和 膜片（扁平物）制備為膜形式。
[0050] "膜形式"是指根據(jù)本發(fā)明的片劑、膜或扁平物，其不同于例如傳統(tǒng)的片劑，其特征 在于減小的厚度，并優(yōu)選是柔性的。而且，它們優(yōu)選預設為在吸濕后適合于口腔粘膜，例如 腭區(qū)域或舌下區(qū)域或齒齦區(qū)域。（在應用前）膜形式的總厚度優(yōu)選為0. 05~3mm，更優(yōu)選 0. 1~1_，甚至更優(yōu)選0. 1~0. 5_。膜形式可具有圓形、橢圓形、三角形、四邊形或多角形 的面積形狀。它們的面積優(yōu)選為0. 5~20cm2,優(yōu)選1~10cm2。
[0051] 而且，上述膜形式（但不僅是那些）實際上可具有粘膜粘附特征，以允許在舌下區(qū) 域或腭區(qū)域正確吸收，并且能夠用若干秒至若干分鐘的可變時間完全釋放二價鐵。優(yōu)選地， 根據(jù)本發(fā)明的固體制劑的特征在于它們在水性環(huán)境中，優(yōu)選在唾液中快速分解，優(yōu)選在10 秒~5分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在30秒~3分鐘內(nèi)，甚至更優(yōu)選在1分鐘~2分鐘內(nèi)分解，釋放全部 二價鐵化合物。有利地，待施用于/粘附于腭區(qū)域或舌下區(qū)域的膜形式能夠以簡單、不易察 覺且安全的方式給藥，而無需進一步添加液體（然而，對于將被吞咽的片劑就會發(fā)生這樣 的情況），由此實現(xiàn)優(yōu)異的患者依從性，其中，上述膜形式既可以包括快速分解的片劑（所 謂的"快速融化"片劑）也可以包括速釋或緩釋的膜或條。
[0052] 鑒于由本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的通過頰粘膜吸收二價鐵化合物的特性，上述二價鐵 制劑實際上被認為適合于確保二價鐵化合物的頰內(nèi)吸收，優(yōu)選舌下吸收，該吸收在二價鐵 化合物的量和所需時間方面是可重復的、有規(guī)律的，而無需借助于高劑量。
[0053] 在頰內(nèi)水平，更優(yōu)選在舌下水平，鐵II化合物的高吸收使得能夠提供適于頰內(nèi)吸 收，優(yōu)選舌下吸收地釋放的包括二價鐵的新抗貧血藥物組合物，其適合于治療不同嚴重程 度的鐵和/或血紅蛋白的病理性缺乏癥。
[0054] 在一些情況下中，缺鐵由鐵缺乏來確定，例如與下述情況相關的貧血：慢性或急 性失血、懷孕、分娩、嬰兒成長、精神運動發(fā)育、嚴重的子宮出血、月經(jīng)、慢性復發(fā)咯血、寄生 蟲感染、慢性腎臟疾病和透析、外科手術或急性創(chuàng)傷、慢性攝入醇或類固醇類、慢性攝入 NSA(非類固醇抗炎藥）或慢性攝入紅細胞生成刺激劑。在其他情況中，缺鐵可以是與其它 疾病相關的貧血，例如類風濕關節(jié)炎、癌癥、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、抗癌化療、腸 炎癥（IBD)、潰瘍性結腸炎、甲狀腺炎、肝炎、全身性紅斑狼瘡、風濕性多肌痛、硬皮病、結締 組織疾病，Sojgren氏綜合癥、充血性心臟衰竭/心肌病，或老年先天性貧血。在其它情況 中，缺鐵也可能是由鐵吸收紊亂所導致，例如與Crohn氏病、胃手術、抑制鐵吸收的藥物的 攝入或鈣的慢性攝入相關的貧血。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的抗缺鐵藥物組合物優(yōu)選指示用于以如下劑量通過頰內(nèi)吸收，優(yōu)選通 過舌下吸收二價鐵進行給藥，該劑量包括在對于人類患者每天1~90mg二價Fe，優(yōu)選對于 人類患者每天1~60mg二價Fe，更優(yōu)選對于人類患者每天4~40mg二價Fe，甚至更優(yōu)選 對于人類患者每天5~30mg二價Fe的區(qū)間內(nèi)，目的是恢復受缺鐵影響的患者的生物水平， 以對于同等程度的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結 合的鐵的起始值。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選在缺鐵嚴重的情況中，諸如（i)由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道 疾病導致的鐵吸收不良或（ii)由失血導致的慢性缺鐵性貧血，可以改變上述劑量。由失血 導致的慢性缺鐵性貧血與下列現(xiàn)象相關聯(lián)：
[0057] 在月經(jīng)期間失血過多。而且，對于生育年齡的婦女，孕期和產(chǎn)褥期構成進一步的需 求。
[0058] 在消化道水平的失血。通常，每天小于1ml的血液通過該途徑損失，但一些病理性 狀況使每天損失10~20ml或更多。在西方國家，這些損失的最常見的原因按照重要性順 序是，痔瘡、胃潰瘍、長期使用乙酰水楊酸和其它類型的FANS、食管裂孔疝、結腸憩室病和腸 腫瘤。在發(fā)展中國家，主要原因由腸寄生蟲病構成。
[0059] 在嚴重的缺鐵情況⑴和（ii)中，劑量優(yōu)選包括在對于人類患者每天10~90mg 二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天30~90mg二價Fe，更優(yōu)選對于人類患者每天40~90mg 二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天45~90mg二價Fe的區(qū)間內(nèi)。特別優(yōu)選對于人類患 者每天45~65mg二價Fe的區(qū)間。應當強調(diào)，如上所述用于嚴重紊亂的劑量方案是新的， 并且源于本文所述組合物較高的使轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和的效率。
[0060] 鑒于本文所述新組合物的能力，根據(jù)本發(fā)明的抗缺鐵藥物組合物也被指示為治療 復發(fā)性貧血狀態(tài)，所述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治 療過，或之前曾使用三價鐵化合物通過胃腸外療法治療過。在這些情況中，相對于之前的療 法可以降低劑量。復發(fā)性貧血狀態(tài)的治療優(yōu)選以如下劑量發(fā)生，該劑量包括在對于人類患 者每天1~90mg二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天1~60mg二價Fe，更優(yōu)選對于人類患者 每天4~40mg二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天5~30mg二價Fe的區(qū)間內(nèi)，目的是 恢復受復發(fā)性貧血狀態(tài)影響的患者的生物水平。
[0061] 在由（i)由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病導致的鐵吸收不良或（ii)由失血導 致的慢性缺鐵性貧血所引起的復發(fā)性貧血的嚴重情況中，使用的劑量通常較高，優(yōu)選包括 在對于人類患者每天10~90mg二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天30~90mg二價Fe，更優(yōu) 選對于人類患者每天40~90mg二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天45~90mg二價Fe 的區(qū)間內(nèi)。再次，在舌下治療的范圍內(nèi)，在（i)和（ii)的情況中，特別優(yōu)選包括在對于人類 患者每天45~65mg二價Fe的區(qū)間內(nèi)的劑量。
[0062] 上述劑量源于由本申請的發(fā)明人進行的并且旨在評估二價鐵的頰內(nèi)/舌下吸收 的研究。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與豬食管上皮（科學上公認的用于體外研究通過頰內(nèi)粘膜 組織和/或舌下粘膜組織吸收的模型）接觸的測試的二價鐵化合物能夠滲透穿過該上皮， 由此表明這些二價鐵化合物能夠被吸收。相反，已經(jīng)在傳統(tǒng)口服治療中使用的鐵氧化氫氧 化物與麥芽糖糊精的復合物置于相同操作條件下沒有被吸收。而對于檸檬酸Fe+++，吸收保 持在較低水平并且只有在非常低的pH值下才可察覺。根據(jù)一種優(yōu)選的實施方式，由本發(fā)明 人開發(fā)的頰內(nèi)吸收，優(yōu)選舌下吸收的抗缺鐵制劑通過包括緩沖賦形劑和/或還原賦形劑來 制備，目的是確保給藥的二價化合物的溶解性，優(yōu)選在舌下區(qū)域的溶解性。以這種方式，不 需要給藥高劑量的藥物就能察覺到有效的藥物吸收，不同于傳統(tǒng)口服治療中的情況。
[0063] 具體地，通過改變一些操作參數(shù)，例如所考慮的溶液中的鐵鹽濃度，溶液自身的pH 等，已經(jīng)注意到，在使用的實驗模型中，在由本發(fā)明人進行的體外研究中，濃度似乎在某些 情況中以反比的方式影響二價鐵的舌下吸收，而所考慮的溶液的pH主要影響亞鐵離子的 穩(wěn)定性，其中所考慮的溶液的pH優(yōu)選通過緩沖劑的存在和/或還原劑（抗氧化劑）的存在 保持。
[0064] 對于三價鐵鹽，僅當含有三價鐵鹽的溶液的pH明顯低于2. 0,優(yōu)選低于1. 5時在 體外模型中才有頰內(nèi)吸收，優(yōu)選舌下吸收，可能是因為僅在低于該pH閾值時Fe+++才為相 當量的可溶解的陽離子形式。只有在這些極端的pH條件下，三價鹽的吸收才明顯。還應當 認為，在假定的頰內(nèi)給藥三價鐵鹽（Fe+++)中，必須在整個吸收期間保持所述極端的pH條 件，這使得頰內(nèi)制劑必須包括緩沖體系，該緩沖體系具有足以確保在口腔內(nèi)的pH明顯低于 2. 0,優(yōu)選低于1. 5的pH，而不受唾液（人唾液的pH為6. 5~6. 9并且在分泌物刺激后可上 升至7. 2)影響的能力。
[0065] 而對于在1. 5~10之間的所有pH值下都可溶解的Fe+++的復合物，例如聚麥芽 糖三價鐵，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過高的分子量抑制穿過頰粘膜，如在所使用的實驗模型中所示。
[0066] 反之亦然，根據(jù)本發(fā)明的制劑中使用的Fe++化合物，特別是本發(fā)明優(yōu)選的亞鐵鹽 /復合物，是其中鐵為離子形式的化合物，該化合物實際上在2. 0~8. 0之間的所有pH下都 可溶解，并因此能夠更容易地配制并通過頰內(nèi)途徑，優(yōu)選舌下途徑吸收。
[0067] 本發(fā)明人認為，以這種方式，頰內(nèi)給藥允許避免由二價鐵與胃粘膜接觸而導致 的副作用；而且，通過使用相對低的日劑量，其優(yōu)選以抗缺鐵治療中降低的二價鐵的單 次劑量給藥，避免了高吸收峰，該高吸收峰通常與由循環(huán)的轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度所導致的 毒性相關。應當指出，二價鐵一旦通過舌下途徑被吸收就快速與包括血漿銅藍蛋白或亞 鐵氧化酶的血液蛋白質(zhì)接觸（〇saki，S·，Kinetic Studies of Ferrous Ion Oxidation with Crystalline Human Ferroxidase (Ceruloplasmin). J. Biol. Chem, 241, 5053(1966)； Osaki, S.,Johnson, D. A.,和Ieden,E. ,J. Biol. Chem.,241, 2746 (1966))，立即被氧化成三 價鐵（Fe+++)，其被轉(zhuǎn)鐵蛋白捕獲，并攜帶到使用部位或儲存起來。
[0068] 事實上由本申請的發(fā)明人進行的臨床研究已證明，根據(jù)本發(fā)明的二價鐵的舌下給 藥使用降低的劑量（例如相對于相同二價鐵化合物的傳統(tǒng)口服給藥，劑量降低至少50%， 優(yōu)選至少60%)允許獲得轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的百分比的適當增加（與通過胃腸道途徑得到 的增加相當），例如在給藥后兩小時，實現(xiàn)了飽和度基本同等程度的增加，同時伴隨著相關 風險的降低（相對于相同二價鐵化合物的傳統(tǒng)口服給藥，游離的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結合的鐵降低 至少75 %，優(yōu)選至少80 %，更優(yōu)選至少90 % )，從而顯著提高與缺鐵治療相關的風險/利益 比。
[0069] 而且，在頰內(nèi)給藥，優(yōu)選舌下給藥的領域中，可以通過添加合適的緩沖體系，優(yōu)選 在對于吸收最佳的pH下給藥二價鐵。這通過在制劑中以如下量包括藥學上可接受的緩沖 體系發(fā)生，該量適合于在將制劑放置在口腔內(nèi)后的初始步驟期間，優(yōu)選在10秒~5分鐘，更 優(yōu)選在15秒~3分鐘，甚至更優(yōu)選在20秒~2分鐘期間內(nèi)，在患者的口腔內(nèi)得到2. 0~6. 5,優(yōu)選2. 5~4. 5的pH值。
[0070] 為了允許在根據(jù)本發(fā)明的制劑中存在上述特性，得到頰內(nèi)吸收或優(yōu)選舌下吸收的 制劑，所示制劑預設為單次劑量在〇. 5~30mg二價Fe，優(yōu)選3~20mg二價Fe，更優(yōu)選3~ 10mg二價Fe的范圍內(nèi)，用于患者的缺鐵治療。
[0071] 除二價鐵化合物之外，根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包括另外的活性成分，例如葉酸。
[0072] 在下文中以非限制性的目的用下列實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述。
[0073] 實施例1
[0074] 使用圖1中示例的Franz池通過皮體外滲透實驗評估了Fe++化合物的舌下吸 收。將豬食管上皮用作膜。該實驗模型公認為在評價藥物舌下吸收方面是有效且可靠的 [I. Diaz Del Consuelo, G. P. Pizzolato, F. Falsom, R. H. Guy和Y.Jacques.:Evaluation of pig esophageal mucosa as a permeability barrier model for buccosal tissue. J. Pharm. Sci. 94: 2777-88 (2005)；I.Diaz Del Consuelo,Y.Jacques, G. P. Pizzolato, R. H. Guy和F. Falsom:Comparison of the lipid composition of porcine buccal and esophageal permeability barriers. Arch. Oral Biol. 50:981-7 (2005)；I. Diaz Del Consuelo, F. Folsom, R. H. Guy和Y.Jacques:Transport of fentanyl through pig buccal and esophageal epithelia in vitro: infl