專利名稱：含硫氮酮活性成分的緩釋微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含硫氮酮活性成分的新型緩釋(SR)微粒。
硫氮酮是鈣離子拮抗劑苯并硫氮雜衍生物，用于治療動脈高血壓。可以以多種形式給藥片劑、注射液或含緩釋顆粒的明膠膠囊。后者的優(yōu)點是能滿足每日治療所需的單劑量給藥。
現(xiàn)有技術(shù)已描述了多種形式的硫氮酮緩釋微粒，專利申請EP-A-0149920描述的是最令人感興趣的種類，它包括硫氮酮和水溶性有機酸特別是富馬酸結(jié)合的核芯。事實上硫氮酮或其藥用鹽在中性和堿性pH下難溶于水，水溶性有機酸的存在被證明是特別重要的，這樣可創(chuàng)造緩沖的酸性微環(huán)境，提高硫氮酮在pH較高的消化道內(nèi)的稀釋度和吸收性。盡管如此，已觀察到對于這些SR形式，硫氮酮的溶解性和吸收性依賴于食物的吸收，當空腹或飯后攝入微粒時，其結(jié)果是不同的。
專利申請EP-A-0613370中描述了無有機酸的SR微粒。微粒的核芯由被水溶性聚合物和硫氮酮涂層依次包衣的中性顆粒組成。
對于這些不同的形式，由包封微粒核芯的一層或多層包衣確?；钚猿煞值木忈?，一般聯(lián)合使用兩種類型的膜包衣聚合材料，一種是水不溶性的而另一種是水溶性的。
本發(fā)明涉及含硫氮酮或其藥用鹽的SR微粒的新劑型，其中不含水溶性有機酸，該劑型有可能得到至少與在有機酸存在下獲得的形式相同的活性成分的溶解性和吸收性。此外，本發(fā)明涉及含硫氮酮的SR微粒的簡單的新劑型，該劑型易于制備。
本發(fā)明的微粒中含有中性顆粒載體，該載體被含硫氮酮或其藥用鹽、表面活性劑和粘合劑的活性層，及保證活性成分緩釋的包衣層(下文中稱其為SR層)包衣。
具體地講，本發(fā)明的微?？梢杂腥舾煞N類。
第一類是其SR層保證活性成分慢緩釋的微粒。
第二類是其SR層保證活性成分快緩釋的微粒。
這兩類單層微粒的根本不同點在于SR層中含有的包衣劑的厚度。事實上，SR層越厚，活性成分擴散得越慢。
以水為溶解介質(zhì)在體外測定這兩類微粒中每種的溶解特性，并描述如下快緩釋微粒
慢緩釋微粒
混合
本發(fā)明還涉及第三類微粒，該微粒由確?；钚猿煞致忈尩腟R層，即上述第一類微粒的SR層，及另外含下列成分的活性包衣層包衣制得·作為活性成分的硫氮酮或其藥用鹽，·表面活性劑和·粘合劑，其本身被確保此活性層中的活性成分快緩釋的外層包衣。
換言之，這些所謂的“雙層”微粒由核芯至外周由中性顆粒載體、第一活性層、保證第一活性層中所含活性成分慢緩釋的SR層、第二活性層和保證第二活性層中所含活性成分快緩釋的SR層組成。
應(yīng)理解所謂“雙層”微粒，只適用于上述并對應(yīng)于慢緩釋和混合微粒的內(nèi)容。
有利的是，在微粒的保證活性成分慢緩釋的SR層和第二活性層之間涂覆所謂的保護層或夾層。
業(yè)已表明在涂覆第二層硫氮酮和/或在微粒溶解時，硫氮酮和位于兩個活性層之間的SR層相互作用，于是使第一活性層中所含的硫氮酮的緩釋效果得到改進。此嵌入層的作用是將此相關(guān)的兩層隔離，對它們進行分別保護。得到與此相同結(jié)果的另一種方法是對上述SR層使用包衣劑，該包衣劑不與硫氮酮作用。
此中性顆粒載體由任何藥用中性顆粒載體組成，其平均直徑為0.4至0.9mm，優(yōu)選0.4至0.6mm。這些顆粒優(yōu)選由蔗糖和淀粉以75/25的重量比組成，例如名稱為“糖球”的顆粒(藥物賦形劑手冊，第二版，藥學出版社，倫敦，1994)。
硫氮酮的藥用鹽優(yōu)選鹽酸鹽。
表面活性劑可以是陰離子、非離子、陽離子或兩性離子表面活性劑。優(yōu)選陰離子表面活性劑。陰離子表面活性劑中有(C10-C20)烷基硫酸堿金屬鹽，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，(C10-C20)烷基磺酸堿金屬鹽或(C10-C20)烷基苯磺酸堿金屬鹽。術(shù)語堿金屬優(yōu)選是鈉或鉀。
粘合劑包括任何用于包衣中性顆粒載體的藥用粘合劑，特別是其商品名為聚維酮的藥用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，(藥物賦形劑手冊，第二版，藥學出版社，倫敦，1994)，或羥丙甲基纖維素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)等。
含有硫氮酮的活性層也可含有其它普通添加劑，如增塑劑。
活性成分/中性顆粒載體的重量比一般為約4/1。術(shù)語活性成分指硫氮酮或其藥用鹽。
活性成分/表面活性劑的重量比為99/1至95/5是有利的，優(yōu)選約98/2。
活性成分/粘合劑的重量比本身為99/1至90/10，優(yōu)選約97/3。
本發(fā)明的單層微粒優(yōu)選載體和活性層含有下列成分，將總重量視為100給出百分數(shù)中性顆粒載體 20-25％活性成分 70-75％表面活性劑0.5-5％粘合劑0.5-10％增塑劑0-5％本發(fā)明的雙層微粒優(yōu)選載體和活性層含有下列成分，將總重量視為100給出百分數(shù)中性顆粒載體 10-20％活性成分 75-85％表面活性劑 0.5-5％粘合劑 0.5-10％增塑劑 0.5-5％每個SR層由保證緩釋的包衣劑組成，它們視具體情況而定與一種或多種普通添加劑結(jié)合，特別是生物利用率的輔劑和/或增塑劑和/或潤滑劑。
保證緩釋的包衣劑優(yōu)選水溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(藥物賦形劑手冊，第二版，藥學出版社，倫敦，1994)，特別是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化銨)，其商標為EudragitRS。
生物利用率的輔劑優(yōu)選為聚氧乙烯的脂肪酸酯，特別是多乙氧基醚(藥物賦形劑手冊，第二版，藥學出版社，倫敦，1994)，尤其是商品名為Montanox的。
潤滑劑由用于制備微粒的藥用普通潤滑劑組成，特別是滑石。
增塑劑是用于制備微粒的藥用普通增塑劑，特別是檸檬酸、鄰苯二甲酸、癸二酸酯，尤其是脂族酯，如檸檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯及其混合物。
優(yōu)選每個活性層中使用鄰苯二甲酸酯，而每個SR層中使用檸檬酸酯和癸二酸酯的混合物。
保護層或夾層由甲基丙烯酸型聚合物、增塑劑、潤滑劑和視具體情況而存在的生物利用率輔劑組成。
本發(fā)明的單層微粒有利地含有下列最終組成，百分比是以占總重量(100％)的百分數(shù)表達中性顆粒載體 10-20％·活性層活性成分 45-65％粘合劑 0.5-2％表面活性劑0.5-1％增塑劑 0.5-1％·SR層包衣劑 10-30％生物利用率輔劑 0.05-0.15％增塑劑 2-10％潤滑劑 2-10％本發(fā)明的雙層微粒有利地含有下列最終組成，百分比是以占總重量(100％)的百分數(shù)表達中性顆粒載體 10-20％·活性層活性成分 45-60％粘合劑 0.5-2％表面活性劑0.5-1％增塑劑 0.5-1％·SR層包衣劑 10-30％生物利用率輔劑 0.05-0.15％增塑劑 2-10％潤滑劑 2-10％每個活性層中的活性成分的含量可以相同或不同，這取決于釋放速率和在釋放時間內(nèi)要釋放的活性成分的量。根據(jù)預期目的對此作必要的改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明的微?？砂凑粘Ｒ?guī)技術(shù)制備，即將活性成分加在中性顆粒載體上，然后用SR層包衣，對于雙層微粒重復上述步驟。
將含粘合劑、表面活性劑和視具體情況而存在的增塑劑的含水醇溶液不連續(xù)噴霧，交替進行以粉塵形式噴撒活性成分的步驟和將其沉降的步驟，由此加入活性成分。
然后將這樣獲得的硫氮酮微粒過篩并干燥。
然后包衣各個SR層，通過噴霧含包衣劑和常規(guī)添加劑的的含水混懸液進行。然后將由此獲得的SR微粒過篩并干燥。
包衣各個SR層的這種操作按照要求的釋放動力學特性可重復多次。
本發(fā)明微粒的其它特性在閱讀后面的實施例后是顯而易見的，其中優(yōu)選使用旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器，也可使用任何其它包衣機，特別是帶流化床的Glatt或Niro型，可以在對其進行本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)改造的條件下加以使用。
實施例1微粒的制備1.1加料溶液的制備加料賦形劑的重量比例如下
*購自BASF公司將95％乙醇倒入第一個不銹鋼混合器中，然后邊攪拌邊分批加入PVPK17。繼續(xù)攪拌至溶液均勻。得到15％PVP K 17的醇溶液。
將純水倒入第二個不銹鋼混合器中，然后邊攪拌邊分批加入十二烷基硫酸鈉。繼續(xù)攪拌至溶液均勻。得到7.5％十二烷基硫酸鈉水溶液。
然后將上述兩種溶液混合，并邊攪拌邊加入鄰苯二甲酸二乙酯。
1.2加入硫氮酮將載體顆粒(糖球)置于旋轉(zhuǎn)包衣葉輪涂布混合器中。通過將上面獲得的加料混懸液不連續(xù)噴霧，交替進行以粉塵形式噴撒活性成分和使其沉降，將活性成分(鹽酸鹽)加到載體顆粒上。噴撒操作重復進行直至得到需要的活性成分含量為止。將得到的微粒過篩并干燥。
得到成分如下的速釋微粒，百分比為重量百分比
硫氮酮(鹽酸鹽)含量為735.75mg/g微粒。
1.3包衣溶液的制備按照給出的比例稱量下列包衣賦形劑
*由Rhom Pharma購買DV*＝干燥清漆或干燥提取物(溶劑蒸除后殘余物)**得自Seppic公司S0＝用于溶解或稀釋賦形劑的溶劑。
將純水倒入不銹鋼杯中，邊攪拌邊分批加入Montanox 80 DF、檸檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。繼續(xù)攪拌至溶液均勻，并再邊攪拌邊分批加入滑石。最后，加入Eudragit RS 30 D，攪拌至混懸液均勻為止，隨后在包衣全過程中持續(xù)進行攪拌。
1.4微粒的包衣上述獲得的微粒被置于旋轉(zhuǎn)包衣葉輪涂布混合器中，然后通過連續(xù)將上述懸浮液噴霧包衣微粒。將得到的包衣微粒物質(zhì)過篩，并隨后在室溫下在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中干燥，或如果室溫在24℃以上時通過吹入冷氣干燥。
按照所需動力學的要求，將此操作步驟重復多次。
最后，通過在混合階段中加入滑石潤滑得到的SR微粒。實施例2按照實施例1描述的方法進行，改變Eudragit RS 30 D和賦形劑的量，得到成分如表I描述的微粒。表I
其中給出的百分數(shù)以干燥微粒為基礎(chǔ)，縮略語意義如下AP＝活性成分--硫氮酮鹽酸鹽；N30＝Neutral 30；PVP＝PVP K 17；LAS＝十二烷基硫酸鈉；DP＝鄰苯二甲酸二乙酯；E RS＝Eudragit RS 30 D；DS＝癸二酸二丁酯；M 80＝Montanox 80 DF；TC＝檸檬酸三乙酯；mg/g＝每克SR微粒中硫氮酮的毫克含量。
微粒4由微粒2和3的混合物組成，用0.5％滑石潤滑(％＝滑石的重量/被潤滑微粒的重量)。
用實施例1.1的混懸液將400g微粒2第二次包衣得到微粒5。
用實施例1.1的混懸液將500g微粒2第二次包衣得到微粒6。
微粒7由微粒5和6的混合物組成，其用0.5％滑石潤滑。
用實施例1.1的混懸液將400g微粒2第二次包衣得到微粒8。
微粒9由微粒5和8的混合物組成，用0.5％滑石潤滑。實施例3溶解動力學對上述微粒進行水中24小時溶解動力學試驗。下表II總結(jié)了得到的結(jié)果，以溶液中活性成分占總活性成分的百分數(shù)表示。
表II
實施例4與CardizemCD生物等值體內(nèi)比較含300mg硫氮酮并含成分9微粒(硫氮酮CD)的明膠膠囊和從美國Marion Merrell Dow Inc.公司購買的CardizemCD 300mg的生物當量。
試驗分3組，共12個病人，檢測血漿中活性成分的濃度。
第一組，空腹使用CardizemCD(對照)。
第二組，空腹使用硫氮酮CD(禁食試驗)。
第三組，使用硫氮酮CD，同時食用標準餐，即美國“早餐”(進食試驗)。
后面的

圖1報告了平均血漿濃度曲線。
本試驗明確地表明本發(fā)明的硫氮酮CD與CardizemCD生物等值，這與同時進食無關(guān)。實施例5雙層微粒的制備5.1不預加溶液的雙層微粒(批號YED 006×1383.1)A)加入第一層硫氮酮，生產(chǎn)批號為YED 006的產(chǎn)品。
a)加料溶液的制備賦形劑的用量比例為
DV*＝干燥清漆或干燥萃取物(溶劑蒸除后的殘余物)。S0＝溶解或稀釋賦形劑的溶劑。·在不銹鋼容器中制備此溶液，·將95％乙醇，然后是純水倒入此容器中，然后攪拌，·依次并分批加入PVP K 17及十二烷基硫酸鈉，·繼續(xù)攪拌至PVP K 17和十二烷基硫酸鈉完全溶解為止，·然后，加入鄰苯二甲酸二乙酯，繼續(xù)攪拌至溶液變?yōu)榫鶆驗橹埂?br> b)將硫氮酮加入到中性載體顆粒上·將Neutral 30載體顆粒置于旋轉(zhuǎn)包衣葉輪涂布混合器中，·通過將上述混懸液不連續(xù)噴霧，交替以粉塵形式噴撒硫氮酮并使其沉降，將活性成分加到Neutral 30顆粒上，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩目大小為0.85至1.18mm，·然后在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中干燥該微粒，★在室溫，在兩個相繼進行的階段之間間隔2小時30分鐘，★在35℃，每天最后加入階段時間為4至6小時。干燥后，將葉輪涂布混合器不加熱的情況下旋轉(zhuǎn)4小時?！と缓?，將得到的物質(zhì)用滑石潤滑。
c)加入第一層硫氮酮后，制備微粒
DV*＝干燥物(指蒸除溶劑后的殘余物)B)批號YED 006產(chǎn)品的內(nèi)包衣，制備批號YED 006×1383產(chǎn)品a)包衣混懸液的制備·使用的賦形劑比例
DV*＝干燥物(指蒸除溶劑后的殘余物)?！ぴ诓讳P鋼容器中制備此混懸液，向其中加入丙烯酸分散體ECD 30，·向攪拌的丙烯酸分散體中分批加入癸二酸二丁酯，·繼續(xù)攪拌至混懸液均勻為止(約15分鐘)。
b)硫氮酮微粒的內(nèi)包衣·將要包衣的微粒(由批號YED 006產(chǎn)品得到)置于包衣葉輪涂布混合器中，·通過將上述混懸液連續(xù)噴霧包衣該微粒，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.25mm，·然后，在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中，在40℃將這些微粒干燥2小時，然后在室溫干燥7小時。
c)內(nèi)包衣后制備批號YED 006×1383
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)C)在批號YED 006×1383產(chǎn)品上加入第二層硫氮酮，制備批號YED 006×1383.1a)制備加料溶液·參考A)a)。b)加入硫氮酮·通過將上述混懸液不連續(xù)噴霧，交替進行硫氮酮噴撒過程并使其沉降，將活性成分硫氮酮加入到批號YED 006×1383包衣后的微粒上，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.50mm，·然后，將此微粒在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中在室溫干燥8小時。c)加入第二層硫氮酮后制備批號YED 006×1383.1
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)D)批號YED 006×1383.1的外包衣a)包衣混懸液的制備·所用賦形劑的比例
DV*＝干燥物(溶劑蒸除后殘余物)S0＝溶解或稀釋賦形劑的溶劑?！ぴ诓讳P鋼容器中制備混懸液，向其中加入純水，·依次分批將多乙氧基醚80、檸檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到攪拌的純水中，·繼續(xù)攪拌至溶液均勻為止(約15分鐘)，·然后加入Eudragit RS 30 D和滑石，·繼續(xù)攪拌至混合物均勻為止(約15分鐘)，然后在整個包衣過程中進行攪拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·將要包衣的微粒放置于葉輪涂布混合器中，·通過連續(xù)噴霧上述混懸液將微粒包衣，·得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.40mm，·然后將微粒在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中在40℃干燥1小時，再于30℃干燥8小時。c)外包衣后得到的批號YED 006×1383.1的制劑
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)E)內(nèi)包衣，加入第二層硫氮酮和外包衣后溶解結(jié)果
F)批號YED 006×1383.1的制劑—以總重量為100(包衣除外)給出百分數(shù)
以最終組合物的總干重為100％給出百分數(shù)
5.2-含保護包衣溶液的雙層微粒I-批號YED 005B×1350A)加入第一層硫氮酮，制備批號YED 005a)制備加料溶液·參考5.1A)a)。b)在中性載體顆粒上加入硫氮酮·參考5.1A)b)。c)加料后制備批號YED 005
DV*＝干燥物(指蒸除溶劑后的殘余物)B)批號YED 005產(chǎn)品的內(nèi)包衣，制備批號YED 006 B產(chǎn)品a)包衣混懸液的制備·使用賦形劑比例
DV*＝干燥物(溶劑蒸除后殘余物)S0＝溶解或稀釋賦形劑的溶劑?！ぴ诓讳P鋼容器中制備混懸液，向其中加入純水，·依次分批將多乙氧基醚80、檸檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到攪拌的純水中，·繼續(xù)攪拌至溶液均勻為止(約15分鐘)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·向此混懸液中分批加入滑石，·繼續(xù)攪拌至混合物均勻為止(約15分鐘)，然后在整個包衣過程中持續(xù)攪拌?！蕚渑c被加入混懸液中的滑石等量的滑石，在包衣過程中將其以粉塵的形式加在物料中，b)硫氮酮微粒的內(nèi)包衣·將要包衣的微粒(由批號YED 005產(chǎn)品得到)置于多孔葉輪涂布混合器中，·通過將上述混懸液在30℃連續(xù)噴霧，交替撒滑石粉(該量等于加入混懸液中的量)包衣該微粒，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.18mm至1.25mm，·然后，在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中，在30℃將這些微粒干燥1小時，在40℃干燥2小時，·在第二次用格柵過篩前將溫度冷卻至30℃，篩孔大小為1.18mm至1.25mm，·然后在30℃，將該微粒加回到旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中，該過程貫穿于完成包衣階段和下步之間的間隔，·重復此操作順序直至得到需要的動力學性質(zhì)為止，·包衣步驟后，將微粒通過篩孔大小為0.60mm的格柵過篩，·然后，用占所得包衣物質(zhì)0.75％的滑石潤滑。
c)內(nèi)包衣后制備批號YED 005 B
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)C)批號YED 005 B的預加入，制備批號YED 005×1350a)制備預加料混懸液·所用賦形劑的比例
DV*＝干燥物(溶劑蒸除后殘余物)S0＝溶解或稀釋賦形劑的溶劑?！ぴ诓讳P鋼容器中制備混懸液，向其中加入純水，·向攪拌的純水中分批加入檸檬酸三乙酯，·繼續(xù)攪拌至溶液均勻為止(約15分鐘)，·然后加入Eudragit L 30 D，·向此混懸液中分批加入滑石，·繼續(xù)攪拌至此混合物均勻為止(約15分鐘)，然后在整個預加料期間進行攪拌。b)硫氮酮微粒的預加料·將要包衣的微粒(得自批號YED 005 B)置于包衣葉輪涂布混合器中，·通過連續(xù)噴霧上述混懸液將微粒預加料，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.50mm，·然后，將此微粒在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中在40℃干燥1小時，再于室溫干燥7小時。c)加入保護包衣后制備批號YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)D)在批號YED 005 B×1350上加入第二層硫氮酮a)加料溶液的制備·參考5.1A)a)b)加入硫氮酮·通過不連續(xù)噴霧上述混懸液，交替噴撒硫氮酮并使其沉降，將活性成分加入到預加料所得的微粒上，·將所得微粒物質(zhì)用篩孔大小為1.50mm的格柵過篩，·然后室溫下在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中將此微粒干燥8小時。c)加入第二層硫氮酮后，制備批號YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)E)批號YED 005 B×1350的外包衣a)包衣混懸液的制備·所用賦形劑的比例
DV*＝干燥物(溶劑蒸除后殘余物)S0＝溶解或稀釋賦形劑的溶劑。·在不銹鋼容器中制備混懸液，向其中加入純水，·依次分批將多乙氧基醚80、檸檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到攪拌的純水中，·繼續(xù)攪拌至溶液均勻為止(約15分鐘)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·繼續(xù)攪拌至混合物均勻為止(約15分鐘)，然后在整個包衣過程中持續(xù)進行攪拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·將要包衣的微粒放置于葉輪涂布混合器中，·通過連續(xù)噴霧上述混懸液將微粒包衣，·得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.50mm，·然后將微粒在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中在40℃干燥1小時，再于室溫干燥7小時。c)外包衣后批號YED 005 B×1350的制劑
DV*＝干燥物(蒸出溶劑后殘余物)F)內(nèi)包衣，加入第二層硫氮酮和外包衣后溶解結(jié)果
G)批號YED 005 B×1350的制劑—以總重量為100(包衣除外)給出百分數(shù)
—以最終組合物的總干重為100％給出百分數(shù)
II-批號YED 006×1392.2A)加入第一層硫氮酮，制備批號YED 006a)加料溶液的制備·參考5.1A)a)b)在中性載體顆粒上加入硫氮酮·參考5.1A)b)?！と缓笥没瘽櫥梦镔|(zhì)c)第一層硫氮酮加入后制備批號YED 006·參見5.1B)a)。
B)批號YED 006產(chǎn)品的內(nèi)包衣，制備批號YED 006 B產(chǎn)品a)包衣混懸液的制備·參考5.2B)a)。
b)硫氮酮微粒的內(nèi)包衣(第一步)·將要包衣的微粒(由批號YED 006產(chǎn)品得到)置于多孔葉輪涂布混合器中，·通過在30℃連續(xù)噴霧上述混懸液，交替噴撒滑石粉(該量等于加入混懸液中的量)包衣該微粒，·將得到的微粒物質(zhì)通過格柵過篩，篩孔大小為1.18mm至1.25mm，·然后，在旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中，在30℃將這些微粒干燥1小時，在40℃干燥2小時，·在第二次用格柵過篩前將溫度冷卻至30℃，篩孔大小為1.18至1.25mm，·然后在30℃，將該微粒加回到旋轉(zhuǎn)葉輪涂布混合器中，該過程貫穿于包衣完成階段和下步之間的間隔，·重復此操作順序直至得到需要的動力學性質(zhì)，·包衣步驟后，將微粒通過篩孔大小為0.60mm的格柵過篩，·然后，用占所得包衣物質(zhì)0.75％的滑石潤滑。
權(quán)利要求
1.含硫氮酮的緩釋(SR)微粒，其中含有-包有活性層的中性顆粒載體，該活性層含有·作為活性成分的硫氮酮或其藥用鹽·表面活性劑，及·粘合劑，-和保證活性成分緩釋的層(SR層)。
2.權(quán)利要求1的微粒，其中SR層保證活性成分的慢緩釋。
3.權(quán)利要求1的微粒，其中SR層保證活性成分的快緩釋。
4.權(quán)利要求2的微粒，其中保證活性成分慢緩釋的SR層本身被另一活性層包衣，該活性層含有·作為活性成分的硫氮酮或其藥用鹽，·表面活性劑，及·粘合劑，其本身被外層包衣，該外層保證此層所含活性成分的快緩釋。
5.權(quán)利要求4的微粒，其中在保證活性成分慢緩釋的SR層和包衣此SR層的活性層之間還含有夾層。
6.權(quán)利要求1至5中任一項的微粒，其中表面活性劑是陰離子、非離子、陽離子或兩性離子表面活性劑。
7.權(quán)利要求6的微粒，其中該表面活性劑是陰離子表面活性劑，特別選自C10-C20烷基硫酸堿金屬鹽，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，C10-C20烷基磺酸堿金屬鹽或C10-C20烷基苯磺酸堿金屬鹽。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的微粒，其中粘合劑由任何可用于包衣中性顆粒載體的藥用粘合劑組成，特別是藥用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的微粒，其中每個活性層中還含有一種增塑劑，優(yōu)選鄰苯二甲酸酯。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的微粒，其中活性成分/表面活性劑的重量比為99/1至95/5，優(yōu)選約98/2。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的微粒，其中活性成分/粘合劑的重量比為99/1至90/10，優(yōu)選約97/3。
12.權(quán)利要求1至3中任一項的微粒，其中載體和活性層含有下列組份，以總重量為100給出百分數(shù)-中性顆粒載體 20-25％-活性成分 70-75％-表面活性劑0.5-5％-粘合劑0.5-10％-增塑劑0-5％
13.權(quán)利要求4的微粒，其中載體和活性層含有下列組份，以總重量為100給出百分數(shù)-中性顆粒載體 10-20％-活性成分 75-85％-表面活性劑0.5-5％-粘合劑0.5-10％-增塑劑0.5-5％
14.權(quán)利要求1至13中任一項的微粒，其中每個SR層由保證緩釋的包衣劑和視具體情況而定與其結(jié)合的一種或多種常規(guī)添加劑組成，后者特別是生物利用率輔劑和/或增塑劑和/或潤滑劑。
15.權(quán)利要求14的微粒，其中保證緩釋的包衣劑是水不溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯。
16.權(quán)利要求14或15的微粒，其中生物利用率輔劑優(yōu)選聚氧乙烯的脂肪酸酯，特別是多乙氧基醚。
17.權(quán)利要求14至16中任一項的微粒，其中潤滑劑是滑石。
18.權(quán)利要求14至17中任一項的微粒，其中增塑劑是用于制備微粒的藥用常規(guī)增塑劑，特別是檸檬酸、鄰苯二甲酸或癸二酸酯，如檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯，及其混合物。
19.權(quán)利要求1至3中任一項的微粒，其中它們含有下列最終組份，以總干重為100％給出百分數(shù)-中性顆粒載體 10-20％·活性層-活性成分 45-65％-粘合劑0.5-2％-表面活性劑0.5-1％-增塑劑0.5-1％·SR層-包衣劑10-30％-生物利用率輔劑0.05-0.15％-增塑劑2-10％-潤滑劑2-10％
20.權(quán)利要求4的微粒，其中它們含有下列最終組份，以總干重為100％給出百分數(shù)-中性顆粒載體 5-15％·活性層-活性成分 45-65％-粘合劑0.5-2.5％-表面活性劑0.75-1.25％-增塑劑0.75-1.25％·SR層-包衣劑15-35％-生物利用率輔劑0.02-0.15％-增塑劑2-10％-潤滑劑2-10％
21.含有權(quán)利要求1至20中任一項的微粒的明膠膠囊。
全文摘要
公開了含硫氮酮的緩釋微粒(LP)的新劑型。此微粒含有:一種由含作為活性成分硫氮酮或其藥用鹽,一種表面活性劑和粘合劑的活性層,以及能夠確?；钚猿煞志忈尩耐鈱?LP層)包衣的中性顆粒載體。
文檔編號A61K9/54GK1207681SQ9619976
公開日1999年2月10日 申請日期1996年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日
發(fā)明者P·德比萊格斯, G·里杜克, P·奧賴, P·素普利 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室