專利名稱：制備1,4－二氫吡啶化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1,4-二氫吡啶化合物的方法。具有1,4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)的化合物廣泛地用于制藥業(yè)。該化合物已經(jīng)被用于，例如，治療或預(yù)防諸如心血管病或炎癥的疾病。
硝苯吡啶和氨氯地平是公知的作為鈣通道阻斷劑的1,4-二氫吡啶化合物。
最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些1,4-二氫吡啶化合物具有緩激肽拮抗活性。例如，PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/06082和WO97/30048，和美國(guó)專利5861402公開了具有緩激肽拮抗活性的1,4-二氫吡啶化合物，它可用于治療包括炎癥，心血管疾病和產(chǎn)生疼痛的創(chuàng)傷的疾病或綜合征。這些緩激肽拮抗化合物的特征在于，在其2-位帶有包括諸如羰基，酯，酰胺或亞酰胺部分的取代基。
各種1,4-二氫吡啶制備方法已經(jīng)被公開。例如，Hantzsch合成已經(jīng)廣泛地用作1,4-二氫-2,6-二甲基吡啶的制備方法。該方法可以通過(guò)兩摩爾β-二碳酸酯與一摩爾醛在氨存在下縮合而進(jìn)行。J.B.Sainani報(bào)道了在其3-和5-位具有不對(duì)稱取代基的1,4-二氫-2,6-二甲基吡啶化合物的合成(包括藥物化學(xué)的有機(jī)化學(xué)Org.Chem.Incl.Med.Chem.(1994),33b(6),573-575)。
本發(fā)明提供制備1,4-二氫吡啶化合物的方法，該方法包括步驟(a)具有如下結(jié)構(gòu)式的烯胺 和具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 在堿存在下接觸；(b)在酸或酸的組合存在下處理所得的反應(yīng)混合物。
本發(fā)明也提供制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1選自氫和(C1-C4)烷基；R2選自腈；-SO3H；-SO2-(C1-C6)烷基；-SO-(C1-C6)烷基；-PO[O(C1-C4)烷基]2；-C(=O)-R7，其中R7選自羥基或其鹽，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5獨(dú)立地選自腈和(C1-C5)烷氧基-C(=O)-；R4是未取代或一-，二-，三-，四-或五-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵原子；任選地被一至三個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基；任選地被一至三個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷氧基；硝基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基；R6選自氫；(C1-C10)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C4)烷基，三-鹵(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和含有1至4個(gè)雜原子或獨(dú)立地選自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-的含有雜原子的部分的4-至10-員雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)是飽和的，部分-飽和的或芳香性的，并且所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C4)烷基取代；和Y選自共價(jià)鍵，亞甲基，氧和硫；該方法包括如下步驟(a)下式的烯胺化合物 與下式的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6和Y如前定義，在堿存在下，在足以偶合化合物的條件下加成反應(yīng)；和(b)使步驟(a)產(chǎn)生的化合物在選自質(zhì)子酸，和質(zhì)子酸(protonic acid)與非質(zhì)子Lewis酸組合的酸催化劑存在下環(huán)化。
在上述方法中，其中R2是羧基的鹽的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物(即，R2是其中R7是羥基鹽的-C(=O)-R7)是羧酸的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽。這些鹽用諸如堿金屬或堿土金屬(例如，鈉，鉀，鈣，和鎂)，氫氧化物或醇鹽的陽(yáng)離子在水或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如乙醇，異丙醇或其混合物中形成。
根據(jù)本發(fā)明，一般說(shuō)來(lái)，所需的1,4-二氫吡啶化合物可以在溫和的條件下，在一鍋合成中以高產(chǎn)率制備。
在上述方法中，優(yōu)選的式(Ⅱ)底物和產(chǎn)生的式(Ⅰ)化合物是其中R1是氫的各式化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”，除非另外說(shuō)明，意指選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基的直鏈或支鏈飽和的一價(jià)烴基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷氧基”，除非另外說(shuō)明，意指選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基-O基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，除非另外說(shuō)明，意指在環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)烴基，優(yōu)選地具有6至9個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子或獨(dú)立地選自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-，其中所說(shuō)的雜環(huán)是飽和的，部分飽和的或芳香性的。這些基團(tuán)的例子包括，但不限于，哌啶子基，嗎啉代，硫雜嗎啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎寧環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指F,Cl,Br或I，優(yōu)選F或Cl。
用于本發(fā)明反應(yīng)步驟(a)中優(yōu)選的堿包括能夠促進(jìn)Michael型反應(yīng)的堿。
在“步驟(a)中的堿”與“步驟(b)中的酸催化劑”的優(yōu)選組合可以是“步驟(a)中的鎂(Ⅱ)堿”與“步驟(b)中的質(zhì)子酸”。
優(yōu)選地，堿的量等于或大于1當(dāng)量。
其他“步驟(a)中的堿”與“步驟(b)中的酸催化劑”的優(yōu)選組合可以是“步驟(a)中能夠促進(jìn)Michael型反應(yīng)的非鎂(Ⅱ)堿(例如，鹵化-烷基-鎂，鹵-鎂-醇鹽和鎂-二醇鹽)的堿”和“質(zhì)子酸和非質(zhì)子Lewis酸的組合”。任何本專業(yè)技術(shù)人員已知的非質(zhì)子Lewis酸如金屬鹵化物，金屬三氟甲磺酸鹽(即金屬三氟甲磺酸鹽)等都可以用于步驟(b)。Lewis酸的例子包括溴化鎂，氯化鎂，溴化鋅，氯化鋅，碘化鋅，氯化錫(Ⅳ)，氯化鈦(Ⅳ)，三氯化鋁，二氯化乙基鋁，氯化二乙基鋁，三氟化硼，三氟甲磺酸銅(Ⅱ)，三氟甲磺酸鈧(Ⅲ)，三氟甲磺酸鑭，三氟甲磺酸鐿，氯化鑭，氯化鈰(Ⅲ)和氯化鐵(Ⅲ)。優(yōu)選的單個(gè)Lewis酸包括溴化鎂和其醚復(fù)合物如溴化鎂二乙醚合物，氯化鎂和其醚復(fù)合物如氯化鎂二乙醚化物，氯化鋅，溴化鋅和三氟甲磺酸鈧(Ⅲ)。在Lewis酸中，優(yōu)選的酸包括鎂(Ⅱ)鹽如鹵化鎂，溴化鎂和其醚復(fù)合物如溴化鎂二乙醚合物。另一優(yōu)選的酸包括鎂(Ⅱ)鹽如硫酸鎂，乙酸鎂，乙酸鹵化鎂和硫酸鹵化鎂。
非質(zhì)子Lewis酸如MgCl2可以在步驟(a)中預(yù)先加入。
當(dāng)原料化合物含有Lewis堿性原子如N和O時(shí)，所加入Lewis酸的量可以為了步驟(b)的成功而增加。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可以在其中反應(yīng)步驟(a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-150℃至反應(yīng)混合物的回流溫度的范圍進(jìn)行3分鐘至2天；反應(yīng)步驟(b)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-150℃至反應(yīng)混合物的回流溫度的范圍進(jìn)行1秒至5天的條件下進(jìn)行。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可以在其中反應(yīng)步驟(a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-40℃至80℃的范圍進(jìn)行1分鐘至2天；反應(yīng)步驟(b)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-40℃至80℃的范圍進(jìn)行1分鐘至5天的條件下進(jìn)行。
用于本發(fā)明步驟(a)中優(yōu)選的堿包括(C1-C4)烷基鋰，鹵化(C1-C4)烷醇鎂(halomagnesium(C1-C4)alkoxide)，鹵化(C1-C6)烷基鎂，金屬氫化物，金屬(C1-C3)烷醇鹽，金屬-正丁醇鹽，金屬-仲丁醇鹽，金屬-叔丁醇鹽，金屬碳酸鹽和金屬氟化物。
用于本發(fā)明步驟(b)優(yōu)選的酸包括鹽酸，甲苯(p-,m-或o-甲苯)磺酸，磷酸，硫酸，硝酸和(C1-C6)烷酸。
本發(fā)明優(yōu)選的方法包括式(Ⅰ)化合物其中R1選自氫，甲基和乙基；R2選自-C(=O)-R7，其中R7選自羥基或其鹽，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5獨(dú)立地選自(C1-C3)烷氧基-C(=O)-；R4是二-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵原子；任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基和硝基；R6選自氫；(C1-C5)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C4)烷基，CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和選自哌啶子基，嗎啉代，硫雜嗎啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎寧環(huán)基的4-至10-員雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C4)烷基取代；和Y選自共價(jià)鍵，亞甲基，氧和硫。
本發(fā)明優(yōu)選的方法包括式(Ⅰ)化合物其中R1是氫；R2是COOH,COOCH3或COOC2H5；R3和R5獨(dú)立地是COOH,COOCH3或COOC2H5；；R4是一-或二-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自氟，氯和硝基；R6選自氫；(C1-C3)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C3)烷基，CF3和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的苯基；和選自哌啶子基，嗎啉代，硫雜嗎啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎寧環(huán)基的4-至10-員雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C3)烷基取代；和Y是共價(jià)鍵或亞甲基。
下列反應(yīng)圖解和討論舉例說(shuō)明了用于制備式(Ⅰ)化合物的本發(fā)明的制備方法。除非另外說(shuō)明，R1至R8,Y，和p,q和r在下面反應(yīng)圖解和討論中如前定義。在下述各個(gè)反應(yīng)中，除非另外說(shuō)明，反應(yīng)壓力不重要。一般說(shuō)來(lái)，反應(yīng)將在約1至約3個(gè)大氣壓，優(yōu)選常壓(約1個(gè)大氣壓)進(jìn)行。而且，除非另外說(shuō)明，反應(yīng)在約室溫(即約20℃至25℃)。
式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)根據(jù)圖解1的本發(fā)明的方法制備。
圖解1 圖解1舉例說(shuō)明了制備式(Ⅰ)化合物的本發(fā)明的方法，包括步驟(a)式(Ⅱ)的烯胺化合物與式(Ⅲ)的亞烷基化合物加成，接著步驟(b)步驟(a)所得的化合物酸催化環(huán)化反應(yīng)。
前面的加成步驟(a)可以在用于親核加成反應(yīng)的條件下，用合適的堿在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。更優(yōu)選地，反應(yīng)可以在常用于Michael-型加成的條件下進(jìn)行。用于此反應(yīng)優(yōu)選的堿是用于Michael-型反應(yīng)的那些堿。優(yōu)選的堿的例子包括已知作為Grignard試劑的鹵化烷基鎂和鹵化烷醇鎂。更優(yōu)選的堿包括溴化(C1-C6)烷基鎂和溴化叔丁氧基鎂。用于反應(yīng)的優(yōu)選溶劑包括(C1-C4)烷醇，四氫呋喃(THF)，乙醚，二噁烷，己烷，甲苯，1,2-二甲氧基乙烷(DME)等等。反應(yīng)可以在約-150℃至回流，優(yōu)選約-100℃至100℃的溫度進(jìn)行。為了方便，該反應(yīng)可以在室溫，使用，例如鹵化(C1-C4)烷醇鎂，鹵化(C1-C6)烷基鎂，金屬氫化物，金屬(C1-C3)烷醇鹽，鎂-二[(C1-C3)烷醇鹽]，金屬-正丁醇鹽，金屬-仲丁醇鹽，金屬-叔丁醇鹽，金屬碳酸鹽如碳酸鉀，或金屬氨化物如其中R是C1-4烷基或-Si(C1-3烷基)3的R2N-M,M是Li,Na,Mg或K(優(yōu)選鹵化(C1-C4)烷醇鎂，鹵化(C1-C6)烷基鎂)。在堿是碳酸鉀的情況下，反應(yīng)在THF中有效地進(jìn)行。在堿是CsF或KF的情況下，反應(yīng)在THF或甲醇(MeOH)中，在升高的溫度如60℃有效地進(jìn)行。在用丁基鋰(BuLi)的情況下，反應(yīng)有效地在THF中，在約-78℃至約-30℃進(jìn)行。在用鹵化(C1-C4)烷醇鎂或鹵化(C1-C6)烷基鎂的情況下，優(yōu)選的溶劑是THF。合適的反應(yīng)時(shí)間范圍是約3分鐘至2天，優(yōu)選約30分鐘至約40小時(shí)。
隨后的環(huán)化方法步驟(b)可以在質(zhì)子酸存在下進(jìn)行。合適的質(zhì)子酸包括(C1-C6)烷酸如乙酸，鹽酸(HCl)和磺酸如對(duì)甲苯磺酸。當(dāng)在步驟(a)中所用的堿不是鎂(Ⅱ)堿時(shí)，優(yōu)選地將非質(zhì)子Lewis酸與質(zhì)子酸結(jié)合加入反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)可以在約-150℃至回流，優(yōu)選約-100℃至100℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間范圍為約1秒至5天，優(yōu)選5分鐘至20小時(shí)。
一般說(shuō)來(lái)，在圖解1中舉例說(shuō)明的反應(yīng)可以在用干冰/丙酮或干冰/甲醇的約-78℃，用冰浴的約0℃，室溫或100℃，優(yōu)選約0℃至約室溫進(jìn)行。
反應(yīng)步驟(a)和(b)在相同的反應(yīng)容器中，在溫和的反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率進(jìn)行。
式(Ⅱ)的烯胺化合物可以根據(jù)本專業(yè)技術(shù)人員已知的工藝，如圖解2舉例說(shuō)明的制備。
圖解2 典型地，式(Ⅳ)的β-酮酸酯化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R2和R3如前定義的式(Ⅱ)化合物。該還原可以在溶解氨氣的惰性溶劑中，在約0℃至60℃的范圍進(jìn)行。合適的反應(yīng)惰性溶劑包括低級(jí)烷醇如甲醇和乙醇。另外，上面給出的含氨氣溶液可以被加入含有β-酮酸酯(Ⅳ)的溶液中?；旌衔镌诩s0℃至60℃的溫度范圍反應(yīng)，給出烯胺化合物(Ⅱ)。
式(Ⅲ)的亞烷基化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的工藝制備。圖解3舉例說(shuō)明了該制備方法的方案。
圖解3 式(Ⅴ)的羰基化合物可以與式(Ⅵ)的醛化合物根據(jù)已知的工藝進(jìn)行偶合反應(yīng)，給出式(Ⅲ)的亞烷基化合物。例如，其中R6-Y-是任選取代的雜環(huán)-(CH2)2-的式(Ⅴ)化合物可以與式(Ⅵ)的化合物根據(jù)L.Tietze等人，Liebigs Ann.Chem.,pp.321-329,1988報(bào)道的工藝反應(yīng)。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如芳香烴如苯，甲苯和二甲苯，醇如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，醚如乙醚，二噁烷和四氫呋喃(THF)，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺，腈如乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選80℃至120℃進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)。該反應(yīng)可以方便地在堿或酸催化劑存在下進(jìn)行。合適的堿催化劑有哌啶，吡啶和醇鹽，而合適的酸催化劑有乙酸，TiCl4和對(duì)甲苯磺酸。
式(Ⅴ)的中間體化合物可以根據(jù)本專業(yè)技術(shù)人員已知的工藝，從已知的化合物制備。例如，其中R6是如前定義的任選取代的雜環(huán)(包括雜芳基)，而R3是(C1-C5)烷氧基-C(=O)-的式(Ⅴ)化合物可以根據(jù)圖解4所述的工藝制備。
圖解4 其中R6如前定義的式(Ⅶ)醛化合物與丙二酸在堿性條件下反應(yīng)。例如，該反應(yīng)在弱堿如哌啶存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如吡啶中進(jìn)行，給出式(Ⅷ)的羧酸化合物。所得的式(Ⅷ)化合物可以在偶合劑存在下進(jìn)行脂族親核取代反應(yīng)，給出式(Ⅸ)的戊烯酸酯化合物。該反應(yīng)可以方便地首先用偶合劑如N,N’-羰基二咪唑在反應(yīng)惰性溶劑如二甲基甲酰胺中處理式(Ⅶ)化合物，然后與親核試劑如CH3O2CCH2K在Lewis酸如氯化鎂存在下反應(yīng)而進(jìn)行。前面的處理可以在約0℃至約60℃，優(yōu)選室溫的溫度進(jìn)行約1分鐘至12小時(shí)。后面的反應(yīng)可以在約0℃至100℃，優(yōu)選約室溫至60℃的溫度進(jìn)行約1分鐘至12小時(shí)。式(Ⅸ)化合物可以用金屬催化劑在氫氣氛中根據(jù)已知工藝還原，給出式(Ⅴ)化合物。合適的催化劑有Raney鎳催化劑和貴金屬催化劑包括Pd/C和氫氧化鈀。該反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑如甲醇中，在約室溫，在氫氣中，在適當(dāng)?shù)膲毫Γ缬脷馇蜻M(jìn)行約1分鐘至12小時(shí)。
式(Ⅴ)的酮化合物和式(Ⅵ)的取代的苯甲醛化合物也可以根據(jù)已知方法制備(例如，(1)D.Scherling,J.Labelled Compds.Radiopharm.,Vol.27,pp.599-,1989,(2)C.R.Holmquist等，J.Org.Chem.,Vol.54,pp.3528-,1989,(3)S.N.Huckin等，J.Am.Chem.Soc.,Vol.96,pp.1082-,1974,(4)J.C.S.PerkinI,pp.529-,1970,(5)Synthesis pp.37,1986，和(6)J.C.S.Chem.Commun.,pp.932-,1977)。
式(Ⅰ)化合物具有手性中心，并且，如果需要，該化合物的對(duì)映體混合物可以通過(guò)本專業(yè)技術(shù)人員已知的方法(例如，用HPLC或分級(jí)結(jié)晶)分離。而且，式(Ⅲ)化合物的對(duì)映體混合物也可以通過(guò)相似的方法在進(jìn)行本發(fā)明的制備工藝之前被旋光分離。
根據(jù)上述方法制備的式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)諸如重結(jié)晶或?qū)游黾兓钠胀üに嚪蛛x和純化。
所得的式(Ⅰ)化合物可以進(jìn)一步進(jìn)行所需的反應(yīng)。例如，其中R2是-COOH的化合物可以與所需的胺或亞胺化合物進(jìn)行偶合反應(yīng)，給出如在WO96/06082,WO97/30048，美國(guó)專利5861402等中公開的化合物。
通過(guò)本發(fā)明的方法，1,4-二氫吡啶化合物可以在溫和的條件下有效地制備。特別是，難于通過(guò)Hantzsch法(不在溫和條件下)合成的1,4-二氫吡啶化合物也可因?yàn)楸景l(fā)明的溫和條件而被合成。
實(shí)施例本發(fā)明由下列非限制性的實(shí)施例舉例說(shuō)明，其中，除非另外說(shuō)明所有的操作都在室溫，即18-25℃進(jìn)行；溶劑的蒸發(fā)在減壓下，以最高60℃的浴溫用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行；反應(yīng)通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)，反應(yīng)時(shí)間僅僅用于舉例說(shuō)明；給出的熔點(diǎn)(m.p.)未經(jīng)校正(同質(zhì)多晶將導(dǎo)致不同的熔點(diǎn))；所有分離出的化合物結(jié)構(gòu)和純度都通過(guò)下列技術(shù)的至少一種來(lái)確定tlc(Merck硅膠60 F254預(yù)制TLC板或Merck NH2F254s預(yù)制的HPLC板)，質(zhì)譜，核磁共振(NMR)，紅外吸收光譜(IR)或微量分析。給出的產(chǎn)率僅用于舉例說(shuō)明?？焖僦鶎游鲇肕erck硅膠60(230-400目ASTM)或Fuji Silysia ChromatorexDU3050(氨基型，30-50μm)。低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)(EI)在Automass 120(JEOL)質(zhì)譜儀上獲得。低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)(ESI)在QuattroⅡ(Micromass)質(zhì)譜儀上獲得。除非另外說(shuō)明，NMR數(shù)據(jù)用氘化氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)作為溶劑，在270 Mhz(JEOL JNM-LA 270光譜儀)上相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以每百萬(wàn)的部分(ppm)為單位測(cè)定；所用的常規(guī)縮寫有s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬，等等。IR譜通過(guò)Shimazu紅外光譜儀(IR-470)測(cè)量。旋光度用JASCO DIP-370 Digital Polarimeter(Japan Spectroscopic CO,Ltd.)測(cè)量。化學(xué)符號(hào)具有其常用的意義；b.p.(沸點(diǎn))，m.p.(熔點(diǎn))，1(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq.(當(dāng)量)。A．3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯根據(jù)文獻(xiàn)方法(Heterocycles 1994,38,751.)從3-(1,3-噻唑-2-基)-2-戊烯酸(Bull.Chem.Soc.Jap.1974,47,151.)制備3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯。攪拌下，往3-(1,3-噻唑-2-基)-2-戊烯酸(100.0g,644.4mmol)的DMF(1000ml)溶液中小批量加入1,1’-羰基二咪唑(115.0g,708.9mmol)。室溫下攪拌5小時(shí)后，往反應(yīng)混合物中加入無(wú)水氯化鎂(73.6g,773.0mmol)和丙二酸單甲酯鉀鹽(120.8g,773.0mmol)。產(chǎn)生的懸浮液在55℃加熱攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1500ml 2N鹽酸中，用乙酸乙酯(1500ml)和甲苯(500ml)混合物萃取。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯和甲苯的3∶1混合物(2000ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(1000ml)和鹽水(1000ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，給出132.0g 3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯(1/2酮/烯醇形式)1H NMR(CDCl3)δ:11.77(s,2/3H),7.97(d,J=3.1Hz,1/3H),7.90(d,J=3.1Hz,2/3H),7.72(d,J=16.0Hz,1/3H),7.55(d,J=15.6Hz,2/3H),7.51(d,J=3.1Hz,1/3H),7.39(d,J=3.1Hz,2/3H),7.06(d,J=16.0Hz,1/3H),6.80(d,J=15.6Hz,2/3H),5.28(s,2/3H),3.79(s,3×2/3H),3.77(s,3×1/3H),3.45(s,2×1/3H)。B．3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯將3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯(132.0g)和氫氧化鈀(在碳上，20wt％(13g))在甲醇(2600ml)中的混合物通過(guò)氣球在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)給出130.0g 3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯褐色液體。1H NMR(CDCl3)δ:7.65(d,J=3.3Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(s,2H),3.33(t,J=6.9Hz,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H)。C．3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙?；鵠-2-戊烯酸甲酯往3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯(130g)的甲苯(600ml)溶液中加入2,6-二氯苯甲醛(113.0g,644mmol)，乙酸(5ml)和哌啶(5ml)。將混合物蒸餾除去開始的餾出物(約100ml)，然后將蒸餾裝置換成Dean-Stark阱，并在共沸除去水的回流溫度加熱4小時(shí)。將混合物用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)給出粗混合物。將其通過(guò)硅膠柱層析(1800g，己烷/乙酸乙酯=3/1作洗脫劑)純化，給出165.3g(69％,3步)3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙?；鵠-2-戊烯酸甲酯褐色油狀物。這是雙鍵異構(gòu)體的1∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.15(m,6H),3.91和3.66(明顯地兩個(gè)單峰(synglet)3H),3.44和3.28(明顯地兩個(gè)單峰(synglet),4H)。D．4-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯在0℃，氮?dú)夥罩?，往攪拌?-甲基-2-丙醇(92.8g,1252mmol；2.1eq.)的無(wú)水THF(1100ml)溶液中在2小時(shí)的周期內(nèi)緩慢滴加1.0M EtMgBr的THF溶液(1192ml,1192mmol；2.0eq.)。產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將混合物在0℃,20分鐘內(nèi)慢慢滴加到3-氨基-2-戊烯二酸二甲酯(113.5g,655mmol；1.1eq.)的無(wú)水THF(550ml)溶液中。產(chǎn)生的淺黃色溶液在相同的溫度下攪拌1小時(shí)，然后在0℃,30分鐘內(nèi)加入3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙酰基]-2-戊烯酸甲酯(219.9g,594mmol’1.0eq.)的無(wú)水THF(550ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?6小時(shí)，然后在0℃加入乙酸(170ml；5.0eq.)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物倒入2N氫氧化鈉水溶液(1000ml)中，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2000ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(1000ml)和鹽水(1000ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮，給出粗混合物。硅膠柱層析純化(3次1700g)，用己烷/乙酸乙酯(2/1至1/2)洗脫，給出246.0g(85％)4-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯褐色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),5.99(s,1H),3.86-3.65(m,5H),3.51(s,3H),3.54(s,3H),3.45-3.25(m,3H),3.14-2.96(m,1H)。
在上述實(shí)施例的步驟D中，在鎂堿存在下的偶合和隨后在酸性酸存在下的環(huán)化為一鍋合成。
權(quán)利要求
1．制備1,4-二氫吡啶化合物的方法，該方法包括步驟(a)具有如下結(jié)構(gòu)式的烯胺 和具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 在堿存在下接觸；(b)在酸或酸的組合存在下處理所得的反應(yīng)混合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于制備式(Ⅰ)化合物 其中R1選自氫和(C1-C4)烷基；R2選自腈；-SO3H；-SO2-(C1-C6)烷基；-SO-(C1-C6)烷基；-PO[O(C1-C4)烷基]2；-C(=O)-R7，其中R7選自羥基或其鹽，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5獨(dú)立地選自腈和(C1-C5)烷氧基-C(=O)-；R4是未取代或一-，二-，三-，四-或五-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵原子；任選地被一至三個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基；任選地被一至三個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷氧基；硝基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基；R6選自氫；(C1-C10)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C4)烷基，三-鹵(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和含有1至4個(gè)雜原子或獨(dú)立地選自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-的含有雜原子的部分的4-至10-員雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)是飽和的，部分-飽和的或芳香性的，并且所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C4)烷基取代；和Y選自共價(jià)鍵，亞甲基，氧和硫；該方法包括如下步驟(a)下式的烯胺化合物 與下式的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6和Y如前定義，在堿存在下，在足以該化合物的加成反應(yīng)的反應(yīng)條件下加成反應(yīng)；和(b)使步驟(a)產(chǎn)生的化合物在選自質(zhì)子酸，和質(zhì)子酸與非質(zhì)子Lewis酸組合的酸催化劑存在下環(huán)化。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中的堿是能夠促進(jìn)Michael-型反應(yīng)的堿。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟(a)中的堿是鎂(Ⅱ)堿，而反應(yīng)步驟(b)中的酸催化劑是質(zhì)子酸。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中的堿不是鎂(Ⅱ)堿，而步驟(b)中的酸催化劑是質(zhì)子酸和非質(zhì)子Lewis酸的組合。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟(a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在約-150℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行3分鐘至2天，而反應(yīng)步驟(b)在反應(yīng)惰性溶劑中，在約-150℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行1秒鐘至5天。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中反應(yīng)步驟(a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-40℃至80℃的范圍進(jìn)行1分鐘至40小時(shí)，而反應(yīng)步驟(b)在反應(yīng)惰性溶劑中，在-40℃至80℃的范圍進(jìn)行1分鐘至5天。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的堿選自(C1-C4)烷基鋰，鹵化(C1-C4)烷醇鎂，鹵化(C1-C6)烷基鎂，金屬氫化物，金屬(C1-C3)烷醇鹽，鎂-二[(C1-C3)烷醇鹽]，金屬-正丁醇鹽，金屬-仲丁醇鹽，金屬-叔丁醇鹽，金屬碳酸鹽和金屬氟化物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用于反應(yīng)步驟(b)的酸催化劑選自鹽酸，對(duì)-甲苯磺酸，磷酸，硫酸，硝酸和(C1-C6)烷酸。
10．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1選自氫，甲基和乙基；R2選自-C(=O)-R7，其中R7選自羥基或其鹽，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5獨(dú)立地選自(C1-C3)烷氧基-C(=O)-；R4是二-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵原子；任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基和硝基；R6選自氫；(C1-C5)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C4)烷基，CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和選自哌啶子基，嗎啉代，硫雜嗎啉代，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎寧環(huán)基的4-至10-員雜環(huán)，所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C4)烷基取代；和Y選自共價(jià)鍵，亞甲基，氧和硫。
11．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R1是氫；R2是COOH,COOCH3或COOC2H5；R3和R5獨(dú)立地是COOH,COOCH3或COOC2H5；R4是一-或二-取代的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自氟，氯和硝基；R6選自氫；(C1-C3)烷基；任選地被一至二個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子，(C1-C3)烷基，CF3和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的苯基；和選自哌啶子基，嗎啉代，硫雜嗎啉代，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎寧環(huán)基的4-至10-員雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)任選地被一個(gè)鹵原子或(C1-C3)烷基取代；和Y是共價(jià)鍵或亞甲基。
12．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中非質(zhì)子Lewis酸是金屬鹵化物或金屬三氟甲磺酸鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，非質(zhì)子Lewis酸是鎂(Ⅱ)鹽。
全文摘要
制備1,4－二氫吡啶化合物的方法,包括烯胺化合物和具有如右下式結(jié)構(gòu)的化合物在堿存在下接觸;并在酸或酸的組合存在下,在溫和的反應(yīng)條件下處理所得的反應(yīng)混合物。產(chǎn)生的1,4－二氫吡啶化合物被用作消炎藥等等。
文檔編號(hào)C07D417/06GK1305995SQ00135278
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期2000年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月10日
發(fā)明者佐竹邦夫, 村瀨德晃 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠