一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的頭抱類抗生素組合物及其制備方法，特別的，本發(fā)明涉及 一種穩(wěn)定的頭抱巧辛醋組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱巧辛醋（Cefuroxime Axetil, CAS 64544-07-6)，由 GSK 公司開發(fā)并上市，商 品名為西力欣。頭抱巧辛醋為二代頭抱類抗生素，其為頭抱巧辛的己醜己醋，屬于前體藥 物，通過在體內(nèi)水解釋放出頭抱巧辛而發(fā)揮其抗菌活性。
[0003]
[0004] 頭抱巧辛醋為親脂性化合物，具有水溶性差的缺點(diǎn)，其存在晶型及無定形的形態(tài)， 其中無定形的溶解性能優(yōu)于晶型，因此目前市售制劑產(chǎn)品多使用頭抱巧辛醋無定形作為有 效成分。由于無定形頭抱巧辛醋穩(wěn)定性較差，在制劑過程中如采用濕法制粒工藝，則頭抱 巧辛醋無定形在濕、熱環(huán)境下容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，也容易產(chǎn)生雜質(zhì)，因此盡管采用濕法制粒有工 藝簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，但產(chǎn)品質(zhì)量難W控制，目前市售制劑產(chǎn)品多用干法制劑，W干法制粒工藝為 主。
[0005] 粉末直接壓片也是干法制劑工藝之一，其不經(jīng)過制粒過程，將各組分混合均勻后 直接壓片得到制劑，節(jié)省了制劑工序，具有工藝簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)。但是，與傳統(tǒng)制劑方法相比，直 接壓片工藝需要考量多項(xiàng)工藝參數(shù)，如制劑處方中的原輔料配比、粉體均勻度、流動(dòng)性、壓 片壓力等，任何一項(xiàng)參數(shù)均能影響制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，粉末直接壓片技術(shù)的實(shí)現(xiàn)難度較干法 制粒和濕法制粒都大，因此粉末直接壓片工藝無論是某項(xiàng)具體的參數(shù)還是作為一個(gè)整體， 都會(huì)影響最終藥物組合物的質(zhì)量，其形成需要付出大量創(chuàng)造性勞動(dòng)。
[0006] 專利GB518693和GB8623340均公開了含有頭抱巧辛醋的片劑，所述片劑使用的頭 抱巧辛醋為無定形形態(tài)。但是重復(fù)專利方法得到的制劑，其溶出性能并非最佳。另外，專利 公開的制備工藝也存在諸多有待改進(jìn)的地方。
[0007] 專利CN200910104304. 1公開了一種適用于直接粉末壓片的頭抱巧辛醋制劑，通 過控制各種輔料的含量及堆密度，進(jìn)而控制混粉流動(dòng)性，W達(dá)到優(yōu)化直接壓片生產(chǎn)工藝之 目的。盡管由此獲得的制劑其崩解、溶出效果得到提高，但該技術(shù)方案往往需要對(duì)所述輔料 進(jìn)行預(yù)處理（如粉碎、加入助流劑等），另外，頻繁的測(cè)定輔料堆密度也給大規(guī)模生產(chǎn)帶來 不便。
[0008] 因此，在尋找一種溶出性能好、制備工藝簡(jiǎn)單的頭抱巧辛醋藥物組合物，是現(xiàn)有技 術(shù)有待解決的技術(shù)問題。本發(fā)明從解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題出發(fā)，提供了一種頭抱巧辛醋 藥物組合物，其具有特定的處方，并采用粉末直壓法制備。該頭抱巧辛醋制劑具有溶出性能 好、制備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了頭抱巧辛醋藥物組合物通過處方設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化了對(duì)輔料進(jìn)行預(yù)處理的 環(huán)節(jié)，藥物組合物具有溶出性能好、制備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 所述組合物的有益效果通過如下獲得：
[0011] 一種頭抱巧辛醋藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含如下原料、輔料成 分：
[0012]
[001引，并且所述藥物組合物的壓片的壓力范圍為4. 5~7.化g。'
[0014] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知，對(duì)于特定的有效成分，在處方中影響藥物組合物溶出 的因素有很多，如崩解劑、粘合劑、表面活性劑、助流劑、填充劑、潤(rùn)滑劑甚至包衣材料的種 類、用量，W及特定的制備環(huán)節(jié)均可W影響藥物組合物的溶出度。
[0015] 發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)篩選、對(duì)比發(fā)現(xiàn)；崩解劑、粘合劑、表面活性劑、助流劑的種 類、配比及壓片壓力對(duì)本發(fā)明所述頭抱巧辛醋的溶出性能影響最大。具體的，當(dāng)頭抱巧辛醋 質(zhì)量分為1，崩解劑為0. 07-0. 12質(zhì)量份的交聯(lián)駿甲基纖維素鋼，粘合劑為0. 003-0. 009質(zhì) 量份的聚己帰化咯焼麗，表面活性劑為0. 003~0. 008質(zhì)量份的十二烷基硫酸鋼，助流劑為 0. 012-0. 02質(zhì)量份的二氧化娃，且壓片的壓力范圍控制在4. 5~7. 5kg時(shí)，技術(shù)方案在整體 上效果較優(yōu)。
[0016] 具體的，CN200910104304. 1公開的方法通過控制各輔料的堆密度，從而達(dá)到控制 混粉流動(dòng)性，進(jìn)而控制干粉直壓藥物組合物技術(shù)效果之目的，該方法往往需要對(duì)所述輔料 進(jìn)行預(yù)處理（如粉碎、加入助流劑等），另外，頻繁的測(cè)定輔料堆密度也給大規(guī)模生產(chǎn)帶來 不便。而發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)粉體性質(zhì)可W通過對(duì)處方中各輔料種類和含量的設(shè)計(jì)予W控 巧||。發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)的篩選發(fā)現(xiàn)，對(duì)于上述特定處方，無需對(duì)原輔料進(jìn)行粒度、堆密度 等控制，僅采用本領(lǐng)域常用的粉碎粒度控制即可獲得流動(dòng)性適中的混合粉體，優(yōu)化了原輔 料的混合工藝及混合效果，混合后所得混合粉體可壓性和流動(dòng)性適中，便于后續(xù)生產(chǎn)工序， 所得頭抱巧辛醋制劑的溶出性能得到明顯提高，其余指標(biāo)如穩(wěn)定性、片重差異、脆碎度等均 符合臨床用藥的要求。如無特別說明，本發(fā)明所述的頭抱巧辛醋的質(zhì)量均W頭抱巧辛計(jì)。
[0017] 更具體的，對(duì)于崩解劑交聯(lián)駿甲基纖維素鋼及其用量，過少的交聯(lián)駿甲基纖維素 鋼用量會(huì)導(dǎo)致片芯無法迅速崩解，進(jìn)而溶出度降低；而過多的交聯(lián)駿甲基纖維素鋼用量則 會(huì)導(dǎo)致溶出速率過快，影響臨床用藥效果，且易產(chǎn)生用藥風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選的，所述交聯(lián)駿甲基纖 維素用量為0. 08~0. 10。
[001引對(duì)于粘合劑聚己帰化咯焼麗及其用量，過少的聚己帰化咯焼麗用量無法起到粘合 作用，體現(xiàn)為片芯崩解過于迅速；而過多的聚己帰化咯焼麗用量則會(huì)使片芯硬度過大，進(jìn)而 無法適時(shí)崩解。優(yōu)選的，所述聚己帰化咯焼麗用量為0. 004~0. 008。
[0019] 對(duì)于表面活性劑十二烷基硫酸鋼及其用量，過少的十二烷基硫酸鋼用量會(huì)導(dǎo)致產(chǎn) 品溶出度降低，而過多的用量則容易對(duì)胃腸道有刺激作用。優(yōu)選的，所述十二烷基硫酸鋼用 量為 0. 004 ~0. 006。
[0020] 對(duì)于助流劑二氧化娃及其用量，過少的二氧化娃用量會(huì)導(dǎo)致混合物流動(dòng)性差，使 得片芯片重差異過大，而過多的二氧化娃用量會(huì)導(dǎo)致混合物過度潤(rùn)滑，影響物料可壓性，所 述二氧化娃用量?jī)?yōu)選0. 014~0. 018。
[0021] 對(duì)于直壓制劑工藝，壓片的壓力是最重要的控制參數(shù)，在所述頭抱巧辛醋使用上 述含量輔料的前提下，當(dāng)壓片壓力范圍控制在4. 5~7.化g，過高的壓力使得制劑硬度過 大，對(duì)應(yīng)崩解時(shí)限也不符合標(biāo)準(zhǔn)；而過低壓力則使得制劑過于松散，脆碎度不符合標(biāo)準(zhǔn)，另 外也容易出現(xiàn)溶出過快。優(yōu)選的，當(dāng)所述壓片的壓力范圍控制在5. 0~7. 0kg時(shí)，藥物組合 物的溶解性能較好，其他指標(biāo)如脆碎度等也處于更優(yōu)值。
[0022] 本發(fā)明采用的頭抱巧辛醋原料藥可為晶型或無定形形態(tài)，優(yōu)選無定型形態(tài)的頭抱 巧辛醋，其X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
[0023] 在包含前述特定含量輔料并且將壓片壓力控制特定范圍的基礎(chǔ)上，本發(fā)明所述藥 物組合物可W進(jìn)一步含有本領(lǐng)域公知的其他輔料，如填充劑、潤(rùn)滑劑等。
[0024] 具體的，所述填充劑可為微晶纖維素、乳糖、磯酸氨巧等中的一種或兩種W上的混 合物，優(yōu)選微晶纖維素。優(yōu)選的，所述填充劑的量W質(zhì)量份計(jì)為0. 3~0. 4。
[0025] 所述潤(rùn)滑劑可為硬脂酸鎮(zhèn)、氨化藍(lán)麻油、滑石粉等中的一種或兩種W上的混合物， 優(yōu)選硬脂酸鎮(zhèn)、氨化藍(lán)麻油的混合物。優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑的量W質(zhì)量份計(jì)為0. 01~0. 1。
[0026] 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，所述頭抱巧辛醋的處方為：
[0027]
[0028] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供了一種結(jié)合各原輔料性質(zhì)特點(diǎn)及工藝需求的頭抱 巧辛醋藥物組合物的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)便，可用于工業(yè)化生產(chǎn)，所述方法包含如下步 驟：
[0029] 1)將處方量的頭抱巧辛醋、1/2處方量的二氧化娃、聚己帰化咯焼麗、十二烷基硫 酸鋼和氨化藍(lán)麻油混合，置混合制粒機(jī)中攬拌混勻，過60目篩，得混粉A ;
[0030] 2)將處方量微晶纖維素、交聯(lián)駿甲基纖維素鋼、剩余二氧化娃加至混粉A，過60目 篩，置混合機(jī)中混合均勻，得混粉B ;
[0031] 3)將處方量硬脂酸鎮(zhèn)加至混粉B中混合均勻，出料，得混粉C ;
[0032] 4)將混粉C W 4. 5~7. 5kg的壓力壓片，得頭抱巧辛醋藥物組合物。
[0033] 上述制備工藝步驟充分考慮了各步驟的銜接，并實(shí)現(xiàn)了工藝最優(yōu)化，其中每一步 制備所得混粉完全符合后續(xù)步驟的需要，無需在后續(xù)步驟前進(jìn)行預(yù)處理。
[0034] 所述頭抱巧辛醋藥物組合物可W視需要進(jìn)一步包衣處理，所述包衣劑種類、用量 及包衣方法均遵從本領(lǐng)域公知技術(shù)，如；包衣劑可包含成膜劑、遮光劑、色素、甜味劑等，包 衣材料可包含如；居丙甲纖維素、二氧化鐵、日落黃、阿己斯甜、藏糖等。
[0035] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相