offerroussalts.BulletindelaSocietedePathologie Exotiqueetses?丨1丨&168，￥〇1.50，11〇.1，如11.1957，口.75-78，描述了直腸給藥（檢劑）和 口服（胃腸道）給藥硫酸亞鐵/葡糖酸亞鐵之間的比較。具體地，作者證明了口服給藥比 直腸給藥更有效，更快且更高的增加血紅蛋白水平。作者使用術語"頰（buccal)"以描述經 由嘴巴（=口服）給藥，以獲得胃腸道吸收。這一點在該出版物的結論中強調了，其中作者 指出，鑒于在鐵吸收發(fā)生在十二指腸水平時就已經知道的事實，頰給藥相對于直腸途徑的 優(yōu)異結果并不認為是真正令人吃驚的。因此，很顯然，提及通過"頰"給藥的上述作者并不 打算頰內（intrabuccal)給藥，S卩不打算通過頰粘膜給藥。
[0023]Celeketic等人"Treatmentofiron-deficiencyanemiawithferrous gluconate"，BloodReviews,ChurchillLivingstone,荷蘭阿姆斯特丹，21 卷，2007 年 8 月1日，S117頁提到的Tot'hema制劑是可飲用的溶液，其以包括50mg鐵的小瓶銷售。小 瓶中的內容物通過在飲料中稀釋給藥至患者，參見例如http://www.innotech,lv/index. php?catid= 2&prodid= 23&t=eng/prodo因此，Tot'hema的吸收發(fā)生在胃腸道水 平。
[0024] 在【背景技術】中，已知包括鐵鹽的產品，并且這些產品以咀嚼片劑的形式提供。 這類產品的實例是"兒童阻嚼多維素"（"ChewableMultivitaminsforkids"，拜耳 公司-"Penta-Vite"，2012年6月在互聯(lián)網(wǎng)上做廣告，并登記在MintelGNH)數(shù)據(jù)庫 中，收錄號碼1827458)，"鮮水果味多維素"（"Fresh&FruityMultivitamins"，輝瑞公 司-"Centrum(中樞）"，2012年12月在互聯(lián)網(wǎng)上做廣告，并登記在MintelGNH)數(shù)據(jù)庫中， 收錄號碼1944952)或"多維素水果和蔬菜"（"MultivitaminFruit&Vegies"，賽諾菲-安 萬特-"CenovisKidsVitaTingles"，2013年5月在互聯(lián)網(wǎng)上做廣告，并登記在Mintel GNro數(shù)據(jù)庫中，收錄號碼2078218。關于這些制劑，應當認為咀嚼片劑是用于口服給藥即胃 腸道給藥的藥物形式。除了能夠像傳統(tǒng)片劑一樣直接被吞咽外，咀嚼片劑還能被患者特別 是被兒童或老年患者容易地攝入，甚至不用水，而無需吞咽整個片劑，因此，咀嚼片劑，在沒 有其它特定的指示的情況下，不一定產生頰內吸收。最重要的是，在沒有特定指示的情況 下，咀嚼片劑在頰器官中不能產生確切的或重復的經粘膜吸收。
[0025] 應當強調的是，上述同樣的情況也適用于上面討論的US4058621中考慮的咀嚼膠 姆糖。因為咀嚼刺激流涎，這增加了吞咽，所以發(fā)生了上述情況，并因此-還是在沒有特定 指示的情況下-確定由制劑釋放的活性成分的胃腸道吸收。
[0026]US2003/082107涉及為化學和藥理類型完全不同的大量活性成分而提出的頰內制 劑。雖然它在這些活性成分中也提到了硫酸亞鐵，但后者在US2003/082107中沒有指出用 作抗貧血藥，而是用作解毒劑，即，為了對比中毒。US2003/082107也缺乏關于任何具體活性 成分的頰內給藥的效力的任何數(shù)據(jù)（體外或體內）。US2003/082107更沒有研究對于給定 的活性成分頰內給藥如何影響所追求的藥理作用和副作用之間的關系。
[0027] 因此，如上所述的概述表明用于抗貧血目的二價鐵的頰內給藥在【背景技術】中即沒 有描述也沒有考慮。更不可能知道用于生產可預見的藥理作用以及用于相對于胃腸道給藥 減小副作用的合適的劑量。
[0028] 然而，由本申請的發(fā)明人首次進行的體外和體內研究現(xiàn)已表明，通過口腔的粘膜 (即所謂的頰內給藥）特別是舌下粘膜吸收二價鐵化合物不僅在生理水平上是有效的，而 且該頰內給藥或舌下給藥甚至比傳統(tǒng)胃腸道吸收更有效，對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度 的增加，傳統(tǒng)胃腸道吸收更易于受到與游離鐵相關的毒性起始值（onset)的影響。因此，鑒 于這一發(fā)現(xiàn)以及實現(xiàn)上述目的的目標-在下文中將變得明顯的本發(fā)明另外的目的，以其非 排他性的實施方式，提供了二價鐵化合物，所述二價鐵化合物的用途是通過頰內吸收給藥 至患者用于缺鐵治療，其中，給藥伴隨有指示所述患者避免在將含有所述二價鐵化合物的 制劑放置在口腔內后至少30秒的時間段內吞咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液， 所述用途以包括在對于人類患者每天lmg~90mg二價Fe的區(qū)間內的劑量提供二價鐵的給 藥而發(fā)生，以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉 鐵蛋白結合的鐵的起始值。
[0029] 在進一步的非排他性實施方式中，本發(fā)明提供頰內吸收的二價鐵制劑，其中，所 述二價鐵化合物優(yōu)選由二價鐵的鹽或二價鐵的復合物構成，所述二價鐵的鹽或二價鐵的 復合物在對于通過頰內吸收給藥來講藥學上可接受的pH值下能溶解，所述制劑預設為在 0. 5mg~30mg二價Fe的區(qū)間內的單次劑量用于患者的缺鐵治療，其中治療給藥伴隨有指示 所述患者避免在將含有所述二價鐵化合物的制劑放置在口腔內后至少30秒的時間段內吞 咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液而發(fā)生，以對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的 增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉鐵蛋白結合的鐵的起始值。
[0030] 這已經完成，因為，這將在下文中變得明顯，本申請的發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明 通過頰內吸收，優(yōu)選舌下吸收二價鐵化合物給藥允許在患者中以相對于胃腸道給藥（i)降 低至少50%的劑量以及（ii)降低至少75%的非轉鐵蛋白結合的鐵的起始值，實現(xiàn)與通過 胃腸道給藥所產生的轉鐵蛋白飽和度的增加相當?shù)霓D鐵蛋白飽和度的增加。
[0031] 在上述實施方式的范圍內，治療缺鐵最嚴重的狀態(tài)，例如由腹腔疾病或慢性炎癥 性腸道疾病導致的鐵吸收不良，或由失血導致的慢性缺鐵性貧血的用途，通過頰內吸收，優(yōu) 選通過舌下吸收給藥至患者而發(fā)生，所述用途以如下劑量提供二價鐵的給藥，該劑量包括 在對于人類患者每天10~90mg二價鐵，優(yōu)選對于人類患者每天30~90mg二價鐵，更優(yōu)選 對于人類患者每天40~90mg二價鐵，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天45~90mg二價鐵的 區(qū)間內。上述劑量低于針對上述嚴重的缺鐵狀態(tài)通常規(guī)定的（胃腸道給藥）劑量，因此，提 供這些降低的劑量本身就是本發(fā)明的一個目的。而且，根據(jù)本發(fā)明進一步的方面，這些劑量 優(yōu)選用于對于同等程度的轉鐵蛋白飽和度的增加，相對于胃腸道給藥，降低游離的非轉鐵 蛋白結合的鐵的起始值。
[0032] 在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供二價鐵化合物，用于治療復發(fā)性貧血狀態(tài)，所 述復發(fā)性貧血狀態(tài)之前曾使用二價或三價鐵化合物通過胃腸道療法治療過或之前曾使用 三價鐵化合物通過胃腸外療治療過，所述用途提供通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下吸收將所 述二價鐵化合物給藥至患者。
[0033] 在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供一種具有適于頰內吸收，優(yōu)選舌下吸收的釋 放的抗缺鐵藥物組合物，所述抗缺鐵藥物組合物包括以如下劑量用于治療的二價鐵，該劑 量包括在對于人類患者每天1~90mg二價Fe，優(yōu)選對于人類患者每天1~60mg二價Fe， 更優(yōu)選對于人類患者每天4~40mg二價Fe，甚至更優(yōu)選對于人類患者每天5~30mg二價 Fe的區(qū)間內。
[0034] 在本申請中描述的所有劑量區(qū)間適用于人類成年患者；然而，在本文給出的指示 的基礎上，本領域技術人員在實踐中可以對所使用的劑量進行調整以適用于兒童的需要和 /或病情的嚴重性，根據(jù)情況選擇接近于所指示的區(qū)間的下限或上限。
[0035] 優(yōu)選地，用于頰內吸收，優(yōu)選用于舌下吸收的基于二價鐵的所述抗缺鐵藥物組合 物預設為包括在〇· 5~30mg二價Fe，優(yōu)選3~20mg二價Fe，更優(yōu)選3~10mg二價Fe的 區(qū)間內的單次劑量。進一步的實施方式及其優(yōu)選的變體在下文中描述。
【附圖說明】
[0036] 圖1是在本文描述的體外實驗中使用的弗蘭茲（Franz)池的示意圖。
[0037] 圖2示出在Franz池中得到的具有和不具有抗壞血酸的抗壞血酸Fe++溶液的滲 透圖?？v軸標出滲透的二價Fe(以微克每平方厘米膜計），而橫軸標出時間（以小時計）。
[0038] 用50mg/ml的抗壞血酸二價Fe并且在抗壞血酸存在下記錄的曲線在3小時后達 到高于150μg/cm2的值，并且在4小時后達到約200μg/cm2的值（見淡藍色正方形）。
[0039] 用350mg/ml的抗壞血酸二價Fe并且在抗壞血酸存在下記錄的曲線在3小時后達 到剛好低于150μg/cm2的值，并且在4小時后達到約200μg/cm2的值（見紫色正方形）。
[0040] 用400mg/ml的抗壞血酸二價Fe并且在不存在抗壞血酸下記錄的曲線在3小時后 達到剛好高于1〇〇μg/cm2的值，并且在6小時后達到約150μg/cm2的值（見紫色菱形）。
[0041] 用600mg/ml的抗壞血酸二價Fe并且在不存在抗壞血酸下記錄的曲線在3小時后 達到剛好高于1〇〇μg/cm2的值，并且在6小時后達到約125μg/cm2的值（見紅色正方形）。
[0042] 用1000mg/ml的抗壞血酸二價Fe并且在不存在抗壞血酸下記錄的曲線在3小時 后達到約50μg/cm2的值，并且在5小時后達到約100μg/cm2的值（見綠色三角形）。
[0043] 圖3是在Franz池中得到的檸檬酸鐵（Fe+++)溶液的滲透圖。縱軸標出滲透的三 價Fe(以微克每平方厘米膜計），而橫軸標出時間（以小時計）。4小時后，每平方厘米滲透 過略低于11μg的三價鐵。
[0044] 圖4示出根據(jù)本發(fā)明舌下給藥30mg二價Fe后轉鐵蛋白飽和度（以百分比計，左 側縱軸）和游離的非轉鐵蛋白結合的鐵（NTBI)(以μΜ/l計，右側縱軸）隨時間（分鐘） 的變化。
[0045]圖 5 繪制出根據(jù)Dresow等人，Biometals(2008) ,21,273-276 口服（胃腸道）給 藥100mg二價Fe后轉鐵蛋白飽和度（以百分比計，右側縱軸）和游離的非轉鐵蛋白結合的 鐵（NTBI)(以μM/1計，左側縱軸）隨時間（小時）的變化。
【具體實施方式】
[0046] 如
【發(fā)明內容】
部分所示，本申請的發(fā)明人已經令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提及的目 的和目標通過提供用于頰內吸收，優(yōu)選舌下吸收的二價鐵化合物的新制劑實現(xiàn)了。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的頰內給藥或優(yōu)選舌下給藥，通過給藥適用于患者的口腔內優(yōu)選患者 的舌頭下的合適的制劑而發(fā)生，伴隨有給患者的指示以避免在將含有所述二價鐵化合物的 制劑放置在口腔內，優(yōu)選舌頭下后至少30秒，優(yōu)選至少1分鐘，更優(yōu)選至少2分鐘，甚至更 優(yōu)選至少4分鐘的時間段內吞咽含有所述二價鐵化合物的制劑和/或唾液。
[0048] 可用于本發(fā)明目的的二價鐵化合物理解為是具有藥學上可接受的陰離子的所有 二價鐵的化合物，包括鹽和復合物，這些化合物在給藥部位的生理pH下，即在人類患者的 頰內pH下，或者在頰內給藥部位能容忍的pH值下，例如pH2.0~8.0,優(yōu)選pH2.0~6. 5， 更優(yōu)選pH2. 5~4. 5下能溶解。因此，二價鐵化合物優(yōu)選但非排他性的實例是目前已經在 傳統(tǒng)口服治療中使用的二價鐵的鹽和復合物，包括：例如由硫酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、抗壞血 酸亞鐵、富馬酸亞鐵、甘氨酸亞鐵、葡糖酸亞鐵等組成的組。在本發(fā)明考慮的二價化合物中， 優(yōu)選抗壞血酸Fe++。
[0049] 表述"頰內制劑"理解為是指預設并指示為釋放活性成分從而允許通過頰內粘膜， 優(yōu)選通過舌下粘膜吸收該活性成分的所有制劑，僅以示例的方式，例如：頰內片劑、舌下片 劑、所謂的口服藥物條（即，頰內膜或舌下膜）、所謂的膜片（wafer)(即，頰內扁平物或舌下 扁平物）、粒狀材料或粉狀材料、噴霧劑、泡沫、凝膠或頰內糊劑。優(yōu)選地，片劑、條（膜）