基于金屬氧化物納米顆粒的t1-t2雙模式磁共振成像造影劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種磁共振成像（MRI)造影劑，尤其是基于金屬氧化物納米顆粒的 T1-T2雙模式MRI造影劑，其不僅可用作TlMRI造影劑，而且可用作T2MRI造影劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 在各種分子成像技術(shù)中，磁共振成像（MRI)是功能最強(qiáng)大且非侵入式的診斷工具 之一，因?yàn)镸RI可在質(zhì)子與組織周圍分子的相互作用基礎(chǔ)上提供具有極佳解剖細(xì)節(jié)的圖 像。
[0003] MRI造影劑是用于通過增加MRI中正常組織與異常組織之間的對比度來改善身體 內(nèi)部結(jié)構(gòu)的可見度的一組造影劑。MRI造影劑改變組織和它們存在的體腔的Tl(縱向的） 和T2(橫向的）弛豫時(shí)間。根據(jù)圖像加權(quán)，運(yùn)可W發(fā)出升高或下降的信號。大多數(shù)MRI造 影劑通過縮短位于附近的質(zhì)子的弛豫時(shí)間來起作用。
[0004] MRI造影劑是由自旋弛豫的兩個(gè)主要的核磁共振過程：T1 (縱向）、T2 (橫向）所定 義（JournalofNuclearCardiology11(6):733-743,2004)。 陽0化]用作TlMRI造影劑的順磁金屬離子主要加速Tl弛豫并在Tl加權(quán)圖像中產(chǎn)生"明 亮的"對比度，而用作T2MRI造影劑的超順磁金屬氧化物主要增加T2弛豫速率并產(chǎn)生"黑 暗"對比效果。
[0006]T1-T2雙模式MRI造影劑可提供比單一MRI造影劑更精確而詳盡的與疾病相關(guān)的 信息。MRI的T1-T2雙模式策略引起了相當(dāng)大的興趣，因?yàn)樗赏ㄟ^具有高組織分辨率的 Tl成像和在檢測病變方面具有高可行性的T2成像的有益的對比效果提供高精確度的診斷 信息（化t.Mater. 5:971，2006)。迄今為止，還沒有開發(fā)出適合于臨床需求的T1-T2雙模式 MRI造影劑。由于用于醫(yī)療診斷的突出的優(yōu)點(diǎn)，需要集中努力開發(fā)T1-T2雙模式MRI造影 劑。
[0007] 在本說明書中已引用了許多論文和專利說明書，并在括號中標(biāo)明了引用。所引用 的論文和專利文件的說明隨附于本發(fā)明中，W使本發(fā)明的技術(shù)和文本可更清楚地理解。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽00引技術(shù)問題
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，并由此開發(fā)出需求已久的技術(shù)和 方法。
[0010] 準(zhǔn)確地說，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于金屬氧化物納米顆粒的T1-T2雙 模式MRI造影劑，其不僅可用作TlMRI造影劑，而且還可用作T2MRI造影劑。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種用于生產(chǎn)基于金屬氧化物納米顆粒的T1-T2 雙模式MRI造影劑的方法，所述造影劑不僅可用作TlMRI造影劑，而且還可用作T2MRI造 影劑。 陽〇1引技術(shù)方案
[0013] 為提供基于金屬氧化物納米顆粒的T1-T2雙模式MRI造影劑，本發(fā)明人開發(fā)出一 種方法從具有核（Tl造影劑（contrastmaterial))-多孔殼（T2造影劑）結(jié)構(gòu)的納米顆粒 通過W下步驟生成MRI造影劑：在惰性氣體環(huán)境下合成Tl造影劑的金屬氧化物納米顆粒， 在惰性氣體環(huán)境下在Tl造影劑的金屬氧化物納米顆粒表面上形成T2造影劑的金屬氧化物 的外延層，在干燥空氣環(huán)境下保持T2造影劑的金屬氧化物層的形成W形成具有核和多孔 殼結(jié)構(gòu)的多層納米顆粒，W及用生物相容聚合物涂覆多層納米顆粒，隨后通過證實(shí)所述基 于納米顆粒的MRI造影劑可用作T1-T2雙模式MRI造影劑來完成本發(fā)明，所述T1-T2雙模 式MRI造影劑不僅可用作TlMRI造影劑，而且還可用作T2MRI造影劑。
[0014] 所W，本發(fā)明提供一種從納米顆粒得到的MRI造影劑，所述納米顆粒具有核（Tl造 影劑）-多孔殼（T2造影劑）結(jié)構(gòu)，W及用于生產(chǎn)所述MRI造影劑的方法。闡釋本發(fā)明的一 類示例性MRI造影劑的截面圖如圖1所示。
[0015] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，選擇氧化儘作為Tl造影劑的金屬氧化物， 但不限于此，且還可選擇其它金屬氧化物，諸如氧化銘（III)和氧化禮（III)。更優(yōu)選 為氧化儘。本發(fā)明人先前已注意到氧化儘作為Tl造影劑作用良好（Angew.化em.Int. Ed. 50:10589-10593, 2011)。
[0016] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，選擇氧化鐵作為形成多孔殼結(jié)構(gòu)的金屬氧化 物，但不限于此，且還可選擇其它超順磁金屬氧化物，運(yùn)由氧化鉆（II)和氧化儀（II)所例 示，但不限于運(yùn)些氧化物。更優(yōu)選為氧化鐵。
[0017] 本發(fā)明的基于納米顆粒的MRI造影劑的圖像對比度增強(qiáng)由多層納米顆粒的物理 尺寸和形態(tài)決定（即高的表面積-體積比）。為了改善圖像對比度增強(qiáng)，精密控制多層納米 顆粒的物理尺寸和形態(tài)至關(guān)重要。本發(fā)明可提供一種通過控制模板核（即Tl造影劑的金 屬氧化物納米顆粒）的物理尺寸和形態(tài)W控制多層納米顆粒的運(yùn)些特性的方法，從而提供 高的表面積-體積比?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)表面活性劑的量、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度來控制模板核的 運(yùn)些因素。此外，本發(fā)明可選擇任何形狀的模板核，示例如下：八面體、十字形、海膽形W及 立方納米顆粒，但不限于運(yùn)些。
[0018] 可將各種聚合物用作W它涂覆多層納米顆粒的生物相容聚合物。生物相容聚合 物的優(yōu)選例子包括生物聚合物，諸如殼聚糖、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、藻酸鹽、明膠、膠原蛋白 和纖維素；W及合成聚合物，諸如聚乙二醇（PEG)、聚氧化乙締（PEO)、聚己酸內(nèi)醋（P化)、 聚乳酸（PLA)、聚徑基乙酸（PGA)，聚（乳酸-徑基乙酸）共聚物（PLGA)、聚（3-徑基下酸 醋-3-徑基戊酸醋）共聚物（P皿V)、聚對二氧環(huán)己酬（PDO)，聚a-丙交醋-己內(nèi)醋）共聚 物、聚（醋氨醋）牌U)、聚化-丙交醋-D-丙交醋）共聚物、聚（乙締-乙締醇）共聚物、 聚（丙締酸）（PAA)、聚（乙締醇）（PVA)、聚乙締化咯燒酬（PVP)、聚苯乙締（P巧和聚苯胺 (PAN),但不限于運(yùn)些。
[0019] 所述生物相容聚合物可經(jīng)修飾W改善MRI造影劑的生物相容性和穩(wěn)定性?？捎糜?聚合物修飾的方法已眾所周知，并由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員良好地執(zhí)行，運(yùn)意味著運(yùn)些方法 是非常普遍的，因此沒有必要進(jìn)一步解釋。
[0020] 所述生物相容聚合物可進(jìn)一步經(jīng)由與各種有用的部分（諸如祀標(biāo)部分或診斷部 分）結(jié)合得W修飾。所述祀標(biāo)部分包括抗體、抗體片段、適配體W及與祀細(xì)胞表面上呈現(xiàn)的 受體相結(jié)合的各種配體，但不限于此。并且所述診斷部分包括診斷成像部分，諸如巧光團(tuán)、 光學(xué)報(bào)道分子（reporter)和量子點(diǎn)；計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT)探針，諸如艦基化合物和金納米 顆粒；W及非金屬放射性同位素，諸如銅（In)、得（Tc)和氣（巧，但不限于此。聚合物和有 用部分的結(jié)合的方法已眾所周知，并由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員良好地執(zhí)行，運(yùn)意味著運(yùn)些方 法是非常普遍的，因此沒有必要進(jìn)一步解釋。
[0021] 本發(fā)明的MRI造影劑可通過將MRI造影劑顆粒分散在醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體介質(zhì) 中制備。用于制備醫(yī)藥學(xué)上可接受的MRI造影劑可注射組合物的方法已眾所周知，并由所 屬領(lǐng)域的技術(shù)人員良好地執(zhí)行，運(yùn)意味著運(yùn)些方法是非常普遍的，因此沒有必要進(jìn)一步解 釋。
[0022] 本發(fā)明還提供一種用于生產(chǎn)基于金屬氧化物納米顆粒的T1-T2雙模式MRI造影劑 的方法，所述造影劑具有Tl造影劑的核和在所述核上形成的T2造影劑的多孔殼，所述方法 包括W下步驟：
[0023] A)在惰性氣體環(huán)