.4毫克/千克)注入尾巴靜脈，測(cè)量存活時(shí)間(秒)。根據(jù)用藥組和對(duì)照組中平均存活時(shí)間，用下面方程式計(jì)算延長(zhǎng)存活時(shí)間的比率。在對(duì)照組中，用蒸餾水代替測(cè)試藥物。
延長(zhǎng)存活時(shí)間的比率(%)＝( (治療組中平均存活時(shí)間)/(對(duì)照組中平均存活時(shí)間) -1)×100結(jié)果當(dāng)下面表2中所表示的化合物以10毫克/千克的劑量作為測(cè)試藥物給藥時(shí)，這些化合物表現(xiàn)出如表2A和2B中所顯示的存活時(shí)間延長(zhǎng)比率。
表2B
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]可抑制鈣進(jìn)入大腦突觸體，并表示出卓越的中樞鈣拮抗活性和/或在大腦血管中卓越的鈣拮抗活性，可用于由于大腦血液流動(dòng)失調(diào)引起的大腦疾病在急性和慢性階段的治療和預(yù)防，如蛛網(wǎng)膜下出血，大腦梗塞等。本發(fā)明的化合物[Ⅰ]還具有保護(hù)大腦神經(jīng)細(xì)胞的活性。例如，當(dāng)連結(jié)四根血管，每天二次劑量為1.5毫克/千克共四天給短暫大腦局部缺血大鼠腹膜內(nèi)給藥2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪時(shí)，與非用藥組對(duì)比它使海馬CA1區(qū)域錐體細(xì)胞數(shù)增加約90%。因此本發(fā)明的化合物[Ⅰ]可有效地用于大腦神經(jīng)細(xì)胞惡液質(zhì)后遺癥的預(yù)防，治療和改善，如意識(shí)上的疾病(如嗜眠，迷睡，昏迷，木僵，意識(shí)模糊等)，運(yùn)動(dòng)源麻痹(帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)，大腦神經(jīng)病(如排尿困難等)，說(shuō)話和語(yǔ)言障礙(如分節(jié)發(fā)音障礙，失語(yǔ)癥，語(yǔ)義性失語(yǔ)等)，神經(jīng)過(guò)敏上的疾病(如疼痛，聯(lián)常見(jiàn)，熱敏感失常等)，心理上的障礙(如癡呆，幻覺(jué)，譫妄，漂泊癖，憂郁癥，神經(jīng)機(jī)能癥，情緒失禁等)，及其類(lèi)似疾病，進(jìn)一步地用于預(yù)防復(fù)發(fā)，也可以用于預(yù)防癥狀的加重和惡化。另外，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]對(duì)心臟和循環(huán)器官表現(xiàn)出很小活性，因此具有直接作用在大腦細(xì)胞上的特征。另外，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]具有低毒性和高的安全性。例如，當(dāng)給小鼠口服劑量為500毫克/體重劑量的本發(fā)明化合物，如2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽，3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙酰-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2[3H]-酮草酸鹽時(shí)，7天后也無(wú)小鼠死亡。
實(shí)施例本發(fā)明的化合物通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)加以進(jìn)一步說(shuō)明，但并不受限制。
實(shí)施例1(1)在2-(4-氟代苯基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(4.0克)，氫硼化鈉(2.91克)和四氫呋喃(100毫升)的混合物中，在室溫?cái)嚢璧渭尤肴鹞锩褟?fù)合體(12.5毫升)，混合物回流1.5小時(shí)。冷卻后，在混合物中滴加入10%鹽酸(35毫升)，把混合物進(jìn)一步回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用碳酸鉀使之成堿性，用乙酸乙酯萃取。洗滌、干燥并蒸餾乙酸乙酯層以去除溶劑。殘余物從異丙醚中重結(jié)晶，得到晶體2-(4-氟代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(3.45克，產(chǎn)率91%)。
熔點(diǎn) 134-135.5℃(2)在含上面獲得的化合物(2.60克)和三乙胺(3.6毫升)的二氯甲烷(45毫升)的溶液中，在冰冷卻下滴加入含氯乙酰氯(1.70毫升)的二氯甲烷(5毫升)溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。蒸餾去溶劑后，在殘余物中加入乙酸乙酯和水，并用水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸餾去溶劑。殘余物在異丙醚中重結(jié)晶，獲得4-氯代乙酰-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(3.02克，產(chǎn)率89%)。
熔點(diǎn)122-123.5℃(3)在含上述獲得化合物(1.20克)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入含15%二甲胺的甲醇(15毫升)溶液，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸餾去溶劑，在殘余物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。將乙酸乙酯層洗滌，干燥和蒸餾以去除溶劑。殘余物溶解于乙醇-乙醚中，加入相同量的草酸。所得沉淀物在乙醇-乙醚中重結(jié)晶，獲得4-(二甲基氨基)乙酰基-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽(1.45克，產(chǎn)率93%)。
熔點(diǎn) 171.5-172.5℃。
實(shí)施例2到17(1)相應(yīng)起始物質(zhì)以實(shí)施例1-(1)中所描述的方法同樣處理，以得到表3和表4中所示的化合物。
表3
表4
(2)上述(1)中獲得的化合物或相應(yīng)的化合物與氯乙酰氯以實(shí)施例1-(2)中描述的同樣方式起反應(yīng)，得到表5和表6中所示的化合物。
表5
表6(續(xù))
(3)上述(2)的化合物或?qū)嵤├?-(2)中的化合物與相應(yīng)胺化合物以實(shí)施例1-(3)描述的同樣方式進(jìn)行反應(yīng)，得到表7到9中所表示的化合物。
表7
表8
表9
實(shí)施例18(1)在含2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(9.62克)，碳酸氫鈉(6.0克)，二氯甲烷(100毫升)及水(50毫升)的混合物中，邊攪拌邊滴加入含丙烯酰氯(5.0克)的二氯甲烷(20毫升)溶液，在冰冷卻下在約30分鐘內(nèi)完成?；旌衔镌谑覝乇粩嚢?小時(shí)。有機(jī)層被洗滌并干燥。溶劑蒸發(fā)后，用正己烷洗滌所得結(jié)晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-丙烯?；?3，4-二氫-1，4-苯并噻嗪(10.76克，產(chǎn)率93%)。
熔點(diǎn)122-124℃。
(2)在含上述獲得的化合物(2.21克)的乙醇(50毫升)懸浮液中加入含31%二甲胺的乙醇(20毫升)溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。蒸餾去溶劑，在殘余物中加入氯化氫-乙醇。蒸餾去乙醇，殘余物在乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2-(4-氯代苯基)-4[3-(二甲基胺基)丙?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪氫氯化物(2.13克，產(chǎn)率77%)。
熔點(diǎn)188-190℃實(shí)施例19相應(yīng)的起始物質(zhì)以實(shí)施例18-(2)中描述的同樣方法處理，得到表10中所示的化合物。
表10
實(shí)施例20在冰冷卻條件下，在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(0.52克)和N，N-二甲基苯胺(0.97克)的二氯甲烷(15毫升)的溶液中加入二甲基氨基乙酰氯氫氯化物(0.63克)，在同樣溫度下攪拌混合物2.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中，加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。洗滌氯仿層，干燥并蒸餾去溶劑。用鹽酸處理殘余物，所得鹽從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-(二甲基氨基)乙?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪氫氯化物(0.63克，產(chǎn)率86%)。
熔點(diǎn) 253-255℃(dcc)實(shí)施例212-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙?；?-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.80克)，烯丙基溴(0.52毫升)，碳酸鉀(2.25克)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在室溫被攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。溶劑蒸發(fā)后，通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿∶甲醇＝40∶1)純化殘余物。獲得的醬色狀物溶于乙醚中，然后加入1.1當(dāng)量的草酸。獲得的沉淀用醚洗滌，并干燥，得到粉末狀的4-(N-烯丙基-N-甲基氨基乙酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽。
質(zhì)譜(m/z)374，372(M+)IRνNujolmax(cm-1)1720，1680實(shí)施例222-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙?；?-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪和2-丙炔基溴以實(shí)施例21描述的方法同樣處理，得到4-[N(2-丙炔基)-N-甲基氨基乙?；?-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽。
熔點(diǎn)169.5-171℃(dec.)(從乙醇-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)施例23(1)在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.08克)，乙酸乙酯(20毫升)和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)的混合物中，在邊攪拌邊置于冰冷卻的條件下，滴加入含4-溴代丁酰氯(0.97克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液。洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸餾以去除溶劑。殘余物在乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，得到4-(4-溴代丁酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.58克，產(chǎn)率93%)。
熔點(diǎn)91-92℃(2)在含上述化合物(1.19克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入含20%二甲胺的四氫呋喃(5毫升)溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸餾去除溶劑，在殘余物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸餾去除溶劑。油狀殘余物溶解于乙醇中，加入草酸(0.22克)。所得沉淀物從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-[4-(二甲基氨基)丁?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽(1.03克，產(chǎn)率76%)。
熔點(diǎn)170-170.5℃(dec.)實(shí)施例24在含1-氨基-2-萘硫醇(27.81克)的乙醇(500毫升)溶液中，于室溫加入氫硼化鈉(11.35克)。攪拌混合物20分鐘，滴加入乙酸(200毫升)，進(jìn)一步加入乙酸鈉(24.6克)。在混合物中再滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙甲脂(46.8克)，在氬氣下于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，過(guò)濾分離所得沉淀，洗滌，干燥并從四氫呋喃-正己烷中重結(jié)晶，得到晶體3-(4-氯代苯基)-1H-苯并-[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(44.45克，產(chǎn)率82.6%)。
熔點(diǎn)235.5-237.5℃。
實(shí)施例25到31
相應(yīng)起始化合物以實(shí)施例24描述的同樣方法處理，得到表11中所示的化合物。
表11
＊1)從四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶＊2)從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶實(shí)施例32在冰冷卻條件下，在1-氨基-2-萘酚(9，4克)，N，N-二甲基苯胺(17.87克)和四氫呋喃(160毫升)的混合物中滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙酰氯(18.97克)，攪拌混合物1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸餾去除溶劑。所得油溶于丙酮(500毫升)中，加入碳酸鉀(40.8克)，混合物回流2小時(shí)，蒸餾去丙酮。在殘余物中加入水，過(guò)濾分離沉淀物，洗滌，干燥，并從四氫呋喃中重結(jié)晶，得到3-(4-氯代苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(13.29克，產(chǎn)率72.8%)。
熔點(diǎn)230.5-232℃實(shí)施例331-氨基-2-萘酸和溴乙酰氯以實(shí)施例32中描述的同樣方式進(jìn)行反應(yīng)，得到1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮。
熔點(diǎn)219-220.5℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)。
實(shí)施例34在含3-(4-氯代苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(38.45克)和氫硼化鈉(22.32克)的四氫呋喃(1.0升)溶液中，于室溫邊攪拌邊滴加入三氟化硼醚合物復(fù)合體(100毫升)，混合物回流2小時(shí)。冷卻后，在混合物中按序加入甲醇(200毫升)，10%鹽酸(300毫升)和濃鹽酸(150毫升)，混合物進(jìn)一步回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入冰水，用碳酸鉀使溶液呈堿性，并用乙酸乙酯萃取，洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸餾以去除溶劑。殘余物從四氫呋喃-正己烷中重結(jié)晶，得到3-(4-氯代苯基)-2，3-二氫-1H-苯并[2，1-yb][1，4]噻嗪晶體(32.3克，產(chǎn)率88%)。
熔點(diǎn)185-186.5℃。
實(shí)施例35到44實(shí)施例25到33中獲得的化合物以實(shí)施例34中描述的方法同樣處理，得到表12中所示的化合物。
表12
＊1)從四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶＊2)從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶＊3)從乙醇中重結(jié)晶注實(shí)施例44的化合物已在Journal of the Chemical Society Vol.121，第647頁(yè)上公開(kāi)。
實(shí)例45(1)在含3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(14.09g)及三乙胺(13.7g)的二氯甲烷懸浮液(300ml)中于冰冷卻條件下滴入氯乙酰氯(10.2g)，將此混合物在室溫中攪拌一小時(shí)后，清洗、干燥、蒸餾此反應(yīng)混合物以除去溶劑。將殘余物從異丙醚中結(jié)晶以得到1-氯乙?；?3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(15.45g，得率88%)。
熔點(diǎn)172-174℃(2)在如上獲得的化合物及碘化鈉的四氫呋喃懸浮液(100ml)中加入二乙胺(80ml)。將此混合物在室溫下混合2小時(shí)后，蒸餾出溶劑和二乙胺并在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ吞妓釟溻c水溶液。清洗、干燥并濃縮乙酸乙酯層而得到油液狀3-(4-氯苯基)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(17.08)。將此產(chǎn)物溶解于乙醇中并在其中加入一個(gè)當(dāng)量的富馬酸，產(chǎn)生的沉淀物從1%的丙酮水液中重結(jié)晶以得到3-(4-氯苯)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪富馬酸鹽(17.45g，得率81%)。
熔點(diǎn)164.5-166℃實(shí)例46-54(1)將實(shí)例35-44中獲得的組合物和氯乙酰氯按實(shí)例45-(1)所述方式進(jìn)行反應(yīng)以得到組合物如表13所示。
表13
＊2)從乙酸乙酯正己烷中重結(jié)晶＊3)從乙醇中重結(jié)晶＊4)從異丙醚中重結(jié)晶(2)將(1)中所獲的產(chǎn)物和相應(yīng)的胺化合物以實(shí)例45-(2)中所述方式進(jìn)行反應(yīng)而得到如表14、15所示的組合物。
表14
表15
＊5)從乙醇-二乙醚中重結(jié)晶實(shí)例55-65將實(shí)例34、35、40A、40B、41-43中所獲的產(chǎn)物與相應(yīng)的胺化合物以實(shí)例45所述方式進(jìn)行反應(yīng)而得到如表16所示的化合物。
表16
＊6)從甲醇-二乙基醚中重結(jié)晶＊7)從甲醇中重結(jié)晶實(shí)例66在3-(4-氯苯基)-2，3-二氫，-1H-萘并(2-1-b)(1，4)噻嗪(0.62g)，N，N-二甲基苯胺(2ml)及二氯甲烷(15ml)的混合液中，于冰塊冷卻條件下分批加入二甲基胺乙酰氯氯化氫(1.26g)。將此混合液在室溫下攪拌兩小時(shí)后加入NaHCO3液，并將此混合物用氯仿萃取。氯仿層被清洗、干燥和蒸餾以除去溶劑。殘?jiān)鼊t用硅膠柱層析法(CHCl3∶甲醇＝30∶1)提純而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲胺基)乙酰基-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(0.36g，45%)醬色狀物。
如上獲得的化合物溶于醚中并在其中加入1當(dāng)量的草酸。獲得的沉淀物過(guò)濾分開(kāi)并從甲醇-二乙基醚中重結(jié)晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)乙酰-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪草酸鹽。
熔點(diǎn)216-218℃(分解)實(shí)例67(1)于冰塊冷卻條件下在3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.50g)，NaHCO3(1.0g)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)中邊攪拌邊滴入丙烯酰氯(0.90克)的二氯甲烷液(10ml)。將此混合液在室溫下攪拌三小時(shí)，然后將有機(jī)層分開(kāi)、清洗、干燥并蒸餾而除去溶劑。殘?jiān)鼊t在硅膠上層析法(甲苯-丙酮＝50∶1)而得到3-(4-氯苯)-1-而烯基-2，3-二氫-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.37g，78%)的粉末。
質(zhì)譜(m/z)365(M+)IRνNujolmax(cm-1)1660，1620.
(2)在如上獲得的化合物(1.33g)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴入含17%的二甲胺的甲醇液(15ml)，將此混合液在室溫下攪拌一小時(shí)后，蒸餾去溶劑而得到3-(4-氯苯-1-[3-(二甲胺基)丙?；?-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪(1.39g)醬色液。
將如上獲得的化合物溶于乙醚中并在其中加入一當(dāng)量草酸，所得的沉淀物過(guò)濾分離并從甲醇中重結(jié)晶而得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二甲胺基)丙?；鵠-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪草酸鹽。
熔點(diǎn)217-219℃(分解)實(shí)例69-70將相應(yīng)的反應(yīng)起始物以實(shí)例24同樣方式處理而得到如表17所示之化合物。
表17
＊1)從四氫呋喃-正己烷中重結(jié)晶＊8)從四氫呋喃-二異丙醚中重結(jié)晶實(shí)例71(1)將1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(5.17g)，4-氯苯甲醛(5.62g)、甲醇鈉鹽(soduim methoxide)(1.73g)及二甲基甲酰胺回流4.5小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)混合物放入水中，所獲的沉淀物過(guò)濾分離，清洗、干燥而后從四氫呋喃-正己烷中重結(jié)晶而得到3-(4-亞芐基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(4.28g)。
熔點(diǎn)277-279℃(2)將如上獲得的組合物(4.0g)、活性炭上的10%鈀(2.0克)、四氫呋喃(200ml)及乙醇(40ml)之混合物在氫氣中、大氣壓力下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去10%鈀-炭，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)鼊t由乙酸乙酯-正-己烷重結(jié)晶而得到3-(4-氯苯基)1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(3.20g)。
熔點(diǎn)185-186℃實(shí)例72在1-氨基-2-萘酚(16.9g)、N，N-二甲苯胺(19.3g)及四氫呋喃(200ml)混合物中于冰塊冷卻條件下滴入氯乙酰氯，將此混合物在同樣溫度下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后清洗干燥、蒸餾該乙酸乙酯層以除去溶劑。將所得油液溶于丙酮(500ml)中并在其中加入碳酸鉀(75g)，然后將此混合物回流2小時(shí)，蒸餾除去丙酮。將水加入殘余物中，沉淀物則過(guò)濾分離，清洗、干燥并從四氯呋喃中重結(jié)晶而得到1H萘并[2-1-b][1，4]噁嗪(oxazin)-2(3H)-酮(13.1g)。
熔點(diǎn)219-220.5℃實(shí)例73(1)在3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(10.0g)及含96%氫氧化鈉(1.96g)的二甲基亞砜(150ml)中冰冷卻條件下加入1-溴-3氯丙烷(6.78g)，將混合液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合液注入水中，此混合物用乙酸乙酯萃取。將此乙酸乙酯層清洗并蒸餾以除去溶劑。殘?jiān)鼊t用硅膠柱層析法提純(洗脫劑;正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，接著從甲醇重結(jié)晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(8.04g)。
熔點(diǎn)110-112.5℃(2)將如上獲得的化合物(1.0g)、二乙胺(3.72g)、磺化鈉(1.5g)、碳酸鉀(1.8g)及丙酮(50ml)之混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤胨?，而后此混合液用乙酸乙酯萃取。萃取物蒸餾以除去溶劑，殘?jiān)鼊t用硅膠柱層析法提純(洗脫劑;氯仿∶甲醇＝20∶1)以得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二乙胺)丙基]-1H-萘并[2-1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮油狀物。
將如上獲得的化合物與醚構(gòu)成的溶液中加入-當(dāng)量草酸，所得沉淀物過(guò)濾分離并從甲醇一二乙基醚中重結(jié)晶而得到3-(4-氯苯)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸鹽(0.75g)。
熔點(diǎn)190.5-192.5℃(分解)。
實(shí)例74-75(1)將實(shí)例24所獲的化合物以實(shí)例73相同方式處理而得到如表18所示的化合物。
表18
＊3)從乙醇中重結(jié)晶＊5)從乙醇-二乙基醚中重結(jié)晶實(shí)例76將3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3-H)-酮(18.0g)、碳酸鉀(24.2g)、3-(二甲胺基)丙基氫氯化物(9.5g)、丙酮(400ml)及水(4ml)之混合液回流48小時(shí)，將不溶物過(guò)濾掉而丙酮?jiǎng)t蒸餾除去。而后在殘余物加入乙醇(200ml)及10%的鹽酸(100ml)，將此混合液回流1小時(shí)。乙醇被蒸餾且不溶物過(guò)濾掉之后，所得之混合液用NaHCO3堿化并用乙酸乙酯萃取。萃取物則蒸餾以除去溶劑得到1-[3-(二甲胺基)-丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油狀物)，
質(zhì)譜(m/z)444(M+)在如上獲得的組合物與醚構(gòu)成的溶液中加入一當(dāng)量草酸，所得沉淀物過(guò)濾分離并從乙醇-二乙基醚中重結(jié)晶而得到1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮草酸鹽(16.23g)。
熔點(diǎn)130-133℃實(shí)例77-87將實(shí)例24、25B、26、28-29、69-72中所獲之化合物以實(shí)例76之同樣方式處理而得到如表19-21所示的化合物。
表19
＊3)由乙醇中重結(jié)昌＊5)由乙醇-二乙基醚中重結(jié)晶＊6)由甲醇-二乙基醚中重結(jié)晶＊7)由甲醇中重結(jié)晶＊9)由乙酸乙酯中重結(jié)晶。
表20
＊3)從乙醇中重結(jié)晶表21
＊5)從乙醇-二甲基醚中重結(jié)晶實(shí)例88在3-(4-氯苯基)-1-[3-(甲氨基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(1.79g)、碳酸鉀(2.18g)、丙酮(50ml)的混合液中于冰塊冷卻條件下加入烯丙基溴(0.65克)，并將此混合液于室溫下攪抖過(guò)夜。不溶物則過(guò)濾掉、丙酮蒸餾掉，油狀殘余液則用硅膠柱層析法(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝20∶1)提純而得到1-[3-(N-烯丙萘-N-甲胺基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油狀物)。
在如上獲得的化合物醚溶液中加入一當(dāng)量草酸，將所得的沉淀物過(guò)濾分離并從乙醇-二乙基醚中重結(jié)晶而得到1-[3-(N-烯丙基-N-甲胺)丙基-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸鹽(1.52g)。
熔點(diǎn)172.5-175.5℃(分解)實(shí)例89將實(shí)例74所獲的組合物如實(shí)例88所述方式處理而得到3-(4-氯苯基)-1-｛3-[N-甲基-N-(2-丙炔基)胺]丙基｝-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮。
草酸鹽熔點(diǎn)166-169℃(分解，由乙醇-二甲基醚中重結(jié)晶)實(shí)例90(1)在(±)-12-(4-氯苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯噻嗪(10.01g)，0.038摩爾)的吡啶液(150ml)中加入(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(18.57g、0.057摩爾)，將此混合液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，將混合液用5%鹽酸、水、NaHCO3液、水及鹽水順序清洗，而后將乙酸乙酯層分離，用硫酸鈉干燥、蒸餾以除去溶劑。所得醬色液用于硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)。首先流出的成分為(R)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(10.75g，51%)的晶體。
熔點(diǎn)147-151℃此外，接著所獲的流分為(S)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(7.58g，36%)的晶體。
熔點(diǎn)171-174.5℃(2)將(R)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺?；?脯氨?；鵠3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(9.40g、0.017摩爾)懸浮于乙醇液(10∶1，188ml)中，在其中加入66%的KOH(11.2g，0.172摩爾)，而后將此混合物回流半小時(shí)，將此反應(yīng)混合液傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水清洗，用硫酸鈉干燥、蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜層析法(CHCl3)提純，然后從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶兩次而得到(R)-(+)-2-(4-氯苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯噻嗪(2.61g，58%)。
熔點(diǎn)151-153℃[α]20D+38.0°(C＝1.0，CHCl3)以如上相同方式處理(S)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(7.26g，0.0132摩爾)而得到(S)-(-)-2-(4-氯萃)-3，4-二氫-2H-1，4-萃并噻嗪(2.45g，71%)。
熔點(diǎn) 151.-152.5℃[α]20D-38.4°(C＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-(+)-2-(4-氯苯基)-3，4-二氫-2H-1，4苯并噻嗪(1.30g，0.05mole)及二甲胺(1.66ml，0.012mole)的二氯甲烷(16ml)液中于冰塊冷卻條件下滴入氯乙酰氯(0.79ml，0.01mole)的二氯甲烷液(4)中，室溫下攪拌45分。將溶劑蒸餾掉后，在殘余物中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯層用NaHCO3液、水、鹽水清洗，用硫酸鈉干燥，蒸餾而除去溶劑，得到(R)-4-氯乙?；?2-(4-氯苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.84g)醬色狀物。
如上獲得的化合物、二乙胺(8ml)、碘化鈉(1.49g，0.01mole)及四氫呋喃(24ml)的混合液室溫下攪拌30分鐘，蒸餾除去揮發(fā)物質(zhì)。在殘余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3水溶液，乙酸乙酯層用水、鹽水清洗，用硫酸鈉干燥、蒸餾以除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜層析法(CHCl3二甲醇＝50∶1)提純而得到(R)-(+)-2-(4-氯苯基)-4-二乙胺乙?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.74g，94%)的醬色狀物。質(zhì)譜(m/z)3.76，374(M+)草酸鹽(由乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)133-135℃[α]20D+111.9°(C＝1.0，H2O)按上述方式處理(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.30g，0.005mole)而得到(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(1.72g，92%)的醬色狀物。質(zhì)譜(m/z)3.76，374(M+)草酸鹽(從乙醇中重結(jié)晶)熔點(diǎn) 133-135℃(分解)[α]20D-112.6°(C＝1.0，H2O)實(shí)例91將(±)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氯-2H-1，4-苯并噻嗪(68.54g，0.183mole)及(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(70.16g，0.183mole)溶解于乙酸乙酯(1升)中，濃縮此混合液至500ml然后置放。所得沉淀物過(guò)濾分離并從乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次，得到(R)-異構(gòu)體鹽(30.80g)晶體。
熔點(diǎn)153-154℃如上獲得的化合物用二乙基醚-NaHCO3水溶液處理以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x基。產(chǎn)物用HCl-乙醇處理得到氫氯化物。此產(chǎn)物由乙醇-二乙基醚重結(jié)晶得到(R)-(+)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪氫氯化物(12.88g，17%)的晶體。
熔點(diǎn)211.5-212.5℃[α]20D+128.6°(C＝1.0，H2O)按上述方式，但以(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯)丙酸作為拆分劑，獲得(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪氫氯化物。
熔點(diǎn)211-212.5℃[α]20D-126.5°(C＝1.0，H2O)實(shí)例92(1)將3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(25.0g，0.080mole)，(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(25.96g，0.080mole)及苯(800ml)的混合液在60℃攪拌24小時(shí)，不溶物則過(guò)濾除去，在濾液中加入乙酸乙酯，此混合物則用5%氫氯化物、水、NaHCO3溶液、水、鹽水順序清洗，乙酸乙酯層則用硫酸鈉干燥蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)處理。第一次流出物為(R)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺?；滨-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.97g，25%)的醬色液。
質(zhì)譜(m/z)600，598(M+)IRνneatmaxcm-11680此外，接著的流出物為(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(12.13g，25.3%)的晶體、熔點(diǎn)204-205℃。
(2)將(R)-3-(4-氯苯基)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨?；鵠-2，3-二氯-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g，0.019mole)，86%KOH(15.0g，0.227mole)及乙醇水液(10∶1，共230ml)混合液在氬中回流一小時(shí)。反應(yīng)混合物澆入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層則用水、鹽水清洗、用硫酸鈉干燥、蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(CHCl3)提純，然后由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶而得到(R)-(+)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.74g，63g)熔點(diǎn)205-206℃。20D+121.7°(c＝1.0，CHCl3)。
以同上方式處理(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰基)脯氨酰]-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g、0.019mole)而得到(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.09g，52%)。
熔點(diǎn)206-207℃。20D+121.1°(c＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-(+)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.0g，0.0064mole)及三乙胺(2，1ml，0.015mole)的二氯甲烷懸浮液(30ml)中于冰塊冷卻條件下滴入氯乙酰氯1.0ml，0.0126mole)的二氯甲烷(5ml)液，混合物在室溫下攪拌45分鐘。蒸餾掉揮發(fā)物質(zhì)后，在殘余液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯層用NaHCO3液、水和鹽水清洗，用硫酸鈉干燥并蒸餾除去溶劑。此殘余物用硅膠柱層析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純以得到(R)-1-氯乙?；?3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.40g，96%)的醬色狀物。
如上獲得的化合物(1.20g，0.0031mole)、碘化鈉(0.93g，0.0062mole)及合10%二甲胺的四氫呋喃(25ml)的混合液在室溫下攪拌5.5小時(shí)，溶劑蒸餾去掉。在殘余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3液，乙酸乙酯層用水、鹽水清洗，用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(CHCl3∶甲醇＝50∶1)提純而得到(R)-(+)-3-(4-氯苯基)-1-二甲胺乙酰基-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.15g，9.4%)的醬色狀物，質(zhì)譜(m/z398，396(M+)草酸鹽(從甲醇-二乙基醚中重結(jié)晶)熔點(diǎn)215.5-216.5℃(分解)[α]20D+297.0°(c＝1.0，DMF)如上述方式，對(duì)(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(0.98g，0.0031mole)處理得到(S)-(-)-3-(4-氯苯)-1-二甲胺乙?；?2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.19g，95.0%)的醬色狀物、質(zhì)譜(m/z398，396(M+)。
草酸鹽(在甲醇-二乙基醚中重結(jié)晶)熔點(diǎn)215-216.5℃(分解)[α]20D+296.6°(c＝1.0，DMF)實(shí)例93將相應(yīng)反應(yīng)起始物以實(shí)例92的方式處理，獲得((R)-(+)-及(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-1-二乙胺乙酰-2，3-二氫-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪草酸。
(R)-(+)-異構(gòu)體(草酸鹽從丙酮中重結(jié)晶)熔點(diǎn)137-140℃[α]20D+322.7°(c＝1.0，甲醇)(S)-(-)-異構(gòu)體(草酸鹽從丙酮中重結(jié)晶)熔點(diǎn)138-140.5℃[α]20D+321.7°(c＝1.0，甲醇)實(shí)例94(±)-1-二甲胺丙酰-3-(3-三氟甲苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(7.53g，0.0169摩爾)及(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(6.50g，0.0169摩爾)溶解于乙酸乙酯中，濃縮混合物并在其中加入二乙基醚，放置過(guò)夜。所得沉淀物過(guò)濾分開(kāi)并從乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次得到(+)-異構(gòu)件鹽(3.04g，22%)的晶體。熔點(diǎn)147-148℃將如上獲得的化合物(2.80g)在二乙基醚-NaHCO水液中攪拌。此二乙基醚層用水清洗、干燥、蒸餾除去溶劑而得(+)-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(1.42g，94%)的油狀物。
質(zhì)譜(m/z)444(M+)
IRνneatmaxcm-11670[α]20D+80.1°(c＝1.0CHCl3)草酸鹽熔點(diǎn)101-104℃[α]20D+115.9°(c＝1.0，甲醇)以如上方式，但用(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸作為拆分劑，從而獲得(-)-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-酮油狀物。
質(zhì)量(m/z)444(M+)IRνneatmaxcm-11670[α]20D+80.5°(c＝1.0，CHCl)草酸鹽熔點(diǎn)102-106℃[α]20D-118.6°(c＝1.0，甲醇)[反應(yīng)起始物的制備]參考實(shí)例1在2-氨基苯硫酚(12.6g)及乙酸鈉(23.6g)的乙醇懸浮液(150ml)中加入2-溴-4-氟苯乙酸甲酯(23.6g)，室溫?cái)嚢璐嘶旌衔镞^(guò)夜。蒸餾除去溶劑后將水加入至殘余物中，得到的沉淀物過(guò)濾分離，清洗，干燥而后由四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶，得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯噻嗪(21.7g)晶體。熔點(diǎn)216-219℃。
參考實(shí)例2-4按參考實(shí)例1中所述方式處理相應(yīng)起始反應(yīng)物得到如表22所示的化合物。
表22
參考實(shí)例5在2-氨基-5-氯苯硫酚(0.49g)的乙醇(30ml)液中加入96%的KOH(1.63g)，蒸餾此混合液以除去乙醇。所得固體懸浮于甲苯(70ml)中，在其中加入2-溴-4-氯苯乙酸甲脂(7.38g)，將混合物回流過(guò)夜。反應(yīng)混合液被濃縮，所得沉淀物過(guò)濾分離，清洗、干燥然后由四氫呋喃-正-己烷中重結(jié)晶而得到7-氯-2-(4-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(6.58g)的晶體。
熔點(diǎn)230-233.5℃。
參考實(shí)例6于0-5℃下，在2-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(9.38g)及噻吩(7.91g)的二氯甲烷(250ml)液中分批加入氯化錫(12.2g)。在同樣溫度下攪拌45分鐘后，將此混合液傾入冰水中并分離有機(jī)層。水層則用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層與上述有機(jī)層合并并蒸餾除去溶劑。所得固體物從乙醇中重結(jié)晶，得到3-氧代-2-(2-噻吩基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(8.17g)晶體。
熔點(diǎn) 174-177℃
參考實(shí)例7以參考實(shí)例6相同方式處理相應(yīng)起始反應(yīng)物得到如表23所示組合物表23
參考實(shí)例8在2-氨苯酚(13.5g)的乙酸乙酯(150ml)液中加入NaHCO3(15g)水溶液(300ml)，在此混合液中于冰塊冷卻條件下滴入滴入含2-溴-4-氯苯乙酰氯(32.2g)的甲苯液，同時(shí)劇烈攪拌。室溫?cái)嚢杌旌衔镆恍r(shí)后，蒸餾除去有機(jī)層中的溶劑，將殘余物溶于丙酮。在該溶液中加入碳酸鉀(20克)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸去溶劑，并在殘余物中加入水。此混合物用乙酸乙酯萃取。清洗乙酸乙酯層、干燥、蒸餾除去溶劑，該殘余物由乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到2-(4-氯苯)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(24.0g)晶體。熔點(diǎn)180.5-181.5℃。
權(quán)利要求
1.一種下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物
其中R1和R2均為氫原子，或與苯環(huán)一起形成萘環(huán)；R3和R4均為氫原子，或其中一個(gè)是鹵原子，另一個(gè)是氫原子；X是硫原子或氧原子；R5和R6是同樣的或不同的，為i)氫原子，ii)低級(jí)烷基，iii)環(huán)烷基，iv)取代的苯基，v)萘基，vi)由一個(gè)已取代或未取代苯基所取代的低級(jí)烷基，或vii)含硫單雜環(huán)基；Z1和Z2中一個(gè)是氧原子，另一個(gè)是二個(gè)氫原子；A為低級(jí)亞烷基；R7和R8是同樣的或不同的，為i)氫原子，ii)低級(jí)烷基，iii)低級(jí)鏈烯基，iv)低級(jí)炔基，或v)由取代或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，或二個(gè)與鄰近的氮原子一起形成含氮單雜環(huán)基；假如R1和R2均為氫原子，Z2是氧原子，R5和R6中一個(gè)是取代的苯基，萘基，或含硫單雜環(huán)基，或其藥學(xué)上合格的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4為氫原子，R5和R6是同樣的，或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)環(huán)烷基，ⅳ)具有1或2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低級(jí)烷基，ⅴ)萘基，或ⅵ)噻吩基;R7和R8是同樣的或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)低級(jí)鏈烯基，或ⅳ)低級(jí)炔基，或二個(gè)與鄰近氮原子一起形成含氮單雜環(huán)基，該含氮單雜環(huán)基選自嗎啉基，吡咯烷基和哌啶基;假如R1和R2二個(gè)均是氫原子，Z2是氧原子，其中一個(gè)R5和R6是ⅰ)具有1個(gè)或2個(gè)取代基的苯基，取代基取自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低級(jí)烷基，ⅱ)萘基或ⅲ)噻吩基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6中一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是ⅰ)環(huán)烷基，ⅱ)具有1或2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低級(jí)烷基，ⅲ)萘基，或ⅳ)鹵代苯基一取代低級(jí)烷基;和R7和R8可是同樣的或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)低級(jí)鏈烯基，ⅳ)低級(jí)炔基，或以由二(低級(jí))烷氧基-苯基取代的低級(jí)烷基，或二個(gè)與鄰近氮原子形成含氮單雜環(huán)基，這些基團(tuán)選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，咪唑基;假如當(dāng)R1和R2均為氫原子時(shí)，Z2是氧原子，R5和R6中的一個(gè)是ⅰ)具有1或2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低級(jí)烷基，或ⅱ)萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4均是氫原子;R5和R6中一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是ⅰ)環(huán)烷基，ⅱ)具有1或2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低烷基，或ⅲ)萘基;R7和R8是同樣的或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)低級(jí)鏈烯基，或ⅳ)低級(jí)炔基，或二個(gè)與鄰近氮原子一起形成哌啶基;假如R1和R2均為氫原子，Z2是氧原子，R5和R6中一個(gè)是ⅰ)一種具有1或2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子，三鹵代(低級(jí))烷基和低級(jí)烷基，或ⅱ)萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是硫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是鹵代苯基或三鹵代(低級(jí))烷基苯基，R7和R8是同樣的或不同的，各為低級(jí)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是氯代苯基或三氟代甲基苯基，R7和R8均為甲基或乙基。
8.2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙?；?2，3-二氫-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(3-三氟代甲基苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種藥物組合物，其特征在于它包括有效量的式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物，如權(quán)利要求1所描述，及其與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的混合物。
12.一種制備下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物的方法
其中R1和R2均為氫原子，或與苯環(huán)一起形成萘環(huán);R3和R4均為氫原子，或其中一個(gè)是鹵原子，另一個(gè)是氫原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同樣的或不同的，為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)環(huán)烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一個(gè)已取代或未取代苯基所取代的低級(jí)烷基，或ⅶ)含硫單雜環(huán)基;Z1和Z2中一個(gè)是氧原子，另一個(gè)是二個(gè)氫原子;A為低級(jí)亞烷基;R7和R8是同樣的或不同的，為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)低級(jí)鏈烯基，ⅳ)低級(jí)炔基，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，或二個(gè)與鄰近的氮原子一起形成含氮單雜環(huán)基;假如R1和R2均為氫原子，Z2是氧原子，R5和R6中一個(gè)是取代的苯基，萘基，或含硫單雜環(huán)基，或其藥學(xué)上可接受的藥，其特征在于它包括以下步驟(a)使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定義，或其鹽與下式的化合物反應(yīng)其中Y1和Y2是相同的或不同的，各為反應(yīng)性殘基，A和Z2如上所定義，得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定義，然后使上述化合物[Ⅳ]與下或的胺化合物反應(yīng)
其中R7和R8如上所定義，或其鹽，或(b)使式(Ⅱ)的化合物或其鹽與下式化合物反應(yīng)
其中Y3是反應(yīng)性殘基，Z2、A、R7和R8如上所定義，或(c)當(dāng)化合物[Ⅰ]其中A是乙烯基，Z1是二個(gè)氫原子，Z2是氧原子時(shí)，使式[Ⅱ]化合物或其鹽與下式的丙烯酸化合物反應(yīng)其中Y2如上所定義，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定義，然后使上述化合物[Ⅷ]與胺化合物[Ⅴ]或其鹽反應(yīng)，或(d)當(dāng)化合物[Ⅰ]其中R7和R8中至少一個(gè)是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或由取代或未取代的苯基取代的低級(jí)烷基時(shí)，使下式化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定義，R71是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或由取代或未取代苯基取代的低級(jí)烷基，或其鹽，與下式化合物反應(yīng)其中R81是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或由取代或未取代苯基取代的低級(jí)烷基，Y4是反應(yīng)性殘基，任意地接著將游離形式的化合物[Ⅰ]轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上合格的鹽。
13.下式的化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同樣的或不同的，各為ⅰ)氫原子，ⅱ)低級(jí)烷基，ⅲ)環(huán)烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代的苯基所取代的低級(jí)烷基，或ⅶ)含硫單雜環(huán);Z11是氧原子或二個(gè)氫原子;假如當(dāng)Z11是二個(gè)氫原子，R51和R61均是氫原子時(shí)，X1是硫原子，或其鹽。
全文摘要
式(I)的噻嗪(或嗪)衍生物，
文檔編號(hào)C07D417/12GK1054065SQ91100919
公開(kāi)日1991年8月28日 申請(qǐng)日期1991年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月8日
發(fā)明者大正勝, 古田土真一, 安田公助, 工藤幸司, 前田賀代子 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社