性貧血狀態(tài)，所述 復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治療過，或之前曾使用三 價鐵化合物通過胃腸外療法治療過，所述用途提供通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下吸收將所 述二價鐵化合物給藥至患者，以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的增加相對于胃腸道給藥 降低游離的非轉鐵蛋白結合的鐵的起始值。
[0144] 第七實施方式:
[0145] 根據第六實施方式的二價鐵化合物，所述二價鐵化合物的用途是用于治療復發(fā)性 貧血狀態(tài)，所述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治療過或 曾使用三價鐵化合物通過胃腸外療法治療過，所述用途提供通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下 吸收以如下劑量將所述二價鐵給藥至患者，該劑量包括在對于人類患者每天1~90mg二價 Fe，優(yōu)選對于人類患者每天1~60mg二價Fe，更優(yōu)選對于人類患者每天4~40mg二價Fe， 甚至更優(yōu)選對于人類患者每天5~30mg二價Fe的區(qū)間內。
[0146] 第八實施方式:
[0147] -種二價鐵化合物，優(yōu)選根據第七實施方式的二價鐵化合物，所述二價鐵化合物 的用途是用于治療由失血引起的慢性缺鐵性貧血導致的復發(fā)性貧血狀態(tài)，或由腹腔疾病或 慢性炎癥性腸道疾病導致的鐵吸收不良引起的復發(fā)性貧血狀態(tài)，所述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前 曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治療過，或之前曾使用三價鐵化合物通過胃腸 外療法治療過，所述用途提供通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下吸收以如下劑量將所述二價鐵 給藥至患者，該劑量包括在對于人類患者每天10~90mg二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天 30~90mg二價Fe，更優(yōu)選對于人類患者每天40~90mg二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者 每天45~90mg二價Fe的區(qū)間內。
[0148] 第九實施方式:
[0149] 根據第八實施方式的二價鐵化合物，所述二價鐵化合物的用途是用于治療由失血 引起的慢性缺鐵性貧血導致的復發(fā)性貧血狀態(tài)，或由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病導致 的鐵吸收不良引起的復發(fā)性貧血狀態(tài)，所述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合 物通過胃腸道療法治療過，或之前曾使用三價鐵化合物通過胃腸外療法治療過，所述用途 提供通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下吸收以包括在對于人類患者每天45~65mg二價Fe的區(qū) 間內的劑量將所述二價鐵給藥至患者。
[0150] 第十實施方式:
[0151] 根據第一至第九實施方式中一種或多種實施方式的二價鐵化合物，所述二價鐵化 合物的用途提供每天1~6次單次給藥，優(yōu)選每天1~3次單次給藥的治療方案，以產生根 據第一實施方式至第九實施方式的日劑量。
[0152] 第Η實施方式:
[0153] 根據第一至第十實施方式中一種或多種實施方式的二價鐵化合物，用于根據第一 至第十實施方式中一種或多種實施方式，所述二價鐵化合物的給藥通過舌下吸收而發(fā)生。
[0154] 第十二實施方式:
[0155] 根據第^ 實施方式的二價鐵化合物，用于根據第一至第i實施方式中一種或 多種實施方式，其中，給藥伴隨有指示患者避免在將含有所述二價鐵化合物的制劑放置在 口腔內，優(yōu)選放置在舌頭下后至少30秒，優(yōu)選至少1分鐘，更優(yōu)選至少2分鐘，甚至更優(yōu)選 至少4分鐘的時間段內吞咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液而發(fā)生。
[0156] 第十三實施方式:
[0157] 頰內吸收，優(yōu)選舌下吸收的二價鐵制劑，所述二價鐵制劑以包括在0. 5~30mg二 價Fe，優(yōu)選3~20mg二價Fe，更優(yōu)選3~10mg二價Fe的區(qū)間內的單次劑量制備，用于患 者的缺鐵治療，以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的 非轉鐵蛋白結合的鐵的起始值。
[0158] 第十四實施方式:
[0159] 根據第十三實施方式的二價鐵制劑，用于治療由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病 導致的鐵吸收不良，治療由失血導致的慢性缺鐵性貧血，或治療復發(fā)性貧血狀態(tài)，所述復發(fā) 性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治療過或曾使用三價鐵化合 物通過胃腸外療法治療過。
[0160] 第十五實施方式:
[0161] 根據第十三或十四實施方式的制劑，以選自由頰內片劑、舌下片劑、口服藥物條 (即，頰內膜或舌下膜）、膜片（即，頰內扁平物或舌下扁平物）、粒狀材料或粉狀材料、噴霧 劑、泡沫、凝膠或頰內糊劑構成的組中的形式給藥。
[0162] 第十六實施方式:
[0163] 根據第十五實施方式的制劑，其中，所述頰內片劑、舌下片劑、口服藥物條（即， 頰內膜或舌下膜），或膜片（即，頰內扁平物或舌下扁平物）具有膜狀形狀，特別是具有 0. 05~3mm，優(yōu)選為0. 1~1mm，甚至更優(yōu)選0. 1~0. 5mm的總厚度，并且具有優(yōu)選為0. 5~ 20cm2,優(yōu)選為1~10cm2的面積。
[0164] 第十七實施方式:
[0165] 根據第十三至十六實施方式的制劑，所述制劑通過舌下吸收。
[0166] 第十八實施方式:
[0167] 根據第十三至十七實施方式中一種或多種實施方式的制劑，通過頰內吸收，優(yōu)選 通過舌下吸收給藥用于患者的缺鐵治療，所述用途以如下劑量提供二價鐵的給藥：該劑量 包括在對于人類患者每天1~90mg二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天1~60mg二價Fe，更 優(yōu)選對于人類患者每天4~40mg二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天5~30mg二價Fe 的區(qū)間內。
[0168] 第十九實施方式:
[0169] 根據第十三至十八實施方式中一種或多種實施方式的二價鐵制劑，或根據第一至 十二實施方式中一種或多種實施方式的二價鐵化合物，其中，所述二價鐵化合物由二價鐵 的鹽或二價鐵的復合物構成，在對于通過頰內吸收給藥來講藥學上可接受的pH值下能溶 解。
[0170] 第二十實施方式:
[0171] 根據第十九實施方式的制劑或化合物，其中，所述二價鐵化合物選自由硫酸亞鐵、 檸檬酸亞鐵、抗壞血酸亞鐵、富馬酸亞鐵、甘氨酸亞鐵和葡糖酸亞鐵組成的組，所述化合物 優(yōu)選為抗壞血酸亞鐵。
[0172] 第二Η實施方式:
[0173] 根據第十三至二十實施方式中一種或多種實施方式的制劑，以適于在患者的口腔 內得到2. 0~6. 5的pH，優(yōu)選2. 5~4. 5的pH的量包括緩沖賦形劑和/或還原賦形劑，優(yōu) 選抗壞血酸/抗壞血酸鹽。
[0174] 第二十二實施方式:
[0175] 根據第十三至二^^一實施方式中一種或多種實施方式的制劑，包括構成整個制劑 的10~90% (w/w)，優(yōu)選20~70% (w/w)，更優(yōu)選20~50% (w/w)的至少一種聚合物相。
[0176] 第二十三實施方式:
[0177] 根據第十三至二十二實施方式中一種或多種實施方式的制劑，其特征在于，它是 粘膜粘附的或顯示出至少一個粘膜粘附表面。
[0178] 第二十四實施方式:
[0179] 根據第十三至二十三實施方式中一種或多種實施方式的制劑，其特征在于，所述 制劑在水性環(huán)境中，優(yōu)選在唾液中快速分解，優(yōu)選在10秒~5分鐘內，更優(yōu)選在30秒~3 分鐘內，甚至更優(yōu)選在1分鐘~2分鐘內分解，釋放全部二價鐵化合物。
[0180] 第二十五實施方式:
[0181] 根據第十三至二十四實施方式中一種或多種實施方式的制劑，其特征在于，所述 制劑包括另外的活性成分，例如葉酸。
[0182] 本申請要求意大利專利申請MI2013A001147的優(yōu)先權，該申請的公開內容通過引 用并入在本文中。
[0183] 當在任何權利要求中提及的技術特征后跟有附圖標記時，包括那些附圖標記僅僅 為了增加權利要求書的可理解性的目的，因此這些附圖標記對于用這些附圖標記以示例的 方式表示的每個元件的解釋沒有限定作用。
【主權項】
1. 一種二價鐵化合物，所述二價鐵化合物的用途是通過頰內吸收給藥至患者用于缺鐵 治療，其中，所述給藥伴隨有指示所述患者避免在將含有所述二價鐵化合物的制劑放置在 口腔內后至少30秒的時間段內吞咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液而發(fā)生，所述 用途以包括在對于人類患者每天lmg~90mg二價Fe的區(qū)間內的劑量提供二價鐵的給藥， 以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉鐵蛋白結 合的鐵的起始值。2. 根據權利要求1所述的二價鐵化合物，所述二價鐵化合物的用途是通過根據權利要 求1所述的頰內吸收給藥至患者，用于（i)治療由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病導致的 鐵吸收不良；或（ii)治療由失血引起的慢性缺鐵性貧血；或（iii)治療由失血引起的慢性 缺鐵性貧血引起的復發(fā)性貧血狀態(tài)，或由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病導致的鐵吸收不 良引起的復發(fā)性貧血狀態(tài)，所述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價鐵化合物或三價鐵化合物 通過胃腸道療法治療過，或之前曾使用三價鐵化合物通過胃腸外療法治療過，所述用途以 包括在對于人類患者每天30mg~90mg二價Fe的區(qū)間內的劑量提供二價鐵的給藥。3. 根據權利要求2所述的二價鐵化合物，用于根據權利要求2所述的用途，所述用途以 包括在對于人類患者每天45mg~65mg二價Fe的區(qū)間內的劑量提供二價鐵的給藥。4. 根據權利要求1至3中一項或多項所述的二價鐵化合物，用于根據權利要求1至3 中任一項所述的用途，所述二價鐵化合物的用途提供每天1~6次，優(yōu)選1~3次單次給藥 的治療方案，以產生根據權利要求1至3所述的日劑量。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的二價鐵化合物，用于根據權利要求1至4中任 一項所述的用途，所述二價鐵化合物的給藥通過舌下吸收發(fā)生。6. -種通過頰內吸收的二價鐵制劑，其中，所述二價鐵化合物由二價鐵的鹽或復合物 構成，在對于通過頰內吸收給藥來講藥學上可接受的pH值下能溶解，所述制劑制備為在 0. 5mg~30mg二價Fe的區(qū)間內的單次劑量，用于治療患者的缺鐵，其中治療給藥伴隨有指 示所述患者避免在將含有所述二價鐵化合物的制劑放置在口腔內后至少30秒的時間段內 吞咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液而發(fā)生，以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度 的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉鐵蛋白結合的鐵的起始值。7. 根據權利要求6所述的制劑，其中，所述二價鐵化合物選自由硫酸亞鐵、檸檬酸亞 鐵、抗壞血酸亞鐵、富馬酸亞鐵、甘氨酸亞鐵和葡糖酸亞鐵組成的組。8. 根據權利要求7所述的制劑，其中所述化合物是抗壞血酸亞鐵。9. 根據權利要求6至8所述的制劑，以選自由頰內片劑、舌下片劑、口服藥物條（即， 頰內膜或舌下膜）、膜片（即，頰內扁平物或舌下扁平物）、粒狀材料或粉狀材料、噴霧劑、泡 沫、凝膠或頰內糊劑構成的組中的形式給藥。10. 根據權利要求6至9所述的制劑，通過舌下吸收。11. 根據權利要求6至10中任一項所述的制劑，以適于在患者的口腔內得到2. 0~6. 5 的pH的量包括緩沖賦形劑和/或還原賦形劑。12. 根據權利要求11所述的制劑，以適于在患者的口腔內得到2. 5~4. 5的pH的量包 括緩沖賦形劑和/或還原賦形劑。13. 根據權利要求6至12中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑包括另外的活性 成分。14.根據權利要求13所述的制劑，其中，所述另外的活性成分是葉酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二價鐵的新給藥方式和新給藥方案，用于治療缺鐵，同時減小毒副作用，并且涉及含有二價鐵化合物的新制劑，所述新制劑適于通過頰內吸收優(yōu)選通過舌下吸收釋放鐵，所述新制劑實現(xiàn)了這些目的。
【IPC分類】A61K33/26, A61P3/02, A61P7/06, A61K9/00
【公開號】CN105377370
【申請?zhí)枴緾N201480039686
【發(fā)明人】帕特里齊亞·桑蒂, D·博斯, A·拉皮尼·薩徹蒂, E·馬齊, 克里斯提那·帕杜拉
【申請人】倍爾福股份公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年7月9日
【公告號】CA2917456A1, EP3019239A1, US20160151384, WO2015004519A1