專利名稱：含有5-asa的控釋口服藥物組合物及其治療腸道疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于治療腸炎(IBD)的改進(jìn)的口服藥物組合物，所述腸道疾病是例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎以及有關(guān)的如所述疾病的未分類形式和所述疾病的一種診斷亞型。本發(fā)明還提供了治療IBD的方法。
本發(fā)明的組合物含有5-氨基水楊酸(5-ASA)或其可藥用鹽或酯作為活性成分，適于在腸道疾病部位控制和靶向釋放所述5-ASA，可獲得有益的和有臨床重要意義的5-ASA釋放和作用曲線。因此，所述給藥形式與已知的治療方案相比具有改進(jìn)作用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的組合物式適于口服給藥的獨(dú)立包衣顆粒，即該組合物是立即可用的“顆?！苯M合物。本發(fā)明的顆粒組合物在許多臨床情況下，例如對(duì)具有吞咽困難的患者和不希望吞服片劑的兒童而言，是一種有益的給藥形式。
本發(fā)明顆粒的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以有較大活性成分5-ASA含量的獨(dú)立形式包裝為扁囊劑或棒狀劑型。
與最大含量的片劑或膠囊相比，本發(fā)明的單位劑型組合物中活性成分含量基本上沒有上限。
因此，本發(fā)明顆粒組合物的優(yōu)點(diǎn)是它可改善對(duì)治療方案，提供慢性疾病的臨床重要參數(shù)。
總體說來，應(yīng)該說明的是令人滿意的順應(yīng)性問題在IBD中特別重要，因?yàn)樵谠S多情況下醫(yī)藥治療失敗后需進(jìn)行手術(shù)，而在許多情況下治療潰瘍性結(jié)腸炎的普通外科手術(shù)是全結(jié)腸直腸切除術(shù)(切除結(jié)腸和直腸)。
美國(guó)專利4496553和4980173(Halskov)提供了通過口服基本上由游離5-ASA和載體組成的5-ASA組合物治療IBD的方法，該組合物可控制有效量5-ASA的釋放。
但與本發(fā)明相對(duì)照，其中沒有提及服用如本發(fā)明所公開的顆粒，所述用于臨床的組合物全部是片劑形式的。上述美國(guó)專利，包括實(shí)施例的公開全然沒有提及直接口服攝入的特定類型的顆粒組合物。在上述專利說明書中也沒有建議開發(fā)或服用顆粒組合物。
在上述美國(guó)專利的實(shí)施例中，制備了用于壓制成片劑的顆粒，含250mg5-ASA的片直徑為13.5mm，重為650mg/片。所得片劑用于臨床試驗(yàn)。
在上述美國(guó)專利的實(shí)施例中，描述了兩種制劑中間體顆粒，其一含有5-ASA，另一種為助劑顆粒，不含5-ASA，所說的助劑制備及混合以用于壓片，其中含有滑石和潤(rùn)滑劑混合物。
173專利更具體地請(qǐng)求保護(hù)一種制備用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的緩釋片劑的方法，包括a)由5-ASA或其可藥用鹽或酯和在有機(jī)溶劑中的、占重量10％(基于5-ASA的固體含量)的聚乙烯吡咯烷酮制備第一種顆粒，蒸發(fā)溶劑后得到粒徑為約0.7-1mm的顆粒，b)對(duì)所述顆粒應(yīng)用包衣組合物，所述組合物包括可藥用包衣材料的在有機(jī)溶劑中的溶液，所述包衣材料在到達(dá)小腸后逐漸釋放活性成分，蒸發(fā)溶劑后得到包衣顆粒，c)將第一種顆粒與約占重量5％(以固體總含量計(jì))的潤(rùn)滑劑和獲得所需片大小和活性成分含量的量的常規(guī)藥物片劑載體混合，和d)將所得混合物制成片。
優(yōu)選的包衣材料是纖維素衍生物。
國(guó)際申請(qǐng)WO 94/28911描述了一種有pH調(diào)節(jié)作用，尤其可升高小腸低于正常的pH的口服藥物組合物，所述組合物包含一種包衣的pH調(diào)節(jié)堿性物質(zhì)，優(yōu)選碳酸鈣。該組合物可配制成腸衣顆?；蚱瑒?。該組合物還包含治療活性成分，如5-ASA。這類組合物可配制為混合顆粒，其中的5-ASA參考美國(guó)專利4496553中所述進(jìn)行包衣或配制為混合片劑。
本發(fā)明者發(fā)明和本發(fā)明限定的顆粒組合物的5-ASA釋放特性的具體要求是在所述美國(guó)專利或WO 94/28911中沒有描述或建議的，并且也沒有任何暗示或教導(dǎo)如何獲得本發(fā)明的特定實(shí)施方案，限定所述解決問題的方案并由此獲得無法預(yù)知的優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明概述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)將特定幾何形狀的各種顆粒與特定類型的助劑成分選擇相結(jié)合并將二者混合可出人意料地提供具有特別優(yōu)勢(shì)和臨床重要意義的5-ASA胃腸道釋放顆粒。
本發(fā)明的顆粒組合物出人意料地提供了優(yōu)勢(shì)的釋放曲線，確保了臨床重要的生物利用度。如此有益的生物利用度是由于僅有少量5-ASA在胃中釋放，而大量的5-ASA是在小腸中適宜時(shí)段加以利用并且還有大量5-ASA是在大腸中加以利用的特性獲得。
因此，本發(fā)明一方面提供了一種口服組合物，所述組合物是確保了所述5-ASA在小腸和大腸中的生物利用度的口服控釋組合物，包括獨(dú)立的包衣顆粒，各顆粒包括·含有5-氨基水楊酸(5-ASA)(或其鹽或酯)和生理可接受的第一種助劑成分，優(yōu)選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素的核芯，和·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二種助劑成分，優(yōu)選半滲透性聚合物，尤其是乙基纖維素；以及大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆?；旧鲜瞧骄L(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形；和大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒的過篩直徑范圍在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm；并且該組合物表現(xiàn)出下述體外溶出速率[采用USP漿式體系2，使用受激小腸液模型系統(tǒng)于37℃在100rpm攪拌速度下測(cè)定]a)在模型系統(tǒng)中15分鐘后，釋放的5-ASA為總量的2-20％，優(yōu)選5-15％；b)在模型系統(tǒng)中60分鐘后，釋放的5-ASA為總量的20-50％，優(yōu)選25-45％；c)在模型系統(tǒng)中90分鐘后，釋放的5-ASA為總量的30-70％，優(yōu)選40-60％；
d)在模型系統(tǒng)中150分鐘后，釋放的5-ASA為總量的50-90％，優(yōu)選55-80％；e)在模型系統(tǒng)中240分鐘后，釋放的5-ASA為總量的75-100％。
在本文中“5-ASA”還包括其可藥用鹽和酯。
5-ASA鹽可以是酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽，但也可以采用任何可藥用的、無毒的有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。
還可以使用與羧酸基形成的鹽?？衫e的實(shí)例有堿金屬鹽(K、Na)、堿土金屬鹽(Ca、Mg)，但也可使用任何可藥用的無毒性鹽。優(yōu)選鈉鹽和鈣鹽。
適用的酯是例如直鏈或支鏈C1-C18烷基酯，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、鯨蠟基和硬脂基等的酯，直鏈或支鏈C2-C18鏈烯基酯，如乙烯基、烯丙基、十一碳烯基、油基(oleyl)、亞麻基(linolenyl)等的酯，C3-C8環(huán)烷基酯，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等的酯，芳基酯，如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等的酯，脂環(huán)族酯，如薄荷烷基等的酯，或芳烷基酯，如芐基、苯乙基等的酯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供直接口服的顆粒形式的口服組合物，即顆粒滿足了藥物需求而無需制成如片劑或如制成膠囊。
克服了具體的問題，首先單個(gè)顆粒應(yīng)能較快速地通過胃室(ventricle)而沒有5-ASA明顯溶出，隨后部分5-ASA應(yīng)分布在小腸和大腸中并停留的時(shí)間應(yīng)足以發(fā)揮局部作用。
本發(fā)明提供了由于治療炎性腸道疾病的控釋口服組合物，所述組合物確保了5-氨基水楊酸(5-ASA)在小腸和大腸中的生物利用度，包括獨(dú)立的包衣顆粒，各顆粒包括·含有5-氨基水楊酸(5-ASA)(或其鹽或酯)和生理可接受的第一種助劑成分，優(yōu)選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素的核芯，和·包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二種助劑成分，優(yōu)選半滲透性聚合物，尤其是乙基纖維素；以及大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆?；旧鲜瞧骄L(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形；和大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒的過篩直徑范圍在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm；并且該組合物表現(xiàn)出下述體外溶出速率[采用USP漿式體系2，使用受激小腸液模型系統(tǒng)于37℃在100rpm攪拌速度下測(cè)定]a)在模型系統(tǒng)中15分鐘后，釋放的5-ASA為總量的2-20％，優(yōu)選5-15％；b)在模型系統(tǒng)中60分鐘后，釋放的5-ASA為總量的20-50％，優(yōu)選25-45％；c)在模型系統(tǒng)中90分鐘后，釋放的5-ASA為總量的30-70％，優(yōu)選40-60％；d)在模型系統(tǒng)中150分鐘后，釋放的5-ASA為總量的50-90％，優(yōu)選55-80％；e)在模型系統(tǒng)中240分鐘后，釋放的5-ASA為總量的75-100％。
在本文中“第一種助劑成分”是一種球化助劑，優(yōu)選微晶纖維素。“第二種助劑成分”是一種包衣材料，優(yōu)選用作擴(kuò)散速率限制屏障，但也可用作可溶蝕、可降解速率限制屏障。優(yōu)選的成分是乙基纖維素。
本發(fā)明的組合物在體內(nèi)表現(xiàn)出下述體內(nèi)5-ASA釋放參數(shù)提供的胃排空時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后50％的顆粒在60分鐘內(nèi)離開胃，優(yōu)選在30分鐘內(nèi)離開。
進(jìn)一步，本組合物表現(xiàn)出下述體內(nèi)5-ASA釋放參數(shù)。
提供的小腸傳遞時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后3-6小時(shí)有50％的顆粒存在于小腸中。
另外，該組合物在體內(nèi)表現(xiàn)出下述體內(nèi)5-ASA釋放參數(shù)提供的大腸傳遞時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后12-50小時(shí)有50％的顆粒存在于大腸中。
各種藥物制劑的傳遞時(shí)間是眾多研究的主題。
Bechgaard，II.，藥劑技術(shù)學(xué)報(bào)Acta Pharmaceutica Technologica28(2)，1982，研究了影響胃腸道吸收的關(guān)鍵因素，在于胃腸道傳遞時(shí)間和pH。她指出單次單位藥劑之間的傳遞時(shí)間明顯不同，即由一種非崩解單位制劑構(gòu)成的口服藥物制劑與多單位制劑，即由在胃中崩解為大量亞單位的單位制劑構(gòu)成的藥物制劑不同。
Bechgaard報(bào)道單次單位劑型的胃排空時(shí)間為0-24小時(shí)，但新近的研究表明(Bogentoft等)多次單位劑型的該參數(shù)各不相同，在禁食條件下為1.5-2.5小時(shí)，在非禁食條件下為2.3-3小時(shí)。
Bechgaard并未報(bào)道整個(gè)小腸傳遞時(shí)間，而是僅報(bào)道了從口到盲腸的傳遞時(shí)間。再者，對(duì)于單次單位劑型來說，從5-40小時(shí)存在著相當(dāng)大的區(qū)別，而對(duì)于多次單位劑型來說存在的差異較小些。Bechgaard獲得的結(jié)果表明作為片劑密度的函數(shù)存在著較大變化，況且該結(jié)果也不能被Bogentoft證實(shí)(6.1±0.9～7.1±0.8小時(shí))。
按照上述美國(guó)專利的Pentasa制劑是一種多次單位制劑，Christensen，L.A.等在7名志愿者身上研究了在正常和加速小腸傳遞時(shí)間期間Pentasa的5-ASA釋放(英國(guó)臨床藥學(xué)雜志Br.J.Clin.Pharmc.，(1987)，23，365-369)。
每日劑量為1500 Pentasa，正常傳遞時(shí)間(NTT)為24小時(shí)(16-26小時(shí))，加速傳遞時(shí)間(ATT)(由輕瀉導(dǎo)致)為5小時(shí)(4-9小時(shí))。平均總回收率(24小時(shí)，4-ASA+乙?；?5-ASA)分別為87％(61-129％)(NTT)和81％(56-100％)(ATT)，(P＞0.10)。在NTT期間，Pentasa的5-ASA幾乎完全釋放。在ATT條件下，有約88％釋放，表明Pentasa是一種可接受的5-ASA來源，即使是在腹瀉狀態(tài)下。
僅在少部分志愿者(6名)中觀察到NTT為24-26小時(shí)，并且有一名志愿者的NTT為16小時(shí)。
Fallingborg，J.等采用放射性遙測(cè)裝置對(duì)正常內(nèi)臟的pH曲線和區(qū)域傳遞時(shí)間進(jìn)行了測(cè)量(食品藥理學(xué)與治療學(xué)Aliment.Pharmacol.therap.(1989)3，605-613)。在39名健康者中使用pH敏感的放射性傳遞膠囊測(cè)定了內(nèi)臟腔pH。對(duì)13人進(jìn)行了兩次研究。通過X射線測(cè)定膠囊的位置。pH在十二指腸為6.4，到小腸深處升高到7.3。在17健康者中，在小腸傳遞的后期pH值降低了0.1-0.8pH單位。pH在盲腸為5.7，但在直腸升高到6.6。胃停留時(shí)間為1.1小時(shí)，小腸傳遞時(shí)間為8小時(shí)，結(jié)腸傳遞時(shí)間為17.5小時(shí)(平均值)。該結(jié)果為預(yù)言活性物質(zhì)從pH依賴型緩釋口服制劑釋放的速率和水平提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并證實(shí)了Christensen得到的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明組合物的其它優(yōu)點(diǎn)與順應(yīng)性與藥物特征的再現(xiàn)性，包括實(shí)驗(yàn)室特征，尤其是包衣技術(shù)參數(shù)的再現(xiàn)性有關(guān)。制備方法的說明將5-ASA和第一種助劑以預(yù)定的比率稱出，如其中5-ASA重量占所述顆?？傊氐模?0-90％，優(yōu)選40-80％，更優(yōu)選為50-60％，最優(yōu)選約50％。
將各成分在攪拌容器中充分混合。
下一步為制粒過程，包括將各成分于制粒劑混合，制粒劑優(yōu)選水，如占5-ASA和助劑成分總量70-90％重量的水。制粒優(yōu)選在攪拌容器中進(jìn)行。
該步過程的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可使用水進(jìn)行，從而避免了使用有機(jī)溶劑。
在下步中，擠出可通過將上述混合物擠壓過篩孔直徑為，如1.0mm的篩進(jìn)行。
下一步包括應(yīng)用球化裝置，優(yōu)選NICA球化機(jī)使混合物球化。該過程應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，按照裝置的說明書調(diào)節(jié)速度和應(yīng)用時(shí)間間隔，如以最大允許速度操作以便獲得具有如本文描述的尺寸和形狀的5-ASA顆粒。
球化步驟后，將顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥系統(tǒng)中，干燥后，將顆粒分別用第二種助劑，優(yōu)選乙基纖維素包衣，所述的助劑成分是溶在如有機(jī)溶劑，優(yōu)選丙酮中，濃度尤其為0.1-5％w/w。
對(duì)獲得的具有特定形狀和尺寸的顆粒的監(jiān)控可采用下述方法進(jìn)行I.成像過程和分析
從Leica獲得市售顯微鏡和分析軟件(“Leica Q500MC成像分析系統(tǒng)”)，用于測(cè)定所制得顆粒的大小和長(zhǎng)徑比。
本文采用的長(zhǎng)徑比定義為長(zhǎng)度除以寬度的比值。長(zhǎng)度定義為顆粒的最長(zhǎng)的長(zhǎng)度。寬度定義為顆粒的最短長(zhǎng)度。
隨機(jī)取樣，如重復(fù)三次。
本發(fā)明的組合物應(yīng)符合下述標(biāo)準(zhǔn)大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆粒基本上是長(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形顆粒。II.再者，組合物顆粒的粒徑分布可通過如上所述的LEICA ANALYSISSYSTEM測(cè)定，也可以下述方式測(cè)定用固定時(shí)間和振動(dòng)使顆粒制品的代表性樣品通過大小不一的一套篩，典型的篩是1.40mm-1.25mm-1.12mm-1.00mm-0.710mm-0.50mm-0.355mm-0.250mm。
本發(fā)明的組合物應(yīng)符合下述標(biāo)準(zhǔn)大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒通過的篩孔值在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm范圍內(nèi)。
再者，在體外受激小腸液模型系統(tǒng)中、使用0.1M磷酸鈉緩沖液(pH7.5)(在USP漿式體系2中于37℃以100rpm的攪拌速度)試驗(yàn)制備的顆粒制品的溶出特性。為進(jìn)行臨床，選擇表現(xiàn)出下述溶出特性的數(shù)批產(chǎn)品。本發(fā)明顆粒的優(yōu)選溶出特性如下a)在模型系統(tǒng)中15分鐘后，釋放的5-ASA為總量的2-20％，優(yōu)選5-15％；b)在模型系統(tǒng)中60分鐘后，釋放的5-ASA為總量的20-50％，優(yōu)選25-45％；c)在模型系統(tǒng)中90分鐘后，釋放的5-ASA為總量的30-70％，優(yōu)選40-60％；d)在模型系統(tǒng)中150分鐘后，釋放的5-ASA為總量的50-90％，優(yōu)選55-80％；e)在模型系統(tǒng)中240分鐘后，釋放的5-ASA為總量的75-100％。顆粒幾何/結(jié)構(gòu)特性的詳細(xì)說明選擇本發(fā)明的顆粒以使它們表現(xiàn)出下述幾何/結(jié)構(gòu)特性大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆粒基本上是長(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形顆粒，并且大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒通過的篩孔值在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm范圍內(nèi)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案(批號(hào)322202)-參見附圖2對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選顆粒，可獲得下列結(jié)果(基于對(duì)隨機(jī)抽樣得到的顆粒進(jìn)行的75次測(cè)量)長(zhǎng)度對(duì)于顆粒長(zhǎng)度，本文定義為顆粒的最長(zhǎng)長(zhǎng)度，得到下列值最小值＝0.751mm-最大值＝1.101mm，即范圍為0.75-1.10mm。
顆粒顯示出長(zhǎng)度值的變化范圍(平均值±1SD)0.881mm±0.068mm＝0.813mm-0.949mm；并且顆粒的最大長(zhǎng)度變化值范圍(平均值±2SD)0.881mm±0.136mm＝0.745mm-1.017mm。因此，大多數(shù)(95％)顆粒顯示出的長(zhǎng)度(最長(zhǎng)長(zhǎng)度)為0.75mm-1.02mm。寬度對(duì)于顆粒寬度，本文定義為顆粒的最短長(zhǎng)度，得到下列值最小值＝0.674mm-最大值＝0.920mm，即范圍為0.67-0.92mm。
顆粒的寬度值變化范圍(平均值±1SD)0.800mm±0.058mm＝0.742mm-0.858mm；并且(平均值±2SD)范圍0.800mm±0.116mm＝0.684mm-0.916mm?？梢姡蠖鄶?shù)(95％)顆粒顯示出的寬度(最短長(zhǎng)度)為0.68mm-0.92mm。長(zhǎng)徑比對(duì)于顆粒長(zhǎng)徑比，本文定義為長(zhǎng)度除以寬度的比值，(長(zhǎng)度定義為顆粒的最長(zhǎng)長(zhǎng)度，寬度定義為顆粒的最短長(zhǎng)度)，得到下列值最小值＝1.029-最大值＝1.250，即長(zhǎng)徑比范圍為1.03-1.25。
顆粒顯示出的長(zhǎng)徑比變化范圍(平均值±1SD)1.102±0.044＝1.058-1.146；并且(平均值±2SD)范圍1.102±0.088mm＝1.014-1.190?？梢?，大多數(shù)(97％)顆粒顯示出的長(zhǎng)徑比為1.01-1.19。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案(批號(hào)437601)-參見附圖4對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選顆粒，獲得下列結(jié)果(基于對(duì)隨機(jī)抽樣得到的顆粒進(jìn)行的75次測(cè)量)長(zhǎng)度對(duì)于顆粒長(zhǎng)度，本文定義為顆粒的最長(zhǎng)長(zhǎng)度，得到下列值最小值＝0.712mm-最大值＝1.010mm，即范圍為0.71-1.01mm。
顆粒的長(zhǎng)度值變化范圍(平均值±1SD)0.834mm±0.070mm＝0.764mm-0.904mm；并且(平均值±2SD)范圍0.834mm±0.140mm＝0.694mm-0.974mm。因此，大多數(shù)(98％)顆粒顯示出的長(zhǎng)度(最長(zhǎng)長(zhǎng)度)為0.69mm-1.02mm。寬度對(duì)于顆粒寬度，本文定義為顆粒的最短長(zhǎng)度，得到下列值最小值＝0.648mm-最大值＝0.907mm，即范圍為0.65-0.91mm。顆粒的寬度值變化范圍(平均值±1SD)0.759mm±0.069mm＝0.690mm-0.828mm；并且(平均值±2SD)范圍0.759mm±0.138mm＝0.621mm-0.897mm?？梢姡蠖鄶?shù)(95％)顆粒顯示出的寬度(最短長(zhǎng)度)為0.62mm-0.90mm。長(zhǎng)徑比對(duì)于顆粒長(zhǎng)徑比，本文定義為長(zhǎng)度除以寬度的比值，(長(zhǎng)度定義為顆粒的最長(zhǎng)長(zhǎng)度，寬度定義為顆粒的最短長(zhǎng)度)，得到下列值最小值＝1.016-最大值＝1.266，即長(zhǎng)徑比范圍為1.02-1.27。顆粒顯示出的長(zhǎng)徑比變化范圍(平均值±1SD)1.100±0.046＝1.054-1.146；并且(平均值±2SD)范圍1.100±0.092＝1.008-1.192?？梢?，大多數(shù)(約95％)顆粒顯示出的長(zhǎng)徑比為1.01-1.19。腸炎的治療本發(fā)明的一個(gè)主要方面是腸炎(IBD)，尤其是節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、未分類的所述疾病形式或診斷的所述疾病亞型的治療方法，包括口服藥理學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)有效量”可對(duì)需此治療的個(gè)體可引發(fā)所需治療效果的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)然，本發(fā)明施用的5-ASA的劑量取決于與疾病相關(guān)的特定情況，包括特定疾病和所治療的途徑部位、個(gè)體性別、年齡和體重及類似因素。
本發(fā)明還可用于或輕或重的慢性腸炎的治療，這尤其因?yàn)?-ASA的全身性作用和其它副作用可忽略。因此，可處方采用相對(duì)高的總藥物含量的相對(duì)長(zhǎng)期的治療周期，而同時(shí)具有較低的副作用危險(xiǎn)性。
胃腸道靶是近端小腸、中部小腸、遠(yuǎn)端小腸、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和/或肛門的靶位。
本發(fā)明一方面是一種組合物，其中5-ASA呈單位劑量形式并含有適于給藥的5-ASA 250mg-12g，優(yōu)選500mg-6g，更優(yōu)選500mg-4g，如呈單位劑量形式，每單位含500mg、1g、2g、5g或6g。
術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指適于作為臨床用單位劑量的物理獨(dú)立單位，每單位含計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的5-ASA。
此外，組合物優(yōu)選是其中的5-ASA是在臨用前可被立即打開的密封包裝中，如扁囊劑或棒狀制劑中并且以單位劑量形式提供的。
附圖的簡(jiǎn)要說明附

圖1顯示了如下制備的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的球形顆粒的成像分析。
附圖2顯示了采用LEICA Q500MC成像分析系統(tǒng)獲得的相應(yīng)長(zhǎng)徑比測(cè)定值。
附圖3和4顯示了由另一批產(chǎn)品獲得的類似數(shù)據(jù)。
附圖5是本發(fā)明優(yōu)選顆粒的間隔溶出速率圖。
附圖6顯示了與附圖5相同間隔的溶出速率圖，但顯示的是由對(duì)比實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。
可見，常規(guī)顆粒的溶出曲線與本發(fā)明顆粒的曲線不同。
附圖7是由本發(fā)明球形顆粒獲得的數(shù)據(jù)圖。該試驗(yàn)方法與附圖6一樣。結(jié)果在優(yōu)選限制范圍內(nèi)。
附圖8是由本發(fā)明球形顆粒獲得的數(shù)據(jù)圖。該試驗(yàn)方法與附圖6一樣。結(jié)果在優(yōu)選限制范圍內(nèi)。
附圖9在同一張圖上顯示了附圖6、附圖7和附圖8的圖。
附圖10顯示了球形顆粒的體內(nèi)胃排空時(shí)間和達(dá)到結(jié)腸時(shí)間表。
附圖11和附圖12如附圖10描述的同一臨床研究的結(jié)果，5-ASA的血漿濃度曲線。
實(shí)施例1本發(fā)明顆粒組合物的制備稱量5000g 5-ASA和5000g微晶纖維素，并在固定時(shí)間內(nèi)和固定速度下小心混合，將8000g純水到入攪拌容器中并混合。
將混合物擠壓過1.0mm篩，并在固定時(shí)間內(nèi)和固定速度下球化。小心監(jiān)控球化過程，采用NICA球化裝置(NICA S2-450)的最大速度(790rpm)和固定時(shí)間間隔，如5分鐘，以適應(yīng)應(yīng)用于裝置的顆?；旌衔锏牧?，將球化顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥系統(tǒng)中。干燥后，小丸用溶于丙酮的乙基纖維素噴霧包衣。
最后，如上所述對(duì)顆粒幾何特征進(jìn)行分析并選擇。
為測(cè)定粒徑分布，使用代表性的400g顆粒。測(cè)定使用Retsch實(shí)驗(yàn)室VIBRO型過篩機(jī)(1.400-1.250-1.120-1.000-0.710-0.500-0.355-0.250mm)進(jìn)行。振動(dòng)幅度調(diào)節(jié)設(shè)置為60，時(shí)間10分鐘。
如下制備的特定批號(hào)顆粒的特性將通過附圖確定。試驗(yàn)和結(jié)果說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的球形顆粒(批號(hào)322201)的成像分析如附圖1所示。
附圖2是顯示了由同一批顆粒獲得的相應(yīng)幾何特性，包括長(zhǎng)度、寬度和長(zhǎng)徑比測(cè)定值表-所有數(shù)據(jù)均通過LEICA Q500MC成像分析系統(tǒng)獲得。隨機(jī)抽取約3×300mg的顆粒進(jìn)行成像加工和分析。
附圖3和4顯示為由批號(hào)437601得到的成像加工和幾何數(shù)據(jù)。溶出速率的試驗(yàn)方法在受激小腸液中使用USP漿式體系2溶出系統(tǒng)試驗(yàn)體外溶出速率。采用下列條件溶出液0.1M磷酸鈉緩沖液，pH＝7.5液體體積1000ml溫度37℃攪拌速度100rpm本發(fā)明優(yōu)選顆粒的間隔溶出速率圖如附圖5所示。比較研究試驗(yàn)部分5-ASA顆粒進(jìn)行研究，所述顆粒的制備與加入片劑成分和壓制成片之前的中間產(chǎn)品一樣，即如常規(guī)5-ASA片劑壓制前制備中間5-ASA顆粒。比較結(jié)果表明這類“常規(guī)”顆粒不能提供本發(fā)明顆粒的特性。比較研究中采用的常規(guī)顆粒是由5％聚乙烯吡咯烷酮和95％5-ASA的均勻混合物制備的顆粒，制粒并擠出(1.0mm篩)，隨后用乙基纖維素包衣。
對(duì)6批產(chǎn)品進(jìn)行了試驗(yàn)。
附圖6顯示了與附圖5相同間隔的溶出速率圖，但也顯示了由比較實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。
可見，常規(guī)顆粒的溶出曲線不同于本發(fā)明顆粒的曲線。
附圖7是由本發(fā)明球形顆粒(批號(hào)322202)獲得的數(shù)據(jù)圖。該試驗(yàn)方法與附圖6相同。結(jié)果在優(yōu)選的限制范圍內(nèi)。
附圖8是由本發(fā)明球形顆粒(批號(hào)437601)獲得的數(shù)據(jù)圖。該試驗(yàn)方法與附圖6相同。結(jié)果在優(yōu)選的限制范圍內(nèi)。
附圖9是在同一張圖上顯示了附圖6(比較數(shù)據(jù))、附圖7和附圖8的結(jié)果圖。體內(nèi)試驗(yàn)方法對(duì)八名健康志愿者研究了球形顆粒的分布。實(shí)驗(yàn)按照PharmaceuticalProfiles Ltd.，Nottingham，UK采用的臨床研究方案進(jìn)行，使用標(biāo)記153Sm的顆粒確定給藥組合物的位置。結(jié)果如附圖10所示，它顯示了試驗(yàn)球形顆粒的胃腸道排空時(shí)間和達(dá)到結(jié)腸的時(shí)間表。
附圖11和12還顯示了臨床研究結(jié)果服用本發(fā)明的顆粒組合物(1000mg單劑)后的5-ASA血漿濃度曲線。
權(quán)利要求
1.一種由于治療腸炎的控釋口服組合物，所述組合物確保5-氨基水楊酸(5-ASA)在小腸和大腸中的生物利用度，包括獨(dú)立的包衣顆粒，各顆粒包括-含有5-氨基水楊酸(5-ASA)或其可藥用鹽或酯和生理可接受的第一種助劑成分，優(yōu)選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素的核芯，和-包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二種助劑成分，優(yōu)選半滲透性聚合物，尤其是乙基纖維素；以及大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆?；旧鲜瞧骄L(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形顆粒；和大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒的通過的篩孔值范圍在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm；并且該組合物表現(xiàn)出下述體外溶出速率[采用USP漿式體系2，使用受激小腸液模型系統(tǒng)于37℃在100rpm攪拌速度下測(cè)定]a)在模型系統(tǒng)中15分鐘后，釋放的5-ASA為總量的2-20％，優(yōu)選5-15％；b)在模型系統(tǒng)中60分鐘后，釋放的5-ASA為總量的20-50％，優(yōu)選25-45％；c)在模型系統(tǒng)中90分鐘后，釋放的5-ASA為總量的30-70％，優(yōu)選40-60％；d)在模型系統(tǒng)中150分鐘后，釋放的5-ASA為總量的50-90％，優(yōu)選55-80％；e)在模型系統(tǒng)中240分鐘后，釋放的5-ASA為總量的75-100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，表現(xiàn)出下述5-ASA體內(nèi)釋放參數(shù)提供的胃排空時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后60分鐘內(nèi)，優(yōu)選30分鐘內(nèi)有50％的顆粒離開胃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，表現(xiàn)出下述5-ASA體內(nèi)釋放參數(shù)提供的小腸傳遞時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后3-6小時(shí)有50％的顆粒存在于小腸中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，表現(xiàn)出下述5-ASA體內(nèi)釋放參數(shù)提供的大腸傳遞時(shí)間在正常范圍內(nèi)，組合物攝入后12-50小時(shí)有50％的顆粒存在于大腸中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中5-ASA的重量％占顆?？傊氐?0-90％，優(yōu)選40-80％，更優(yōu)選50-60％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中5-ASA呈單位劑量形式并含有適于給藥的5-ASA 250mg-12g，優(yōu)選500mg-6g，更優(yōu)選500mg-4g，例如呈單位劑量形式時(shí)，每單位含500mg、1g、2g、5g或6g。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中的5-ASA是在臨用前可被立即打開的密封包裝中，如扁囊劑或棒狀制劑中并且以單位劑量形式提供的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中的腸炎是節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎以及如所述疾病的未分類形式和所述疾病的診斷亞型。
9. 5-ASA或其可藥用鹽或酯與第一種和第二種助劑成分用于制備治療腸炎(IBD)的藥物的用途，所述疾病尤其是節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、所述疾病的未分類形式或所述疾病的診斷亞型，所述藥物包括獨(dú)立的包衣顆粒，各顆粒包括-含有5-氨基水楊酸(5-ASA)或其可藥用鹽或酯和生理可接受的第一種助劑成分，優(yōu)選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素的核芯，和-包封所述核芯的包衣，所述包衣包括第二種助劑成分，優(yōu)選半滲透性聚合物，尤其是乙基纖維素；以及大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于80％，更優(yōu)選多于90％的顆?；旧鲜瞧骄L(zhǎng)徑比在1.00-1.25，優(yōu)選在1.00-1.20，更優(yōu)選在1.00-1.15范圍內(nèi)的球形顆粒；和大多數(shù)顆粒，優(yōu)選多于70％，更優(yōu)選多于90％的組合物顆粒的通過的篩孔值范圍在0.5mm-2.0mm，優(yōu)選在0.7mm-1.1mm；并且該組合物表現(xiàn)出下述體外溶出速率[采用USP槳式體系2，使用受激小腸液模型系統(tǒng)于37℃在100rpm攪拌速度下測(cè)定]a)在模型系統(tǒng)中15分鐘后，釋放的5-ASA為總量的2-20％，優(yōu)選5-15％；b)在模型系統(tǒng)中60分鐘后，釋放的5-ASA為總量的20-50％，優(yōu)選25-45％；c)在模型系統(tǒng)中90分鐘后，釋放的5-ASA為總量的30-70％，優(yōu)選40-60％；d)在模型系統(tǒng)中150分鐘后，釋放的5-ASA為總量的50-90％，優(yōu)選55-80％；e)在模型系統(tǒng)中240分鐘后，釋放的5-ASA為總量的75-100％。
全文摘要
用于治療腸炎(IBD)的改進(jìn)的口服藥物組合物及治療方法,所述腸道疾病例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎。含有5－氨基水楊酸(5－ASA)作為活性成分,適于在腸道疾病部位控制和靶向釋放所述5－ASA,通過在小腸和大腸釋放適當(dāng)量的5－ASA,可獲得有益的和有臨床重要意義的5－ASA釋放和作用曲線。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1207672SQ96199679
公開日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月21日
發(fā)明者S·K·杰普森, S·哈斯科夫 申請(qǐng)人:藥物實(shí)驗(yàn)室費(fèi)林公司