用鹽穩(wěn)定的胺和有機(jī)酸的液體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及穩(wěn)定的液體制劑、通過(guò)冷凍干燥該液體制劑獲得的冷凍干燥制劑W及 穩(wěn)定化方法等等，其中，所述液體制劑含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份、有機(jī)酸和鹽。 [000引發(fā)明背景
[0003] "攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份"廣泛地用作各種疾病的藥學(xué)活性成份。例如， 專利文獻(xiàn)1描述了下式所代表的化合物或其鹽，作為治療或預(yù)防消化性潰瘍、胃炎、糜爛性 食管炎等等的藥劑。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份、有機(jī)酸和鹽的液體制劑，其中，所述氨基不 構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，該液體制劑基本上不含所述藥學(xué)活性成份與所述有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn) 物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其是注射液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，在70°C儲(chǔ)存1周之后，與儲(chǔ)存之前相比，所含有 的藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物不超過(guò)1. 8倍％。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，在60°C儲(chǔ)存1周之后，與儲(chǔ)存之前相比，所含有 的藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物不超過(guò)1. 3倍％。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該藥學(xué)活性成份是非肽化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的液體制劑，其中，該非肽化合物是由式（I)代表的化合物： Ri-X-NH-R2 ⑴ 其中，R1是有機(jī)殘基，R2是氫原子或有機(jī)殘基，X是鍵或主鏈中具有1至20個(gè)原子的間 隔基，條件是，式中的-NH-不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的液體制劑，其中，該非肽化合物是由式（II)代表的化合物：
其中，XlPY相同或不同，并且各自是鍵或主鏈中具有1至20個(gè)原子的間隔基，Rbl是 氫原子或任選取代的烴基，R3是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，且R4、R5和R6相同或 不同，并且各自是氫原子、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基、酰基、鹵素原子、氰基或硝 基，條件是，式中的-NH-不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的液體制劑，其中，該非肽化合物是1-{5-(2-氟苯基）-1-[ (6-甲基 吡啶-3-基）磺?；鵠-1H-吡咯-3-基} -N-甲基甲胺、1- [4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺 ?；?lH-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-l-[5-(4-甲基-3-噻吩基）-1-(吡啶-3-基 磺?；?1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺?；?1H-吡 咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-l-[5-(2-甲基苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-lH-吡 咯-3-基]甲胺、1- {4-氟-5- (2-氟吡啶-3-基）-1-[ (4-甲基吡啶-2-基）磺?；鵠-1H-吡 咯-3-基} -N-甲基甲胺或1-[4-氟-5- (2-氟吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡 咯-3-基]-N-甲基甲胺。
9. 制備根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑的方法，該方法包括下列步驟：將所述藥學(xué)活性成 份的有機(jī)酸鹽以及鹽溶解或懸浮在溶劑中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該有機(jī)酸是由式（IV)代表的化合物或抗壞血 酸，
式（IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氫原子、任選取代的烴基、羧基、鹵素原 子、Cm烷氧基-羰基或C:_6烷氧基，或R11和R12-起形成任選取代的環(huán)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該有機(jī)酸是一種以上選自下列的有機(jī)酸：抗壞 血酸、苯甲酸、山梨酸、富馬酸和馬來(lái)酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該鹽是一種以上選自下列的鹽：氯化物鹽和溴 化物鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該鹽是金屬鹵化物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該鹽是一種以上選自下列的鹽：氯化鈉、氯化 鈣、氯化鎂、溴化鈉和溴化鈣。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該pH值是生理學(xué)可接受的pH值。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該pH值為大約3. 0至大約5. 0。
17. 根據(jù)權(quán)利要求6的液體制劑，其中，該攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的 反應(yīng)產(chǎn)物是式（V)或（V'）所代表的化合物：
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氫原子、任選取代的烴基、羧基、齒素原子、Cm烷氧基_羰基或Cm烷氧基，或R11和R12-起形成任選取代的環(huán)，所述式（V)或（V'）所代 表的化合物是通過(guò)式（I)所代表的化合物與式（IV)所代表的化合物或與抗壞血酸反應(yīng)所 獲得的：
其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，所含有的藥學(xué)活性成份和有機(jī)酸的摩爾比為 1:0.001-1:1000。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，所含有的藥學(xué)活性成份和鹽的摩爾比為 1:0. 001-1:10000。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑，其中，該藥學(xué)活性成份的濃度為0.l-100mg/mL。
21. 根據(jù)權(quán)利要求7的液體制劑，其是伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性 潰瘍或急性胃粘膜病變的預(yù)防或治療劑。
22. 冷凍干燥制劑，其通過(guò)冷凍干燥根據(jù)權(quán)利要求1的液體制劑而獲得。
23. 注射用試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求2的注射液和輸液的組合。
24. 注射用試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求22的冷凍干燥制劑和輸液的組合。
25. 使液體制劑穩(wěn)定的方法，該方法包括：向含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份和 有機(jī)酸的組合物中加入鹽，其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分。
26. 抑制攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生的方法，其中所述 氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，該方法包括：向含有藥學(xué)活性成份和有機(jī)酸的組合物中加 入鹽。
27. 含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份、有機(jī)酸和作為穩(wěn)定劑的鹽的液體制劑，其 中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，該液體制劑基本上不含藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的 反應(yīng)產(chǎn)物。
28. 鹽在液體制劑中作為穩(wěn)定劑的用途，所述液體制劑含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活 性成份和有機(jī)酸，其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，所述液體制劑基本上不含藥學(xué) 活性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
29. 在液體制劑中用作穩(wěn)定劑的鹽，所述液體制劑含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成 份和有機(jī)酸，其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，所述液體制劑基本上不含藥學(xué)活性 成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
30. 鹽用于制備穩(wěn)定液體制劑的用途，所述液體制劑含有攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性 成份和有機(jī)酸，其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，所述液體制劑基本上不含藥學(xué)活 性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
31. 由攜帶伯或仲氨基的藥學(xué)活性成份的有機(jī)酸鹽化合物和鹽作為起始原料所制備的 液體制劑，其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分，所述鹽抑制所述藥學(xué)活性成份與游離 出的有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物的量。
【專利摘要】本發(fā)明提供了藥學(xué)活性成份穩(wěn)定的液體制劑，以及其穩(wěn)定方法。含有攜帶伯或仲氨基(其中，所述氨基不構(gòu)成酰胺結(jié)構(gòu)的一部分)的藥學(xué)活性成份、有機(jī)酸和鹽的液體制劑，所述液體制劑基本上不含藥學(xué)活性成份與有機(jī)酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
【IPC分類】A61K9-00, A61K47-12, A61K9-08, A61K47-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104582687
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380044649
【發(fā)明人】池田惠, 堀內(nèi)昌平, 佐藤智美, 中井慎一郎, 清島健一郎
【申請(qǐng)人】武田藥品工業(yè)株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年6月26日
【公告號(hào)】CA2877619A1, EP2866788A1, US20150165027, WO2014003199A1