專利名稱：：緩、控釋氣囊漂浮系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種氣囊型的緩、控釋漂浮系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：緩、控釋制劑按藥物釋放類型分，可分為三種定速、定位和定時釋藥。定速釋放技術(shù)指制劑以一定速率在體內(nèi)釋放藥物，基本符合零級釋放動力學(xué)規(guī)律。定速釋放可減少血藥濃度波動，增加病人用藥的順應(yīng)性。緩、控釋制劑屬于定速釋放型，常用技術(shù)有膜控和骨架控釋。便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)有多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù)，擠出滾圓制丸工藝，藥物與高分子混溶擠出工藝，不溶性高分子固體分散技術(shù)等。也可借助于改變片劑的幾何形狀來控制藥物的釋放，如迭層擴散骨架片，雙凹形帶孔包衣片，環(huán)形骨架片等。定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。如胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，有胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)；小腸定位系統(tǒng)(腸溶制劑)以及結(jié)腸靶向制劑等可避免藥物在胃內(nèi)降解或?qū)ξ傅拇碳?，提高一些藥物的療效。定時釋放可根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量的藥物，使藥物發(fā)揮最佳療效。定時釋放又稱為脈沖釋放，針對某些疾病容易在特定時間發(fā)作的特點，研究在服藥后可在特定的時間釋放藥物的制劑?！壳叭藗兯熘亩ㄋ僦苿┲饕泄羌芫忈尶蒯屩苿?、薄膜包衣緩釋控釋制劑和滲透泵型緩控釋制劑。骨架緩釋控釋制劑是目前臨床應(yīng)用較多的緩、控釋制劑之一，按其所用骨架材料不同，可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水性凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。薄膜包衣緩釋控釋制劑是在片芯和小丸的表面包制一層適宜的衣層，使其在一定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物，可以達到緩釋控釋作用。其原理屬于擴散釋放，能源是基于膜腔內(nèi)的滲透壓，或者是藥物分子在聚合物中的溶出擴散行為。滲透泵型緩控釋制劑是利用滲透壓原理制成的口服制劑。目前研究開發(fā)的口服滲透泵型緩控釋制劑有單室和多室滲透泵制劑。其片型和大小與普通片相同，藥物與輔料壓制成片芯，外包一層半透性的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光或機械打一個孔，在胃腸道中，水可透過衣膜，溶解藥物。藥片內(nèi)滲透壓高于外部胃腸液，水就不斷滲入片心，從而片心體積不斷變大，藥物溶液或混懸液從小孔中不斷被釋放出來。目前人們所熟知的定位釋放制劑主要有胃內(nèi)滯留系統(tǒng)、小腸定位系統(tǒng)以及結(jié)腸靶向制劑等。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)又包括有生物黏附系統(tǒng)、阻塞型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和胃漂浮系統(tǒng)。生物粘附型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)借助于某些高分子材料對生物粘膜產(chǎn)生的特珠粘合力而粘附于粘膜上皮部位，從而延長藥物在重點部位的停留和釋放時間，促進藥物的吸收，提高生物利用度。阻塞型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)主要通過避免藥物被胃幽門排出而延長其在胃的滯留時間。避免被胃幽門排出的方式主要有控制體積大小、對制劑進行形狀修飾和制成膨脹型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)三種。漂浮型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)主要指根據(jù)流體動力學(xué)平衡原理設(shè)計的、能夠在胃液中保持漂浮狀態(tài)的系統(tǒng)。一般認為，該系統(tǒng)的堆密度小于胃液密度，使其在胃內(nèi)保持漂浮狀態(tài)以降低或消除胃排空影響,提高胃內(nèi)滯留時間。隨著泡騰系統(tǒng)的出現(xiàn)，制劑的堆密度小于胃內(nèi)容物密度不再是必要條件。根據(jù)漂浮的機制該系統(tǒng)又可分為非泡騰型漂浮系統(tǒng)和泡騰型漂浮胃內(nèi)滯留系統(tǒng)。非泡騰漂浮型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)利用自身密度小于胃內(nèi)容物密度而于胃液中呈漂浮狀態(tài)。組成該系統(tǒng)的材料主要有親水性聚合物〔如羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)〕、密度相對較小的材料(脂肪醇類、酯類、脂肪酸類或蠟類)和調(diào)節(jié)藥物釋放的材料(加快藥物釋放速率的如乳糖、甘露醇;減緩藥物釋放速率的如丙烯酸樹脂)等。泡騰漂浮型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)主要利用泡騰成分遇到胃酸釋放氣體或使液體基質(zhì)氣化產(chǎn)生一種向上的運動而保持漂浮狀態(tài)。泡騰成分主要是碳酸氫鈉/碳酸鈉與檸檬酸/酒石酸或在體內(nèi)可以氣化的液體基質(zhì)。上述定速釋放制劑和胃內(nèi)滯留系統(tǒng)都存在不足。定速釋放制劑對藥物有一定的要求，即用于制備成緩釋或控釋的藥物要在全腸道有良好吸收，于是有許多藥物不適合①因腸道pH升高而溶解度降低的藥物,如多潘立酮、呋喃苯胺酸等；②主要在胃中發(fā)揮作用的藥物，如雷尼替丁等;③僅在特殊部位吸收的藥物,如核黃素等；④從胃部吸收的許多酸性藥物，如諾氟沙星等。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)則是胃內(nèi)黏附、胃內(nèi)阻塞系統(tǒng)很明顯的改變了胃的正常生理狀態(tài)，會使服用該種藥物的患者產(chǎn)生不適感覺?，F(xiàn)有的胃漂浮系統(tǒng)，隨著藥物的釋放，水分的不斷進入系統(tǒng)，漂浮性能很快下降，有的制劑一開始就一直處于懸浮狀態(tài)，隨著進食和胃的排空藥物很容易從胃進入腸中。本發(fā)明的優(yōu)勢在于，當該漂浮系統(tǒng)接觸生物介質(zhì)時，氣囊猶如一個救生圈使系統(tǒng)漂浮在生物介質(zhì)最上層；其中緩/控釋制劑以一個恒定的i度釋放藥物。由于生物介質(zhì)比如水不能透過氣囊壁進入氣囊，所以氣囊維持整個系統(tǒng)漂浮的性能在藥物釋放的過程中始終不會發(fā)生明顯的改變，系統(tǒng)也會始終保持漂浮的狀態(tài)。與已知的定速釋放緩、控釋系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)可使用的藥物更廣泛，從此用于制備定速釋放制劑的藥物不再受到"在全腸道有良好吸收"的限制；與已知的胃內(nèi)漂浮系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)漂浮性能更有保障，不易隨著藥物的釋放，水分的影響而明顯改變漂浮性能；漂浮性能和緩控釋性能可以分別調(diào)控，不易互相影響；服用后系統(tǒng)體積不會發(fā)生較大改變以致堵塞幽門，不易引起不適感覺。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種緩、控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其中包括一個可提供浮力使系統(tǒng)能漂浮在液體表面的氣囊和一個含有藥理活性物質(zhì)的、外形在一定條件下可以固定的緩/控釋制劑。氣囊是本發(fā)明中提供浮力的關(guān)鍵裝置，由氣囊殼i包圍一團氣體n形成。氣囊殼i的外形可以是普通膠囊體或膠囊帽的形狀，也可以是其它形狀(球形、方形、y形、多角形等)，但至少有一個部分可與緩、控釋制劑結(jié)合。氣囊殼i可以制成透明的，也可以制成不透明的；可以不加色素，也可以加入色素制成不同顏色的氣囊殼。氣囊殼i可以是不溶于水，尤其不溶于鹽酸的。制備氣囊殼應(yīng)使用具有良好成型性、水不溶性尤其酸中不溶的聚合物。適用的物質(zhì)有非溶脹性的纖維素衍生物，這樣的材料包括纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚(如醋酸纖維素、乙基纖維素等)及其他不溶性材料(如玉米朊等)?！獨饽覛可以是腸溶性的，制備氣囊殼時應(yīng)使用具有良好成型性的腸溶性材料。包括丙烯酸樹脂、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、蟲膠等。氣囊殼I可以是在一定時間后可以溶解或溶蝕的，制備氣囊殼時應(yīng)使用具有良好成型性的可溶性材料和/或可被溶蝕的材料，與上述不溶性材料和/或腸溶性材料混合或不與上述不溶性材料和/或腸溶性材料混合，制備出的氣囊殼在一個既定的時間內(nèi)慢慢溶解和/或溶蝕，待藥物釋放完全后才全部溶解和/或溶蝕。適用的材料包括凝膠材料，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚氧乙烯(PEO)等；溶蝕材料，如蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等；其他可溶性材料，如聚維酮(PVP)、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇等。氣囊殼I可以是用上述材料不加或適當加上增塑劑(增塑劑包括聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯類)直接制成，也可以使用上述材料不加或適當加上增塑劑在已有巿售可溶性膠囊殼外包衣制成。氣囊殼I上可以含有細小的孔道。氣體II一般指的是空氣，也可以是其它氣體，如為了防止藥物氧化氣體n可以是氮氣或二氧化碳。氣體n甚至可以不是氣體，如真空(這種情況比較罕見)。氣囊的形成可以是在制備氣囊殼時，即在制備氣囊殼補就密封一定量的氣體n,例如圖i中a，其中用于密封氣體n的隔板iv應(yīng)該和氣囊殼i的材質(zhì)，顏色等相同，因為隔板iv本身就是氣囊殼的一部分，當然在某些情況下隔板IV的材質(zhì)，顏色等和氣囊殼I也可不同；氣囊的形成也可以是在氣囊殼和緩、控釋制劑結(jié)合時，即當沒有密封氣體的氣囊殼在和緩、控釋制劑結(jié)合的時候密封了一定量的氣體n，從而形成了氣囊，例如圖i中b。與氣囊結(jié)合的緩、控釋制劑m是在一定條件下外形能固定的所有緩、控釋制劑來完成藥物的緩、控釋作用。緩/控釋制劑從其釋藥機制上看包括骨架型、膜控型和滲透泵型，劑型包括緩/控釋片、緩/控釋膠囊、緩/控釋丸劑等。緩/控釋片從其形狀上看包括柱形片、雙凸形片、雙凹形片、環(huán)形片以及異形片等；從大小上看，包括214號沖(cD214mm)壓制出的普通片，以及①〈2mm沖壓制出的微片。片表面可以是光滑或刻有字/圖案。緩/控釋片包括單層片、雙層片以及多層片，雙層片及多層片可以調(diào)節(jié)不同的釋藥速度，也可以使不同的藥物在不同的時間釋放出來。緩/控釋膠囊包括普通膠囊和軟膠囊。緩/控釋丸劑包括普通丸劑和微丸。氣囊與緩控釋制劑能結(jié)合在一起使緩控釋制劑不易從氣囊上脫落下來，-主要靠的是制劑和氣囊殼I之間的摩擦力；當氣囊是在氣囊殼I和緩控釋制劑ni結(jié)合時形成的時候，若緩控釋制劑m要從氣囊殼i上脫落，還必須克服氣囊內(nèi)外的壓力差，因為當緩控釋制劑m向外脫落時，氣囊體積相對變大，氣囊內(nèi)氣壓就變小，小于氣囊外的大氣壓。當然，可以適當加入粘合劑以加強氣囊殼i和緩控釋制劑m的結(jié)合。還可以在氣囊和緩控釋制劑結(jié)合后包衣，或在制劑端加帽。本發(fā)明的藥理活性物質(zhì)可以是任何適用于緩、控釋系統(tǒng)的物質(zhì)，適用的藥理活性物質(zhì)幾乎包括所有的可用于治療的物質(zhì)，例如抗心律失常藥、血管舒張藥、抗高血壓藥、P-受體阻滯劑、口服抗糖尿病藥、抗風(fēng)濕藥、消炎藥、抗抑郁藥、利尿藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜劑、抗生素、止痛劑、維生素、激素、抗菌劑、多肽、酶和粘多糖、以及各種中藥提取物。藥理活性物質(zhì)的實例有鹽酸尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平、格列吡嗪、格列齊特、格列苯脲、文拉法辛、雙氯芬酸鈉、美洛昔康、吡羅昔康、長春西汀、法莫替丁、煙酸、葉酸、普奈洛爾、維生素B12等。本發(fā)明顯著優(yōu)于現(xiàn)有漂浮制劑的有益效果有三1.使用本發(fā)明制備的漂浮制劑漂浮性能優(yōu)良，絕不是懸浮狀態(tài)，可以保證到體內(nèi)以后能漂浮在胃內(nèi)容物的最上層，不會隨著食物的排空而迅速進入小腸；2.使用本發(fā)明制備的漂浮制劑漂浮時間很長，12小時漂浮、24小時漂浮、36小時漂浮都可實現(xiàn)，甚至可以漂浮更長的時間；3.使用本發(fā)明的方法制備漂浮制劑，在處方和工藝設(shè)計時可分別單獨調(diào)節(jié)緩控釋時間和漂浮時間，緩控釋制劑的處方及工藝和氣囊可以分別調(diào)控，兩部分其中一部分特性改變時不會影響另一部分的特性，這樣可大大簡化處方及工藝的摸索過程。圖la是緩、控釋漂浮系統(tǒng)帶隔板/隔膜時的縱剖面構(gòu)造圖。圖lb是緩、控釋漂浮系統(tǒng)不帶隔板/隔膜時的縱剖面構(gòu)造圖。圖中i.氣囊殼，n.氣體，ni.包含藥物的緩控釋制劑，IV.隔板順膜。圖2是法莫替丁雙室單層氣囊漂浮滲透泵釋放曲線。圖3是法莫替丁凝膠骨架型氣囊漂浮制劑釋放曲線。圖4是法莫替丁凝膠型氣囊漂浮制劑釋放曲線。圖5是鹽酸文拉法辛凝膠骨架型氣囊漂浮制劑釋放曲線。圖6是雙嘧達莫漂浮膠囊釋放曲線。圖2-6中n=6，且每個處方6個制劑在體外溶出實驗過程中始終保持飄浮狀態(tài)。具體實施例方式實施例1一種不溶性氣囊殼稱取醋酸纖維素30g溶于500ml丙酮，然后不斷攪拌至完全溶解。再將2gPEG6000溶于30ml純凈水中，不斷攪拌至完全溶解。將上述兩溶液混合，然后攪拌均勻。靜放直至清除溶液液中氣泡。將養(yǎng)好的膠液放入沾膠槽中，沾膠槽內(nèi)肢液的溫度為4(TC、室內(nèi)環(huán)境溫度為20-25°C,經(jīng)膠囊殼模板自動沾膠、烘干、拔殼、切割，即得到不溶性氣囊殼。根據(jù)膠囊殼模板不同可得到內(nèi)徑不同的氣囊殼。.實施例2法莫替丁雙室單層氣囊漂浮滲透泵如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為O號腸溶膠囊帽；包含藥物的緩控釋制劑III為法莫替丁單層滲透泵片。法莫替丁單層滲透泵片片心處方法莫替丁13.3%葡萄糖46.7%西黃蓍膠33.3%微晶纖維素13.3%5%PVP乙醇液適量硬脂酸鎂適量1000片包衣液:醋酸纖維素30g24g4gPEG4000鄰苯二甲酸丙酮水1000ml100ml將法莫替丁、葡萄糖、西黃蓍膠、微晶纖維素、聚乙烯吡羅垸酮(PVPK90)、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取法莫替丁20g、葡萄糖70g、西黃蓍膠50g、微晶纖維素20g,并將其混合均勻。以5。/。PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材，過18目篩制粒，4(TC下烘30分鐘，過20目篩整粒，4(TC烘干5小時成干顆粒。稱取重量為干顆粒的0.5%硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，以起潤滑助流作用。接下來用7號淺凹沖打片，片重約150mg，稱為片心。稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取水100ml，另稱取鄰苯二甲酸二丁酯4g加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用少量水將沾在燒杯上的鄰苯二甲酸二丁酯洗到醋酸纖維素丙酮溶液中，再稱取PEG400024g溶于約60ml水中，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的水將沾在燒杯上的PEG洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當各物質(zhì)混合均勾即得包衣液。接下來，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/分，片床溫度4(TC，包衣液流速7ml/min。當包衣增重為11%的時候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。包衣片烘干后，用機械或激光的方法在片的兩面分別打上l.Omm的孔。最后將片塞到O號腸溶膠囊帽的開口處,再在氣囊殼頂部用機械或激光的方法打0.4mm的孔，即制成法莫替丁雙室單層氣囊漂浮滲透泵。其釋放曲線如圖2所示。制劑16小時內(nèi)處于漂浮狀態(tài)，16小時后開始下沉。—實施例3法莫替丁凝膠骨架型氣囊漂浮制劑如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為O號腸溶膠囊；包含藥物的緩控釋制劑III為法莫替丁凝膠骨架片。法莫替丁凝膠骨架片片心處方法莫替丁26.7%聚氧乙烯(分子量30萬)33.3%氯化鈉6.7%5%PVP乙醇液適量硬脂酸鎂適量1000片將法莫替丁、聚氧乙烯、氯化鈉、聚乙烯吡羅烷酮(PVPK30)、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取法莫替丁40g、氯化鈉10g、聚氧乙烯90g，并將其混合均勻。以5%PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材，過18目篩制粒，4(TC下烘30分鐘，過20目篩整粒，4(TC烘干5小時成干顆粒。稱取重量為干顆粒的1%硬脂酸鎂，與干顆?；旃?，以起潤滑助流作用。接下來用7號淺凹沖打片，片重約150mg,稱為片心。最后將片塞到0號腸溶膠囊的開口處，即制成法莫替丁凝膠骨架型氣囊漂浮制劑。其釋放曲線如圖3所示。制劑在凝膠骨架沒有溶解時時處于漂浮狀態(tài)，凝膠骨架溶解后開始下沉。實施例4-法莫替丁溶蝕骨架型氣囊漂浮制劑如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為O號腸溶膠囊；包含藥物的緩控釋制劑in為法莫替丁溶蝕骨架片。法莫替丁溶蝕骨架片片心處方法莫替丁川蠟PEG20000微晶纖維素氯化鈉PVPK90硬脂酸鎂11.7%11.7%11.7%35.3%17.6%1000片將法莫替丁、川蠟、PEG20000、微晶纖維素、氯化鈉、聚乙烯吡羅烷酮(PVPK590)、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取法莫替丁20g、川蠟20g、PEG2000030g、微晶纖維素60g、氯化鈉30g、PVPK908g、硬脂酸鎂2g,并將其混合均勻。接下來用7號淺凹沖打片，片重約170mg。最后將片塞到O號腸溶膠囊的開口處，最后蓋上O號易溶性膠囊帽，即制成法莫替丁溶蝕骨架型氣囊漂浮制劑。制劑在藥物沒釋放完時處于漂浮狀態(tài)，藥物完全釋放后開始下沉。實施例5法莫替丁骨架型氣囊漂浮制劑如圖l所示實施例1中，氣囊殼I實施例1中制備的氣囊殼，內(nèi)徑6mm;包含藥物的緩控釋制劑III為法莫替丁骨架片兩個。法莫替丁溶蝕骨架片片心處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將法莫替丁、聚氧乙烯、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取法莫替丁20g、聚氧乙烯80g,并將其混合均勻。以95%乙醇溶液為粘合劑制軟材，過18目篩制粒，4(TC下烘30分鐘，過20目篩整粒，40。C烘干3小時成干顆粒。稱取重量為干顆粒的0.5%硬脂酸鎂，與干顆?；靹颍云饾櫥髯饔?。接下來用6號.平?jīng)_打片，片重約100mg,稱為片心。最后將兩個片心塞到一個氣囊殼的開口處，即制成法莫替丁骨架型氣囊漂浮制劑。其釋放曲線如圖4所示。制劑在藥物沒釋放完時處于漂浮狀態(tài)，藥物完全釋放后開始下沉。-實施例6鹽酸文拉法辛凝膠骨架型氣囊漂浮制劑如圖1所示實施例1中，氣囊殼I為0號不溶性膠囊；包含藥物的緩控釋制劑III為鹽酸文拉法辛凝膠骨架片。鹽酸文拉法辛凝膠骨架片片心處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將鹽酸文拉法辛、聚氧乙烯、聚乙烯吡羅烷酮(PVPK30)、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取鹽酸文拉法辛37.5g、PE'OWSRN75059g，并將其混合均勻。以5%PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材，過18目篩制粒，4(TC下烘30分鐘，過20目篩整粒，4CTC烘干5小時成干顆粒。稱取重量為干顆粒的1%硬脂酸鎂，與干顆粒混勻，以起潤滑助流作用。接下來用6號淺凹沖打片，片重約100mg。用少量5%PVP乙醇液噴涂l號不溶性膠囊帽內(nèi)壁，最后在乙醇未揮干之前將片塞到開口處，40。C烘干12小時，即制成鹽酸文拉法辛凝膠骨架型氣囊漂浮制劑。其釋放曲線如圖5所示。制劑在藥物沒釋放完時處于漂浮狀態(tài)，藥物完全釋放后開始下沉。實施例7—雙嗜達莫雙室單層氣囊漂浮滲透泵鹽酸文拉法辛PEOWSRN7505%PVP乙醇液硬脂酸鎂適量j量1000片如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為買施例1種制備的氣囊殼，內(nèi)徑7mm;包含藥物的緩控釋制劑III為雙嘧達莫單層滲透泵片。雙嘧達莫單層滲透泵片片心處方莫25%維素15%35%24%包衣液:醋酸纖維素PEG4000丙酮水1000片30g10g1000ml60ml將雙嘧達莫、微晶纖維素、嚿萄糖、檸檬酸、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取雙嘧達莫50g、微晶纖維素30g、葡萄糖70g、檸檬酸48g,并將其混合均勻。加入1%硬脂酸鎂，以起潤滑助流作用。接下來在低溫低濕條件下，用7號淺凹沖打片，片重約200mg,稱為片心。稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml，稱取PEG400010g溶于約40ml水中，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的水將沾在燒杯上的PEG水溶液洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當各物質(zhì)混合均勻即得包衣液。接下來，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分，片床溫度3(TC,包衣液流速7ml/min。當包衣增重為8%的時候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。包衣片烘干后，用機械或激光的方法在片的兩面分別打上0.7mm的孔。最后將片塞到氣囊殼的開口處，氣囊殼頂端用機械或激光的方法打上了0.4mm的孔，即制成雙嗜達莫雙室單層氣囊漂浮滲透泵。制劑18小時內(nèi)處于漂浮狀態(tài)，18小時后開始下沉。實施例8雙嘧達莫雙室氣囊漂浮微孔滲透泵—如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為l號不溶性膠囊帽；包含藥物詢緩控釋制劑ni為雙嘧達莫微孔滲透泵片。雙嘧達莫微孔滲透泵片片心處方12達纖糖酸酸嘧晶萄檬脂雙微葡檸雙嘧達莫微晶纖維素葡萄糖檸檬酸硬脂酸鎂25%15%35%24%適量1000片包衣液:醋酸纖維素PEG4000PVPK90丙酮水1000ml60ml30g10g3g將雙嘧達莫、微晶纖維素、葡萄糖、檸檬酸、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取雙嘧達莫50g、微晶纖維素30g、葡萄糖70g、杼檬酸48g，并將其混合均勻。加入1%硬脂酸鎂，以起潤滑助流作用。接下來在低溫低濕條件下，用7號淺凹沖打片，片重約200mg,稱為片心。稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml,稱取PEG400010g、PVPK903g溶于約40ml水中，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的水將沾在燒杯上的PEG水溶液洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當各物質(zhì)混合均勻即得包衣液。茲下來，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分，片床溫度3(TC,包衣液流速7ml/min。當包衣增重為8%的時候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。包衣片烘干后將片塞到氣囊殼的開口處，即制成雙嘧達莫雙室氣囊漂浮微孔滲透泵。制劑18小時內(nèi)處于漂浮狀態(tài)，18小時后開始下沉。實施例9——雙嘧達莫漂浮膠囊(微丸)如圖l所示實施例l中，氣囊殼I為O號膠囊帽；包含藥物的緩控釋制劑III為雙嘧達莫微丸緩釋膠囊。稱取微晶纖維素300g置離心包衣造粒機內(nèi)，以水為粘合劑，主機轉(zhuǎn)速為200r/min,調(diào)節(jié)噴氣壓力0.1~0.3MPa,鼓風(fēng)流量為15x20L/min，噴氣流量10~20L/min,噴漿流量隨造粒時間而變化，最初為2分鐘大流量噴漿(25r/min)，使粉末在短時間內(nèi)被潤濕，避免粉塵飛揚；然后控制中等速度的噴漿流量U5r/min)，持續(xù)搡作一段時間并開始供粉，控制粉漿比(l:l),完成離心造粒的起模長大過程，結(jié)束后開啟出料口，取出成品，室溫晾至近干，再于60'C烘箱中烘干，篩分32-24目粒徑的丸核備用。稱取微晶纖維素丸核300g(32~24目)置離心包衣造粒機內(nèi)，將雙嘧達莫粉末(過IOO目篩)置加料斗內(nèi)供粉，以1。/。羥丙甲基纖維素(5cps)水溶液為粘合劑，按下列參數(shù)開動離心包衣造粒機主機轉(zhuǎn)速200r/min,鼓風(fēng)流量為15x20L/min,噴氣壓力0.1~0.3MPa,噴氣流量12~18L/min,噴漿泵轉(zhuǎn)速10~15r/min,供粉速度10~20r/min。至粉末全部層積在母核上為止。結(jié)束后室溫晾干，篩分即得雙嘧達莫微丸。微丸載藥量27.525.6%。將雙嘧達莫微丸裝入O號膠囊，劑量100mg/膠囊，并在膠囊帽處加蓋一個O號膠囊帽。將前述加帽膠囊放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/分，片床溫度4(TC,包衣液(醋酸纖維素30g,PEG400010g,丙酮1000ml,水60ml)流速7ml/min。包衣增重為5%的時候停止包衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。最后在膠囊兩端用激光各打0.8mm的孔，即制成雙嘧達莫氣囊漂浮膠囊。其釋放曲線如圖6所示。制劑16小時內(nèi)處于漂浮狀態(tài)，16小時后開始下沉。權(quán)利要求1、控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于其中包括一個可提供浮力使系統(tǒng)能漂浮在液體表面的氣囊和一個含有藥理活性物質(zhì)的、外形在一定條件下可以固定的緩/控釋制劑，以氣囊提供漂浮的浮力，以鑲嵌在氣囊上的緩控釋制劑完成藥物的緩、控釋作用2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于氣囊漂浮系統(tǒng)包括三部分；氣囊殼i、氣體n、包含藥物的緩控釋制劑in,氣體n占據(jù)氣囊殼i的一端，另一端為緩控釋制劑m，二者之間用或不用隔板/隔膜iv擱開。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于氣囊殼可以是不溶于水、尤其不溶于鹽酸的，制備氣囊殼應(yīng)使用水不溶性尤其酸不溶性的聚合物；氣囊殼可以是腸溶性的，制備氣囊殼應(yīng)使用腸溶性材料；氣囊殼可以是在一定時間后溶解或溶蝕的，制備氣囊殼應(yīng)使用可溶性材料和/或可被溶蝕的材料，與上述不溶性材料或腸溶性材料混合或不與上述不溶性材料和/或腸溶性材料混合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于所述的水不溶性尤其酸不溶性的聚合物為纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚及其他不溶性材料。根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于所述腸溶性材料為丙烯酸樹脂、醋酸羥丙基甲基纖維素琥祐酸酯、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯或稱PVAP、苯乙烯馬來酸共聚物或稱StyMA、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或稱HPMCP、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯或稱CAP、蟲膠。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于所述可溶性材料和/或可被溶蝕的材料為凝膠材料、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚氧乙烯；溶蝕材料、蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇)；其他可溶性材料、聚維酮、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇。6.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5或6所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于氣囊殼可以是用上述材料不加或適當加上增塑劑直接制成，或者上述材料不加或適當加上增塑劑在已有巿售可溶性膠囊殼外包衣制成；氣囊殼不具有任何孔或者具有一個或多個小孔。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于氣囊中氣體為空氣、二氧化碳或氮氣。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于鑲嵌在氣囊上的緩控釋制劑為緩/控釋片，緩/控釋膠囊或緩/控釋丸劑中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，其特征在于氣囊與緩控釋制劑結(jié)合主要靠的是氣囊殼和制劑之間的摩擦力，也可適當加入粘合劑以加強氣囊殼和緩控釋制劑的結(jié)合,還可以在氣囊和緩控釋制劑結(jié)合后包衣或在制劑端加帽。全文摘要本發(fā)明公開了一種緩、控釋氣囊漂浮系統(tǒng)，它可以保證藥物到體內(nèi)以后能漂浮在胃內(nèi)容物的最上層，不會隨著食物的排空而迅速進入小腸，提高藥物療效。它包括一個可提供浮力使系統(tǒng)能漂浮在液體表面的氣囊和一個含有藥理活性物質(zhì)的緩/控釋制劑。系統(tǒng)包括三部分；氣囊殼I、氣體II、包含藥物的緩控釋制劑III，氣體II占據(jù)氣囊殼I的一端，另一端為緩控釋制劑III，二者之間用或不用隔板/隔膜IV擱開。用本發(fā)明的方法制備漂浮制劑，在處方和工藝設(shè)計時可分別單獨調(diào)節(jié)緩控釋時間和漂浮時間，兩部分其中一部分特性改變時不會影響另一部分的特性，這樣可大大簡化處方及工藝的摸索過程。文檔編號A61K9/00GK101181226SQ20071015835公開日2008年5月21日申請日期2007年11月19日優(yōu)先權(quán)日2007年11月19日發(fā)明者津關(guān),孫光美,張志宏,博彭,楊星鋼,潘衛(wèi)山申請人:沈陽藥科大學(xué)