鐵的新給藥方式以及適用于該目標的新制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于缺鐵治療的二價鐵的新給藥方式和新給藥方案，并且涉及含有二 價鐵化合物的新制劑，該新制劑適用于通過頰內吸收，優(yōu)選通過舌下吸收地釋放鐵。
【背景技術】
[0002] 鐵代謝具有特殊性，其受吸收控制而不受排泄控制：鐵主要通過粘膜細胞和皮膚 細胞的損失（每天約lmg)消除。我們體內的鐵總量為約4000mg，其中略超過2000的鐵在 紅細胞和它們的前體中，以及1600~1800mg為儲存的形式，而在血清中可發(fā)現的鐵的量為 約 4mg。
[0003] 通常不僅僅是由在腸道水平鐵吸收不良所導致的鐵缺乏或缺鐵（hyposideremia) 是在兒童或成人中發(fā)展形成貧血的最大原因之一。據計算，全球約有7.5億人（Umbreit J.，Am.J.Hematol. 2005 ;78:225_231;KillipS.，BennetJ.Μ.，ChambersM.D.，Am.Fam. Physician2007 ;75:671-678)受此營養(yǎng)缺乏癥的影響，特別是兒童，其中鐵缺乏癥可引起 嚴重的認知障礙，或者生育或妊娠婦女，其中鐵缺乏癥可引起早產和胎兒死亡。這種缺乏癥 通常通過給藥二價或三價鐵進行治療。鹽或復合物形式的二價鐵一般是口服給藥（即，在 胃腸道水平吸收），而三價鐵僅以復合物的形式口服給藥（即，在胃腸道水平吸收）和胃腸 外給藥。
[0004]用二價鐵治療
[0005] 用二價鐵（即Fe(II)，Fe2+或Fe++)的鹽或復合物進行口服抗缺鐵治療（即，在 胃腸道水平吸收），盡管通常有效，但其特點是嚴重限制了其用途的一些副作用。硫酸亞 鐵、抗壞血酸亞鐵或其它鹽/復合物，例如葡糖酸亞鐵或檸檬酸亞鐵的口服給藥具有在胃 水平不能忍受的第一副作用，其引起導致惡心、嘔吐、上腹部疼痛，從而經常會遇到患者拒 絕該療法。而且，在十二指腸-空腸的腸部分二價鐵易于氧化（在中性-堿性環(huán)境中，鐵 最穩(wěn)定的氧化態(tài)是三價鐵），引起吸收的急劇下降，這通過增加劑量來補償，這反過來又增 加在胃水平的副作用并且不僅僅是這些。這實際上導致另一缺陷，這甚至是更嚴重的，即 全身水平的毒性。在治療缺鐵性貧血中，特別是慢性缺鐵性貧血，特別是用于延長的時間 間隔，例如兩周至六個月，根據疾病的嚴重性和使用的制劑類型，口服給藥二價鐵的最大劑 量對于人類患者每天在150mg~450mg之間擺動。被吸收的鐵通常被蛋白質（轉鐵蛋白 是主要的鐵載體之一）攜帶并儲存在缺鐵的細胞中；然而，如果被吸收的鐵的量使得轉鐵 蛋白飽和（或者如果吸收比轉鐵蛋白的復合速率快），并且使得作為三價鐵的離子化形式 在血液中循環(huán)，就會發(fā)生毒性條件。這種非轉鐵蛋白結合的過多之量（所謂的游離鐵或 "NTBI"-非轉鐵蛋白結合的鐵）通過引起活性氧類化合物諸如超氧陰離子（02-)，過氧化 氫（H202)或羥基自由基（0H·)的形成使其毒性顯現，所有這些都能夠通過氧化蛋白質、月旨 質和DNA本身而損害細胞（GutteridgeJ.M.Lipidperoxidationandantioxidantsas biomarkersoftissuedamage.Clin.Chem. 1995 ；41:1819-1828；StadtmanE.R. ,Berlett B.S.Reactiveoxygen-mediatedproteinoxidationinaginganddisease.Chem. Res.Toxicol. 1997 ； 10:485-494；DeanR.T. ,FuS.,StockerR.etal.Biochemistry andpathologyofradical-mediatedproteinoxidation.Biochem.J. 1997 ；324(Pt 1) :1-18；HenleE.S. ,LinnS.Formation,prevention,andrepairofDNAdamageby iron/hydrogenperoxide.J.Biol.Chem. 1997 ；272:19095-19098；ToyokuniS.Ironand carcinogenesis:fromFentonreactiontotargetgenes.RedoxRep. 2002 ;7:189-197)〇
[0006] 二價鐵的這種毒性既可以發(fā)生在成人中也可以發(fā)生在兒童中，其中結果可能甚至 是致命的。
[0007] 因此，在這些情況下，患者快速達到比所需水平高的血清鐵水平，進入缺鐵的狀 態(tài)；在這些條件下，患者暴露于由鐵的高血液水平而導致的氧化應激中[Al-Rashid,Rashid A, (1971)ClinicalToxicology, 4:4, 57卜578;WitzlebenC.L.和BuckΒ·Ε· (1971) ClinicalToxicology4:4,579-583 ;K.R.Reissmann和T.J.Coleman, (1955) 10:46-51]〇 這些年來，口服給藥鐵硫酸鹽或其它二價鐵鹽之后有大量兒童由于缺鐵而導致死亡。遺 憾的是，這些死亡表明口服給藥二價鐵的治療窗口的定義必然導致大量困難（Reissmann K.R，ColemanT.J，BudaiB.S.和L.R.Moriarty，（1955) 10:35-45;Edito;rial:Acute ironpoisoninginchildren.Canad.M.A.J. 66:278, 1952. ；Swift,S.C. ,Cefalu,V.和 Rubell,Ε·B.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:6, 1952 ;Duffy,T.L.和Diehl,A. M.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:1,1952)。在許多出版物中，將Fe++口服給 藥的毒性的一部分歸因于其對腸道粘膜的直接作用，這使組織壞死，具有嚴重的出血事件 (Spencer,I.0.B.:Ferroussulfatepoisoninginchildren.Brit.M.J. 2:1112, 1951)〇
[0008] 用三價軼治療
[0009] 不同于還原的鐵，三價鐵（即？6(111)，？63+或？6 +++)只能在明顯低于2.0的極度 酸性的pH水平下吸收，因為只有在這些條件下它作為陽離子是穩(wěn)定的而不沉淀。因此，口 服給藥（即，在胃腸道水平吸收）三價鐵鹽沒有應用，因為十二指腸-空腸腸道（其歸屬為 鐵吸收的部分）接近于中性的pH引起鐵的沉淀，使得鐵吸收是不可能的。通過使用復合劑 如檸檬酸根陰離子，m)TA以及其它一或單糖和二糖（其也是通過復合，甚至能夠使氧化氫 氧化物（FeOOH)形式的三價鐵溶解），三價Fe的口服給藥成為可能。因此，在這些條件下， 在上述復合物中含有的三價Fe，因為在十二指腸-空腸道水平不沉淀，保持了對于胃腸道 吸收的生物利用度，并因此可用于口服給藥。
[0010] 而且，這些口服給藥的Fe+++復合物不產生Fe++鹽的副作用。
[0011] 然而，在開發(fā)這些復合物中觀察到的缺點與在健康志愿者中研究其藥代動力 學的困難有關。事實上，這些化合物吸收的程度取決于所述個體增加鐵水平的需求 (W.Forth和S.G.Schafer,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla:96-99 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla: 100-104 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 34 (II)，Nr11:1560-1569(1984); ff.Schneider,Arzneim. -Forsch. /Drug.Res. 37 (I) ,Nr1a: 92-95 (1987)； P.Jacobs,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37 (I)，Nrla: 113-116 (1987) ;E.Werner和 J.P.Kaltwasser,Arzneim. -Forsch. /Drug.Res. 37(I),Nrla:116-121(1987))〇 [0012] 對貧血患者進行的研究中獲得的結果似乎表明，口服給藥硫酸亞鐵或已經復合 (例如與麥芽糖糊精）的鐵氧化氫氧化物觀察到的血清鐵水平完全相當。不管怎樣，該課題 仍處于爭論的焦點，因為口服未標記的三價鐵復合物進行的多種藥代動力學產生了模棱兩 可的結果。這也可能是由于如下的事實，用不同合成方法得到的鐵麥芽糖糊精（所謂的聚 麥芽糖三價鐵）復合物表現出不同的穩(wěn)定性和化學-物理特性；因此在藥代動力學研究中 得到的數據通常沒有可比性。在研究其口服治療中的用途的Fe+++復合物中，目前僅聚麥 芽糖三價鐵可市售。
[0013] 因此已經評估了與口服給藥二價Fe類和三價Fe類化合物相關的不利方面，已經 想到使用另外一種給藥方式，該給藥方式能夠避開消化系統(tǒng)但不借助于胃腸外途徑。實現 該目標從而甚至對受例如炎癥性腸道疾病（例如IBD或腹腔疾?。┯绊懙幕颊咭材軌蜻M行 容易的抗貧血治療，而不借助于更加昂貴且具有嚴重副作用的靜脈途徑。
[0014] 文獻中報道了多種嘗試，以允許通過不同于胃腸道或胃腸外的途徑給藥包括鐵的 多種物質。然而，關于缺鐵的治療，目前市售的藥物預設為口服途徑或胃腸外途徑。

【發(fā)明內容】

[0015] 鑒于上文所描述的內容，很顯然目前沒有如下所述的鐵制劑，該鐵制劑用于治療 優(yōu)選用于延長治療缺鐵或其最嚴重的狀態(tài)，例如由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病導致的 鐵吸收不良，或由失血導致的缺鐵性貧血，所述鐵制劑易于控制并且不伴隨有主要的不期 望的效果。
[0016]因此，本發(fā)明的一個目的是提供鐵的化合物和鐵的新制劑，它們在治療缺鐵或其 較嚴重的狀態(tài)中不是胃腸外給藥，并且能夠替代傳統(tǒng)口服（即胃腸道）給藥，有利地避免了 與胃腸道給藥二價Fe的鹽或三價鐵的復合物相關的缺點。通過開發(fā)這些制劑，便利地治療 不能忍受口服治療（即，在胃腸道水平吸收）的患者，例如受慢性炎癥性腸道疾?。↖BD)或 腹腔疾病影響的患者的貧血狀態(tài)也變?yōu)榭赡?，由此避免了胃腸外治療。
[0017] 本發(fā)明進一步的目的是提供鐵的新制劑，所述制劑不是胃腸外給藥，并且相對于 口服給藥的傳統(tǒng)二價鐵制劑表現出降低的毒性。
[0018] 本發(fā)明進一步的目的是提供二價鐵的新制劑，所述制劑以比目前市售的口服制劑 (即，胃腸道吸收）更低的劑量方案有效地用于治療由腹腔疾病或慢性炎癥性腸道疾病引 起的鐵吸收不良或由失血引起的慢性缺鐵性貧血，由此有利地降低治療的風險/利益比。
[0019] 現在由本申請的發(fā)明人進行的一系列研究已經表明，適用于上述目的的給藥方式 是與頰內吸收，更優(yōu)選舌下吸收二價鐵鹽相關的方式。頰內吸收尚未為了本文中描述的目 的而被考慮和研究過，這一點從下面的概述中可以看出：
[0020]US4058621 -般性地涉及用于給藥至哺乳動物的包括鐵的半乳糖醛酸或葡糖醛酸 的復合物。然而，US4058621沒有描述通過上述復合物將二價鐵給藥至人。最重要的是， US4058621沒有教導頰內給藥或舌下給藥，更沒有教導該類型的給藥相對于胃腸道給藥降 低了游離鐵的起始值。
[0021] 事實上，US4058621沒有提出游離鐵毒性的問題，而是教導了通過提供相對于根據 文獻的口服LD50(硫酸亞鐵（II))的一定的安全余量服用活性成分。將口服LD50作為對 比，似乎US4058621考慮了咀嚼膠姆糖形式的制劑作為口服給藥的形式（還參見下文關于 咀嚼片劑的評論）。US4058621實際上沒有關于頰內給藥的體外或體內研究，其效率（如果 有的話），和/或藥理活性和可能由其產生的副作用之間的關系的可能的（負面或正面）影 響。因此，由US4058621報道的劑量不是為頰內給藥而進行描述的。
[0022] Brumpt等''Comparisonbetweenthebuccalandrectalroutesof administration