創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的治療方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2013年4月12日提交的61/811,681號，和2013年12月13日提交 的61/915, 947美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。這些臨時申請各自的全部公開內(nèi)容通過引用并入 本申請的公開內(nèi)容，并視為本申請公開內(nèi)容的一部分。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開涉及用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的方法和組合物。
[0004] 關(guān)于政府支持
[0005] 本發(fā)明是在美國陸軍部-USAMRAA授予的經(jīng)費W81XWH-08-1-0602的政府支持下完 成的。美國政府擁有本發(fā)明中的某些權(quán)利。
【背景技術(shù)】
[0006] 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumaticstressdisorder,PTSD)是普遍的且高度致人 虛弱的，又眾所周知難以治療的精神障礙。PTSD的特征在于幻覺重現(xiàn)（flashback)、情緒麻 木和失眠，并與功能損傷、物理健康問題和精神健康合并癥（comorbidity)例如抑郁相關(guān)， 并有高達6倍的自殺風(fēng)險。PTSD可由例如自然災(zāi)害、戰(zhàn)爭局勢、事故、家庭暴力或暴力犯罪 等災(zāi)難性的、險惡的事件所致。癥狀通常在3個月內(nèi)發(fā)展，但也可在最初創(chuàng)傷后若干年才出 現(xiàn)。在他們一生中的某些時刻，一般5-8%男性和10-14%的女性。
[0007]PTSD的治療極具挑戰(zhàn)性，并可能包括多年的個體和群體治療，和例如有不同結(jié)果 的抗抑郁藥、抗焦慮藥、β-腎上腺素能拮抗劑、鴉片制劑或皮質(zhì)醇等的藥物處理。當(dāng)前推薦 選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)作為一 線藥物治療。然而，高達40%的SSRI治療的PTSD患者沒有反應(yīng)，且>70%從未獲得完全緩 解。美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)用于PTSD的兩種SSRI，即帕羅西?。╬aroxetine)和 舍曲林（sertraline)，在所有三組疾?。涸袤w驗、逃避與麻木、和覺醒過度（hyperarousal) 中有中度的效應(yīng)量和有限的功效。
[0008]PTSD在戰(zhàn)斗老兵中尤其普遍。估計17%的伊拉克自由行動/持久自由行動的老 兵將發(fā)展PTSD。最近退伍軍人事務(wù)部（VA)對FDA批準(zhǔn)的藥物舍曲林進行臨床研究，在主要 與戰(zhàn)斗相關(guān)的PTSD患者組中并沒有表現(xiàn)出功效。缺乏SSRI功效的嚴(yán)重性和顯著性，特別 是根據(jù)在創(chuàng)傷暴露和殘疾、失業(yè)和社會援助率上升之間觀察到的關(guān)系，強調(diào)對于針對PTSD 核心病理生理學(xué)的新型藥理介入的迫切需求。
[0009] 氯胺酮（Ketamine)是NMDA型谷氨酸受體的詰抗劑。氯胺酮在高劑量（例如~ 2mg/kg的劑量）下表現(xiàn)麻醉性質(zhì)，并在亞麻醉劑量下表現(xiàn)鎮(zhèn)痛性質(zhì)。認(rèn)為氯胺酮是安全的， 僅有最低至中等的副作用。
[0010] 本領(lǐng)域需要改善治療PTSD的方法。本公開記載使用氯胺酮來治療PTSD的組合物 和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本公開提供用于治療PTSD的治療劑和方法。
[0012] 在某些方面，如本文提供的治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)的方法包括用治療有效 量的氯胺酮治療罹患PTSD的人類個體。在某些方面，氯胺酮的有效量對于治療PTSD是每 千克患者體重約〇. 01至約2. 0mg(mg/kg)氯胺酮的劑量。在某些方面，劑量為約0. 05至 約0. 5mg/kg的氯胺酮。在某些方面，劑量為低于約0. 5mg/kg、低于約0. 4mg/kg或低于約 0. 3mg/kg的氯胺酮。在某些方面，氯胺酮的有效量是在約0. 01mg/kg至約2.Omg/kg范圍內(nèi) 的劑量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在約〇. 〇lmg/kg至約1.5mg/kg范圍內(nèi)的劑量。在 某些方面，氯胺酮的有效量是在約0. 〇lmg/kg至約lmg/kg范圍內(nèi)的劑量。在某些方面，氯 胺酮的有效量是在約〇. 〇lmg/kg至約0. 75mg/kg范圍內(nèi)的劑量。在某些方面，氯胺酮的有 效量是在約〇. 75mg/kg至約1. 5mg/kg范圍內(nèi)的劑量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在約 0. 5mg/kg至約1. 2mg/kg范圍內(nèi)的劑量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在0. 05mg/kg至約 0. 5mg/kg范圍內(nèi)的劑量。在某些方面，氯胺酮的有效量是約0. 2mg/kg的劑量或約0. 4mg/ kg的量。
[0013] 在某些方面，氯胺酮的總劑量為約25mg。在某些方面，氯胺酮的總劑量為約50mg。 在某些方面，氯胺酮的總劑量為約75mg。在某些方面，氯胺酮的總劑量為約100mg。在某些 方面，氯胺酮的總劑量為約1. lmg/kg。在某些方面，氯胺酮的總劑量為約1. 2mg/kg、l. 3mg/ kg、1. 4mg/kg、1. 5mg/kg、1. 6mg/kg、1. 7mg/kg、1. 8mg/kg、1. 9mg/kg或2. 0mg/kg〇
[0014] 在某些方面，氯胺酮的治療有效量是氯胺酮對個體的亞麻醉量（sub-anesthetic amount)。在某些方面，氯胺酮的治療有效量是氯胺酮對個體的亞鎮(zhèn)痛量（sub-analgesic amount)。在某些方面，個體通過靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)給予氯胺酮來治療。在某些方面，個體用氯 胺酮鼻內(nèi)治療，相對于經(jīng)過鼻嗅上皮的治療，基本僅經(jīng)過鼻呼吸上皮。在某些方面，個體用 氯胺酮鼻內(nèi)治療，相對于經(jīng)過鼻呼吸上皮的治療，基本僅經(jīng)過鼻嗅上皮。在某些方面，個體 用治療有效量的氯胺酮的單劑來治療。在某些方面，個體用治療有效量的氯胺酮的多劑來 治療。在某些方面，個體用治療有效量的氯胺酮每周至少一劑治療兩周以上。
[0015] 在某些方面，上述用于治療罹患PTSD的人類個體的方法進一步包括給予第二藥 劑來治療PTSD。在某些方面，活性第二藥劑是抗抑郁藥。在某些方面，活性第二藥劑是帕羅 西?。╬aroxetine)、舍曲林（sertraline)、裡、利魯唑（riluzole)、哌唑嗪（prazosin)、拉 莫三嗪（lamotrigine)或艾芬地爾（ifenprodil)。在某些方面，第二藥劑用作對氯胺酮治 療的輔助療法。在某些方面，治療包括用氯胺酮的治療停止后用第二藥劑進行治療的階段。 在某些方面，治療包括用氯胺酮的治療和用第二藥劑的治療疊加的階段。
[0016] 本文也提供用氯胺酮對PTSD進行定藥量配治療（dosingtreatment)的方法。所 述方法可包括，用包含氯胺酮第一量的單劑或多劑治療罹患PTSD的個體來治療PTSD，此 后用包含氯胺酮第二量的單劑或多劑治療個體來維持對PTSD的治療，其中所述氯胺酮第 二量低于所述氯胺酮第一量。在某些方面，氯胺酮第二量是氯胺酮第一量的最多一半、四 分之一或十分之一的量。在某些方面，所述方法進一步包括治療與PTSD共病的嚴(yán)重抑郁 障礙（majordepressivedisorder)。在某些方面，以包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑 (excipient)或稀釋劑的組合物來給予氯胺酮。
[0017] 本文也提供包含氯胺酮、和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑或稀釋劑，用于治療 PTSD的藥物組合物。在某些方面，該藥物組合物用于鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。在某些方面，該藥 物組合物在治療受試者的PTSD的方法中使用。在某些方面，該藥物組合物在治療受試者的 與PTSD共病的嚴(yán)重抑郁障礙的方法中使用。
[0018] 在任意的上述方面，氯胺酮可以是艾氯胺酮（esketamine)。因此，也提供治療 PTSD的方法，所述方法包括將治療PTSD有效量的氯胺酮或艾氯胺酮給予需要此類治療的 患者。
[0019] 本文也提供治療PTSD的方法，所述方法包括用治療有效量的艾氯胺酮治療罹患 PTSD的人類個體。在某些方面，艾氯胺酮按約0. 01mg/kg至約2.Omg/kg范圍內(nèi)的量給藥。 在某些方面，艾氯胺酮按約0. 〇lmg/kg至約1. 5mg/kg范圍內(nèi)的量給藥。在某些方面，艾氯 胺酮按約〇. 〇lmg/kg至約lmg/kg范圍內(nèi)的量給藥。在某些方面，艾氯胺酮按約0.01mg/kg 至約0. 75mg/kg范圍內(nèi)的量給藥。在某些方面，艾氯胺酮按約0. 75mg/kg至約1. 5mg/kg范 圍內(nèi)的量給藥。在某些方面，艾氯胺酮按約〇. 5mg/kg至約1.2mg/kg范圍內(nèi)的量給藥。在 某些方面，艾氯胺酮按約0. 05mg/kg至約0. 5mg/kg范圍內(nèi)的量給藥。在某些方面，艾氯胺 酮按約〇. 2mg/kg的量或約0. 4mg/kg的量給藥。
[0020] 在某些方面，艾氯胺酮的總劑量為約25mg。在某些方面，艾氯胺酮的總劑量為 約50mg。在某些方面，艾氯胺酮的總劑量為約75mg。在某些方面，艾氯胺酮的總劑量為約 lOOmg。在某些方面，艾氯胺酮的總劑量為約1.lmg/kg。在某些方面，艾氯胺酮的總劑量 為 1. 2mg/kg、1. 3mg/kg、1. 4mg/kg、1. 5mg/kg、1. 6mg/kg、1. 7mg/kg、1. 8mg/kg、1. 9mg/kg或 2.Omg/kg〇
[0021 ] 在某些方面，靜脈內(nèi)給予艾氯胺酮。在某些方面，鼻內(nèi)給予艾氯胺酮。在某些方面， 治療PTSD的方法進一步包括治療與PTSD共病的嚴(yán)重抑郁障礙。
[0022] 本文也提供包含艾氯胺酮、和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑或稀釋劑，用于治療 PTSD的藥物組合物。在某些方面，該藥物組合物用于鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。在某些方面，該藥 物組合物在治療受試者的PTSD的方法中使用。在某些方面，該藥物組合物在治療受試者的 與PTSD共病的嚴(yán)重抑郁障礙的方法中使用。
【附圖說明】
[0023] 圖1A-1C包含對氯胺酮或咪達唑侖（midazolam)的第一次輸注后1周的修訂的事 件影響量表（ImpactofEventScale-Revised,IES-R)的總分（圖 1A)、平均IES-R分量 表（subscale)得分（圖1B)和蒙哥馬利-阿瑟伯格（Montgomery-Asberg)抑郁評定量表 (MADRS)得分的變化進行定量的圖。誤差棒表示標(biāo)準(zhǔn)誤（η= 41)。
[0024] 圖2A-2C包含，對氯胺酮或咪達唑侖第一次輸注后1周的簡明精神病評定量表 (BriefPsychiatricRatingScale,BPRS)陽性癥狀分量表得分、臨床醫(yī)生主持的分離狀 態(tài)量表（Clinician-AdministeredDissociativeStatesScale,CADSS)得分和楊氏躁狂 評定量表（YoungManiaRatingScale,YMRS)項1得分的變化進行定量（η= 41)的折線 圖。誤差棒表示標(biāo)準(zhǔn)誤。
【具體實施方式】
[0025] PTSD的病理生理的關(guān)鍵在于對例如遭遇長期戰(zhàn)斗狀況和延長部署者對創(chuàng)傷性事 件的反應(yīng)中，應(yīng)激反應(yīng)的失調(diào)。人類應(yīng)激系統(tǒng)的作用是，通過不僅激活下丘腦-垂體-腎上 腺皮質(zhì)（ΗΡΑ)軸，還激活由包括興奮性和抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽等很多其它神 經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，而對應(yīng)激源作出反應(yīng)。雖然當(dāng)應(yīng)激源為急性和短期存在時， 此反應(yīng)幫助物種適應(yīng)和應(yīng)對，但當(dāng)應(yīng)激源為慢性和壓倒性的時，此反應(yīng)可能具有病理性后 果。
[0026] 臨床前研究已發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激與細(xì)胞外谷氨酸鹽積累相關(guān)，其導(dǎo)致皮質(zhì)邊緣谷氨 酸能通路（corticolimbicglutamatergicpathway)的敏化和行為應(yīng)激反應(yīng)的強化。此 系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍可能也有助于谷氨酸鹽介導(dǎo)的興奮性中毒，導(dǎo)致海馬萎縮，并最終導(dǎo) 致在PTSD和例如嚴(yán)重抑郁等其它應(yīng)激相關(guān)病況中常見的記憶障礙。已假定谷氨酸能通路 的失調(diào)在產(chǎn)生PTSD的核心癥狀、加劇的應(yīng)激敏感（驚恐）、緊張和焦慮、記憶障礙和分離 (dissociation)中扮演中心角色。
[0027] 最近，常規(guī)的抗抑郁藥對特定的谷氨酸受體有廣泛作用這樣的證據(jù)也表明開發(fā)可 促進神經(jīng)元可塑性和細(xì)胞彈性的新類別藥物的途徑。針對谷氨酸能NMDA受體的拮抗劑可 組成這樣的新類別藥物。眾所周知的FDA批準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛和麻醉藥物氯胺酮在谷氨酸能通路中 充當(dāng)高親和力NMDA拮抗劑。大量的臨床前數(shù)據(jù)表明氯胺酮也有抗抑郁抗焦慮性質(zhì)。
[0028] 如本文所公開的，氯胺酮對于PTSD的治療有用。
[0029]定義：
[0030] 下列定義僅為清楚和解釋性的目的而提供，并且不意圖限制本公開的范圍。
[0031] 任何語法形式的術(shù)語"鼻內(nèi)給藥"是指通過鼻粘膜給藥，并通過鼻-腦通路直接進 入腦脊液。
[0032] 術(shù)語"氣溶膠"是指在空氣中懸浮體。特別地，氣溶膠是指本文公開的制劑的顆粒 化（particulization)或霧化及其在空氣中的懸浮體。由此，氣溶膠制劑是包含用于鼻內(nèi) 給藥的氯胺酮的制劑。
[0033] 通常，狀態(tài)、障礙或病況的"治療（treating或treatment) "包括：（1)預(yù)防或延遲 可能遭受或傾向于狀態(tài)、障礙或病況，但尚未經(jīng)歷或顯示狀態(tài)、障礙或病況的臨床或亞臨床 癥狀的哺乳動物中發(fā)展的狀態(tài)、障礙或病況的臨床或亞臨床癥狀的出現(xiàn)；或（2)抑制該狀 態(tài)、障礙或病況，即，阻止、減少或延遲障礙的發(fā)展或其復(fù)發(fā)（在維持治療的情況下）或其至 少一種臨床或亞臨床癥狀；或（3)緩解障礙，S卩，導(dǎo)致該狀態(tài)、障礙或病況或至少一種其臨 床或亞臨床癥狀衰退。欲治療的受試者的受益是統(tǒng)計學(xué)顯著的，或至少對于患者或醫(yī)師是 可感受到的。
[0034] 短語"藥學(xué)上可接受"是指通常被認(rèn)為是生理上耐受的并且當(dāng)向人類給藥時通常 不產(chǎn)生過敏或例如胃部不適、眩暈等類似的不良反應(yīng)的分子實體和組合物。術(shù)語"藥學(xué)上 可接受的衍生物"是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，例如當(dāng)向接受者給藥時能 夠（直接或間接地）提供化合物或其活性代謝物或殘基的化合物。此類衍生物是本領(lǐng)域技 術(shù)人員所熟知的，無需進行過度實驗。衍生物在例如Burger的MedicinalChemistryand DrugDiscovery,第 5 版，Voll:PrinciplesandPractice中記載，在教導(dǎo)此類衍生物的 范圍內(nèi)通過引用將其并入本文。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的衍生物包括鹽、溶劑化物、酯、氨基 甲酸酯和磷酸酯。特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的衍生物為鹽、溶劑化物和酯。最優(yōu)選的藥學(xué) 上可接受的衍生物為鹽和酯。
[0035] 藥物的"治療有效量"是有效展現(xiàn)期望的藥物活性的量。氯胺酮的治療有效量是 對緩和，即，明顯減少PTSD患者一種或多種癥狀有效的量。"治療有效量"將根據(jù)化合物、障 礙及其嚴(yán)重程度，和欲治療的哺乳動物的年齡、體重、身體狀況和反應(yīng)性而有所不同。
[0036] 術(shù)語"聯(lián)合療法"意指用某種組合物或藥物對有治療需要的受試者進行治療，其中 將用于障礙或病況的一種或多種其它組合物或藥物與第一和/或例如包括給予抗抑郁藥 的療法在內(nèi)的一種或多種其它療法一起用來治療受試者，或給予受試者。聯(lián)合療法可以是 序貫療法，其中患者首先用一種治療方式（例如藥物或療法）治療，然后用其它（例如藥物 或療法）治療，等等，或者更多的藥物和/或療法可同時給藥。在上述任一情況下，這些藥 物和/或療法被稱為"共給藥"。應(yīng)理解的是，"共給藥"并不必然意指藥物和/或療法是以 聯(lián)合的形式給藥的（即，它們可分別或一起，在相同或不同的時間，向相同或不同的部位給 藥）。
[0037] 本公開的一個或多個實施方案的詳細(xì)內(nèi)容將在下文的說明書和權(quán)利要求中詳述。 本公開意圖是描述性和解說性的，并且不意圖限制本公開發(fā)明的范圍。
[0038] 概要
[0039] 本公開記述了用于治療PTSD的組合物和方法。
[0040] 如本文所記載，氯胺酮可用于有效地治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)。示范性的氯胺 酮劑量，例如氯胺酮的靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)傳遞記載如下。特別優(yōu)選的用于治療PTSD的氯胺酮的 劑量為氯胺酮的亞麻醉劑量，例如，如鼻內(nèi)傳遞約〇. 〇lmg/kg至約2.Omg/kg的范圍。
[0041] 氯胺酮（(2-(2-氯苯基）-2-(甲基氨基）-環(huán)己酮）是麻醉師、獸醫(yī)和研究者使用 的全身麻醉劑。在藥理學(xué)上，氯胺酮是非競爭性的NMDA受體（NMDAR)拮抗劑。更具體地，氯 胺酮結(jié)合至NMDA受體的變構(gòu)部位，有效地抑制其通道。在全麻水平的高劑量下，也發(fā)現(xiàn)氯 胺酮在培養(yǎng)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中結(jié)合至2型μ-阿片受體-然而，沒有激動活性-并 且對大鼠中σ受體也是如此。同樣，氯胺酮與毒蕈堿型受體相互作用，降低單胺能痛覺通 路和電壓門控鈣通道。
[0042] 氯胺酮是手性化合物。S(+)和R(_)立體異構(gòu)體以不同的親和力結(jié)合NMDA受 體：分別是Ki= 3200和llOOnM。Vranken等人研究了離子電滲貼片（一種通過電流脈 沖傳輸帶電藥物的傳遞機理）的用途，在對33名男性和女性的調(diào)查中，研究了以離子電滲 貼片傳遞氯胺酮，用于治療難治性中樞神經(jīng)性疼痛。發(fā)現(xiàn)S(+)_氯胺酮（也稱為"（S)-氯 胺酮"或"艾氯胺酮"）是氯胺酮外消旋混合物藥力的2倍。多數(shù)氯胺酮的藥物制劑是外 消旋的；然而，報道了一些品牌在對映異構(gòu)體比例中具有（大多未記載的）差異。最有活 性的（S)-氯胺酮對映異構(gòu)體以KetanestS的商標(biāo)名供醫(yī)療用。其鹽酸鹽以Ketanest、 Ketaset和Ketalar的名稱售賣。見Paul等人，"Comparisonofracemicketamineand S-ketamineintreatment-resistantmajordepression:reportoftwocases"，World J.ofBio.Psych.，2009，pp241-244，V〇l. 10(3)記載了兩個病例研究，其中有復(fù)發(fā)嚴(yán) 重抑郁病史的患者用氯胺酮和S-氯胺酮的靜脈內(nèi)輸注來治療；Paskalis等人，〃Oral AdministrationoftheNMDAReceptorAntagonistS-KetamineasAdd-onTherapyof Depression:ACaseSeries"，Pharmacopsychiatry，2010,pp33_35,Vol. 40 展;^了 4 個病 例研究，其中抑郁患者接受了 1. 25mg/kg的口服S-氯胺酮，作為標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療的附加； Noppers等人，〃Absenceoflong-termanalgesiceffectfromashort-termS-ketamine infusiononfibromyalgiapain:Arandomized,prospective,doubleblind,active placebo-controlledtrial",Eur.J.ofPain. ,2011(文章出版中）記載了評估S_(+)_ 氯 胺酮對纖維肌痛的鎮(zhèn)痛效力的試驗；Matthews等人〃KetamineforTreatment-Resistant UnipolarDepression",CNSDrugs, 2012,ppl-16提供了關(guān)于氯胺酮的新文獻的綜述，和氯 胺酮與S-氯胺酮二者藥理學(xué)的綜述；和國際專利公布號W02013138322。如本文所使用，"氯 胺酮"包括含有氯胺酮的S(+)和R(-)立體異構(gòu)體的外消旋混合物的氯胺酮制劑、含有不同 對映異構(gòu)比例的S(+)和R(-)立體異構(gòu)體的制劑，和僅含有一種對映異構(gòu)體的制劑（例如， 僅S(+)氯胺酮或僅R(-)氯胺酮）。
[0043] 已報道氯胺酮和咪達唑侖的鼻內(nèi)給藥，用來獲得對眼科手術(shù)的鎮(zhèn)靜，和用來在健 康兒童中進行選擇性手術(shù)之前誘導(dǎo)麻醉。也已知氯胺酮具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)；可用亞麻醉劑量的 氯胺酮獲得鎮(zhèn)痛。藥物通過不同途徑給藥，包括靜脈內(nèi)（i.v.或IV)、鼻內(nèi)（i.η.或IN)、肌 內(nèi)（i.m.或IM)、尾部、鞘內(nèi)和皮下（s.c.)。
[0044] 氯胺酮的皮下給藥已用于治療手術(shù)后的和與晚期癌癥相關(guān)的疼痛。報道通過皮下 導(dǎo)管給予鹽酸氯胺酮成功地治療幻肢疼痛。
[0045] 氯胺酮的靜脈內(nèi)給藥已用于治療-耐藥的嚴(yán)重抑郁的快速治療。40分鐘內(nèi)給予的 0. 5mg/kg靜脈內(nèi)輸注導(dǎo)致注射后2小時內(nèi)抑郁的改善；并持續(xù)多達1周。沒有嚴(yán)重負(fù)面事 件。Zarate等人，AmJPsychiatry, 2006, 163:153-5。用于治療疼痛的鼻內(nèi)（IN)氯胺酮 血漿水平以3-4倍低于在抑郁中研究的靜脈內(nèi)（IV)氯胺酮。緩慢的氯胺酮輸注在輸注期 間產(chǎn)生逐漸增加的血漿水平。
[0046] 用于手術(shù)過程的誘導(dǎo)麻醉的典型的氯胺酮劑量為1. 0-2. 0mg/kg之間，且補充的 氯胺酮用于維持麻醉。在麻醉中，目標(biāo)氯胺酮血液水平由lmin內(nèi)0. 2-0. 26mg/kg之間的氯 胺酮快速濃注劑量（bolusdoses)達到。與產(chǎn)生麻醉所需的水平相對，用于產(chǎn)生抗抑郁反應(yīng) 的氯胺酮血漿水平的氯胺酮劑量為40分鐘內(nèi)0. 5mg/kg的范圍。在疼痛研究中分離的報告 顯著低于在嚴(yán)重抑郁障礙中的IV研究，因為在這些研究中鼻內(nèi)獲得的氯胺酮水平低得多。 用于疼痛的鼻內(nèi)劑量（50mg)大致與氯胺酮0.lmg/kgi.v.相當(dāng)。
[0047] 本發(fā)明涉及用氯胺酮治療PTSD的方法和組合物。然后，本發(fā)明也涵蓋用艾氯胺酮 治療PTSD的方法和組合物。如下文所記述，本文公開的治療可單獨給予或以其它抗抑郁療 法作補充。
[0048] 氯胺酮是便宜易得、不良反應(yīng)小的藥物。因此，本發(fā)明考慮了對不堪重負(fù)的健康護 理系統(tǒng)的額外節(jié)約。此藥物的鼻內(nèi)給藥是迅速的，允許藥物的快速作用，并且未經(jīng)醫(yī)學(xué)訓(xùn)練 的患者也易于完成。
[0049] 在某些方面，氯胺酮的PTSD-緩解劑量為約0. 01至約3mg/kg體重、約0. 01至約 2mg/kg體重、約0. 01至約1. 5mg/kg體重、約0. 05至約1. 4mg/kg體重、約0. 05至約1. 3mg/ kg體重、約0· 05至約1. 2mg/kg體重、0· 05至約1.lmg/kg體重、約0· 01至約lmg/kg體重 或約0. 05至約0. 7mg/kg體重。
[0050] 在某些方面，艾氯胺酮的PTSD-緩解劑量為約0. 01至約3mg/kg體重、約0. 01至約 2mg/kg體重、約0. 01至約1. 5mg/kg體重、約0. 05至約1. 4mg/kg體重、約0. 05至約1. 3mg/ kg體重、約0· 05至約1. 2mg/kg體重、約0· 05至約1.lmg/kg體重、約0· 01至約lmg/kg體