本發(fā)明屬于無機(jī)-有機(jī)復(fù)合功能材料和藥物緩控釋領(lǐng)域，具體涉及一種具有緩釋作用的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

原卟啉鈉(protoporphyrinsodium，prolmon，napp)，化學(xué)名為3,7,12,17-四甲基-8,13-二乙烯基-2,18-卟吩二丙酸鈉，又名保肝能，是從健康牛、豬血液中提制得到的原卟啉(protoporphyrinix)的水溶性鈉鹽。原卟啉鈉是一種常用的保肝藥，具有促進(jìn)細(xì)胞組織呼吸，改善蛋白質(zhì)和糖代謝，抗補(bǔ)體結(jié)合等作用。臨床用于各型病毒性肝炎的治療，可使癥狀改善，肝腫縮小，氨基轉(zhuǎn)移酶、濁度試驗、黃疽指數(shù)等指標(biāo)改善。

水滑石，又稱為層狀雙羥基復(fù)合金屬氧化物(layereddoublehydroxide，)，是具有獨(dú)特層狀結(jié)構(gòu)的無機(jī)二維材料。水滑石其組成可表達(dá)如下：

[(m²⁺)1-x(m³⁺)x(oh)2]^x+(a^n-)x/n·mh2o

上式中，二價金屬離子m²⁺可以是mg²⁺、ni²⁺、co²⁺、zn²⁺、cu²⁺等；三價金屬離子m³⁺可以是al³⁺、fe³⁺、cr³⁺等；a^n-是層間可交換的陰離子，包括無機(jī)陰離子(co3^2-、no3^-、so4^2-或cl^-)、有機(jī)陰離子和雜多陰離子；x值為0.16～0.33，對應(yīng)于二價陽離子m²⁺與三價陽離子m³⁺的比率為4：1～2：1；m表示層間的水分子的數(shù)目。本發(fā)明所使用的是鋅鋁水滑石。鋅鋁水滑石在甲酰胺中可以被剝離成帶正電荷的二維平面納米片。

原卟啉鈉分子結(jié)構(gòu)中含有coo^-，為離子型化合物，在胃中質(zhì)子化轉(zhuǎn)化為分子化合物后才能被人體吸收。但是弱酸性藥物對胃都有比較強(qiáng)的刺激性，如阿司匹林、布洛芬等，原卟啉鈉也具有胃酸刺激副作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。原卟啉-水滑石復(fù)合物可作為原卟啉口服緩釋制劑，該緩釋制劑不但能夠克服原卟啉的胃酸刺激副作用，并可以有效地原卟降低啉光毒性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明所提供的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物由鋅鋁水滑石和原卟啉組成，兩者之間存在靜電相互作用，原卟啉吸附鋅鋁水滑石表面；原卟啉的重量含量為0.01-50％。水滑石(包括其類似物)，為層狀雙羥基復(fù)合金屬氧化物，是具有層狀結(jié)構(gòu)的無機(jī)二維材料。本發(fā)明用到的水滑石是鋅鋁水滑石，并且層間陰離子為no3^-，其組成為：[zn1-xalx(oh)2]^x+(no3^-)x·mh2o,x值為0.16-0.33，m值為0.5-2。

原卟啉(protoporphyrinix)，是帶有陰離子取代基的卟啉配合物。原卟啉及其水溶性鈉鹽原卟啉鈉結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明所述的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備鋅鋁水滑石：配制鋅離子和鋁離子的混合鹽溶液、堿液以及含有硝酸根離子的水溶液；所述混合鹽溶液中鋅離子和鋁離子的摩爾比為2:1，所述堿液中氫氧根離子的物質(zhì)的量為鋅離子和鋁離子物質(zhì)的量之和的2倍；

在溫度15-30℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌條件下，將上述混合鹽溶液和堿液同時滴入到含有硝酸根離子的水溶液中，滴加完畢后升溫至50-70℃，老化1-3h，老化完畢將反應(yīng)液倒入高溫高壓反應(yīng)釜中，在110-130℃下水熱反應(yīng)6-12h得到粗產(chǎn)品，所述粗產(chǎn)品通過離心、洗滌、干燥后，得到硝酸根型鋅鋁水滑石；

(2)剝離鋅鋁水滑石獲得納米片凝膠：將上述硝酸根型鋅鋁水滑石加入甲酰胺溶液中，超聲溶脹15-35min得到混合液，然后再將混合液在冰浴中(控制混合液溫度不超過30℃)用超聲波粉碎機(jī)強(qiáng)力超聲15-35min，所得透明溶液靜置后形成無色鋅鋁水滑石納米片凝膠；

(3)制備原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物：將原卟啉鈉溶于無水乙醇中，用naoh溶液調(diào)節(jié)體系表觀ph為10，得到溶液a；

將步驟(2)得到的鋅鋁水滑石納米片凝膠溶于甲酰胺中，得到溶液b；

在溫度15℃-30℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶液a滴加到溶液b中，升溫至40-50℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2h，產(chǎn)物通過離心、洗滌、干燥處理后，即得原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物。

進(jìn)一步，所述步驟(2)，硝酸根型鋅鋁水滑石與甲酰胺的比例為1000毫克∶40-60毫升。

所述步驟(3)，溶液b中鋅鋁水滑石納米片凝膠與甲酰胺的體積比為1∶3。

本發(fā)明制備的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物在水溶液中的粒度為180-300nm。

本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，利用原卟啉陰離子與水滑石之間的靜電相互作用，構(gòu)建了一種新穎的原卟啉-水滑石復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)原卟啉-水滑石復(fù)合物可作為原卟啉在胃部吸收的緩釋制劑，該緩釋制劑不但可克服原卟啉的胃酸刺激副作用，并可以有效地降低其光毒性，具有顯著的臨床應(yīng)用價值。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于：

(1)制備鋅鋁水滑石的原材料價格低廉，來源豐富。

(2)制備過程操作簡便，重現(xiàn)性高。鋅鋁水滑石及其在甲酰胺中剝離所得的凝膠，性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲存，有利于在工業(yè)生產(chǎn)中大批量制備。

(3)水滑石類化合物通常都有很小的比表面積(5-20m²/g)。本發(fā)明將鋅鋁水滑石在甲酰胺中剝離成帶正電荷，有二維平面屬性的納米片，可以有效地提高其比表面，進(jìn)而提高鋅鋁水滑石與原卟啉的接觸面積，使鋅鋁水滑石能更多更牢固地承載原卟啉。

(4)甲酰胺是有毒性的，對生物體有較大的危害。本發(fā)明通過napp與甲酰胺中的鋅鋁水滑石納米片靜電引力相互作用，破壞水滑石納米片在甲酰胺中的溶膠體系，從而使復(fù)合物沉淀下來，然后用水洗掉沉淀上殘留的甲酰胺就可以徹底去掉甲酰胺。

(5)鋅鋁水滑石在胃中被胃酸分解成無機(jī)鹽，口服安全無毒。

(6)原卟啉-水滑石復(fù)合物可作為原卟啉口服緩釋制劑，該緩釋制劑不但可克服原卟啉的胃酸刺激副作用，并可以有效地降低原卟啉的光毒性。

附圖說明

圖1是硝酸根型鋅鋁水滑石(zn2-al-no3-ldhs)的x射線衍射(xrd)譜圖。

圖2是鋅鋁水滑石在甲酰胺中的剝離所得凝膠(zn2-al-ldhs-exfoliation)的x射線衍射(xrd)譜圖。

圖3是原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物(ppix-ldhs)、原卟啉鈉(napp)、鋅鋁水滑石(zn2-al-no3-ldhs)的紅外譜圖。

圖4是原卟啉鈉(napp)及其與鋅鋁水滑石的復(fù)合物(ppix-ldhs)在二甲基亞砜(dmso)中的紫外可見吸收光譜圖(napp濃度為2.3μm，ppix-ldhs為2.35μm)。

圖5是原卟啉鈉(napp)及其與鋅鋁水滑石的復(fù)合物(ppix-ldhs)在二甲基亞砜(dmso)中的熒光光譜圖(napp濃度為2.3μm，ppix-ldhs濃度為2.35μm)。

圖6是原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物(ppix-ldhs)在ph＝2.4的緩沖溶液中，ppix隨時間的釋放曲線。

圖7是相同濃度(6.5μm)的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物(ppix-ldhs)、原卟啉鈉(napp)、鋅鋁水滑石(zn2-al-no3-ldhs)在光照下使化學(xué)探針1,3-二苯基異苯并呋喃(dpbf)降解的曲線。

具體實施方式

本發(fā)明所述的原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物的制備方法包括以下步驟：

(1)制備鋅鋁水滑石：配制鋅離子和鋁離子的混合鹽溶液、堿液以及含有硝酸根離子的水溶液；所述混合鹽溶液中鋅離子和鋁離子的摩爾比為2:1，所述堿液中氫氧根離子的物質(zhì)的量為鋅離子和鋁離子物質(zhì)的量之和的2倍；

在溫度15-30，℃氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌條件下，將上述混合鹽溶液和堿液同時滴入到含有硝酸根離子的水溶液中，滴加完畢后升溫至50-70，℃老化1-3h，老化完畢將反應(yīng)液倒入高溫高壓反應(yīng)釜中，在110-130℃下水熱反應(yīng)6-12h得到粗產(chǎn)品，所述粗產(chǎn)品通過離心、洗滌、干燥后，得到硝酸根型鋅鋁水滑石；

(2)剝離鋅鋁水滑石獲得納米片凝膠：將上述硝酸根型鋅鋁水滑石加入甲酰胺溶液中(1000毫克鋅鋁水滑石需要甲酰胺40-60毫升)，超聲溶脹15-35min得到混合液，然后再將混合液在冰浴中(控制混合液溫度不超過30℃)用超聲波粉碎機(jī)強(qiáng)力超聲15-35min，所得透明溶液靜置后形成無色的鋅鋁水滑石納米片凝膠；

(3)制備原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物：將原卟啉鈉溶于無水乙醇中，用naoh溶液調(diào)節(jié)體系表觀ph為10，得到溶液a；

將步驟(2)得到的鋅鋁水滑石納米片凝膠溶于其3倍體積的甲酰胺中，得到溶液b；

在溫度15℃-30℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶液a滴加到溶液b中，升溫至40-50℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2h，產(chǎn)物通過離心、洗滌、干燥處理后，即得原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物。

步驟(1)制備的鋅鋁水滑石的組成表達(dá)為：[zn1-xalx(oh)2]^x+(no3^-)x·mh2o，x值為0.16-0.33，m值為0.5-2，所得原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物中原卟啉的重量含量為0.01-50％。復(fù)合物在水溶液中的粒度為180-300nm。

測得原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物的表面電位為30-40mv，克服了因原卟啉呈弱酸性而具有胃酸副作用的不足。

在胃液環(huán)境條件下的緩釋實驗表明，原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物可在1小時左右緩釋出原卟啉，原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物可作為有效的原卟啉緩釋制劑，可改善原卟啉的胃酸副作用。

光敏毒性實驗表明，原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物可完全抑制原卟啉的光敏毒性。

為了進(jìn)一步公開而不是限制本發(fā)明，以下結(jié)合實例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實施例1

(1)硝酸根型鋅鋁水滑石的合成：稱取1.19gzn(no3)2·6h2o(4mmol)，0.75gal(no3)3·9h2o(2mmol)，溶于40ml煮沸除去二氧化碳的水中，配成混合鹽溶液。稱取0.486g(12mmol)naoh,溶于40ml去二氧化碳水中，配成堿液。稱取1g無水nano3，溶于20ml去二氧化碳水中，配成水溶液。常溫(15℃-30℃)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)及強(qiáng)力機(jī)械攪拌的條件下，將混合鹽溶液與堿液緩慢滴入nano3水溶液中，嚴(yán)格控制滴速，使混合鹽溶液與堿液的滴加速度完全一致。滴加完畢后，提高反應(yīng)液溫度至50-70℃，老化1-3h。老化完畢，將反應(yīng)液倒入高溫高壓反應(yīng)釜中，在120℃下水熱6-12h，再用去二氧化碳水洗三次，洗掉鹽分。將亮白色沉淀在40℃下真空干燥，得到的白色固體即為鋅鋁水滑石。最后將所得白色固體用研缽研磨至細(xì)粉狀，隔絕空氣保存在放有變色硅膠的干燥器內(nèi)。

(2)鋅鋁水滑石在甲酰胺中的剝離：稱取步驟(1)得到的鋅鋁水滑石0.4g倒入玻璃試管內(nèi)，加入20-30ml甲酰胺，放到數(shù)控超聲波清洗器內(nèi)超聲15-35min，然后再將試管放置在冰浴中，控制溫度不超過30，℃用細(xì)胞超聲波粉碎機(jī)強(qiáng)力超聲15-35min，所得透明溶液靜置后，形成無色的鋅鋁水滑石納米片凝膠。

(3)原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物的制備：稱取12.4mg原卟啉鈉溶于20ml無水乙醇中，并用0.01mol/l的naoh溶液調(diào)表觀ph＝10，得到原卟啉的無水乙醇溶液。用移液槍取步驟(2)制備好的鋅鋁水滑石納米片凝膠5ml(凝膠濃度20mg/ml)，溶于15ml甲酰胺中，得到鋅鋁水滑石的甲酰胺溶液，將鋅鋁水滑石的甲酰胺溶液倒入100ml三徑燒瓶，固定在帶有磁力攪拌裝置的恒溫油浴鍋內(nèi)。將原卟啉的無水乙醇溶液倒入50ml恒壓滴液漏斗中。常溫(15℃-30℃)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)并在磁力攪拌下，將原卟啉的無水乙醇溶液液緩慢滴加到鋅鋁水滑石的甲酰胺溶液中。滴完后，將混合液溫度提升至40-50℃，反應(yīng)1-2h。反應(yīng)完畢，將所得的棕紅色泥漿液，通過高速離心機(jī)用純水清洗，直至上清液無色。將沉淀物在40℃真空干燥12h，得到的棕紅色固體即為原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物。最后將該棕紅色固體用研缽研磨至細(xì)粉狀，置于棕色干燥器內(nèi)避光保存。

實施例2

本實施例測試了硝酸根型鋅鋁水滑石和剝離后鋅鋁水滑石納米片凝膠的x射線衍射峰，分別見圖1和2。從圖1看出，所制得的材料是典型的鋅鋁水滑石。

根據(jù)文獻(xiàn)《chemicalcommunications》,2014,50(70):10130-2，可知水滑石如果在甲酰胺中成功的被剝離成單片，對所形成的凝膠做x射線衍射，水滑石特征峰(003)、(006)會消失，并且在2θ等于25°左右會出現(xiàn)一個寬而強(qiáng)度較弱的衍射峰。將形成的凝膠均勻的涂抹在載玻片上，盡量保證凝膠面平滑，做xrd表征，所得結(jié)果見圖2，與文獻(xiàn)報道完全一致，說明已獲得鋅了鋁水滑石納米片。xrd表征的測試參數(shù)全部為：cu靶，kα射線，掃描速度10°/min。

實施例3

原卟啉鈉napp含有的陰離子基團(tuán)-coo^-是弱酸根離子。如果溶液的ph值太低，大量的-coo^-就會轉(zhuǎn)化為cooh。就算在中性溶液，-coo^-也會發(fā)生水解作用，部分轉(zhuǎn)化為-cooh。必須保證有足量的-coo^-，才能和帶正電荷的鋅鋁水滑石納米片發(fā)生靜電吸附作用，而制備出復(fù)合物。為了保持-coo^-解離度，溶液必須調(diào)成偏堿性，但是如果溶液堿性太強(qiáng)，鋅鋁水滑石(zn2-al-no3^--ldhs)結(jié)構(gòu)會被破壞。

為了探索溶液ph值對鋅鋁水滑石-卟啉復(fù)合物合成的影響，分別將napp無水乙醇溶液的表觀ph值調(diào)到9、10、11，與鋅鋁水滑石納米片進(jìn)行三組平行實驗。如果napp無水乙醇溶液的表觀ph值為9，離心(離心速度15000r/min)所得反應(yīng)液并不能得到沉淀，如果用激光筆照射反應(yīng)混合液，會有明顯的丁達(dá)爾效應(yīng)，說明napp中-cooh就沒有足夠的解離度，不能有效地和水滑石納米片發(fā)生靜電引力破壞水滑石納米片的膠體體系。如果napp無水乙醇溶液的表觀ph值為11，將反應(yīng)多得的紅棕色粉末做x射線衍射，幾乎沒有xrd衍射峰，說明該粉末基本沒有晶體結(jié)構(gòu)，水滑石已經(jīng)遭到破壞。只有當(dāng)napp無水乙醇溶液的表觀ph值為10時，既能保證ppix中-cooh有足夠的解離度，又能保護(hù)水滑石特有的層狀晶體結(jié)構(gòu)不受破壞。

實施例4

圖3是原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物(ppix-ldhs)、原卟啉(napp)、鋅鋁水滑石(zn2-al-no3-ldhs)粉末與無水kbr壓片所作的ft-ir光譜圖。在3400cm^-1處出現(xiàn)的寬而強(qiáng)的峰是水滑石層間水分子或者層板上-oh伸縮振動的特征峰，napp是鈉鹽，故無此峰。在1383cm^-1處是no3^-的特征吸收峰。在700cm^-1和616cm^-1位置的吸收峰歸屬于zn-o和al-o的晶格振動。424cm^-1是水滑石類化合物的特征吸收峰。napp上的1617cm^-1和1563cm^-1吸收峰分別來自c＝o和芳香環(huán)上的伸縮振動。

分析此紅外光譜，可以觀察到：(1)ppix-ldhs在1383cm^-1處no3^-的特征吸收峰比zn2-al-no3-ldhs要弱；(2)ppix-ldhs上并沒有c＝o的特征吸收峰，只剩下位于1580cm^-1處芳香環(huán)的伸縮振動峰；(3)ppix-ldhs和zn2-al-no3-ldhs都具有在424cm^-1處水滑石類化合物的特征峰。我們可以得出以下結(jié)論：napp取代部分ldhs上的no3^-，使其的特征吸收峰變?nèi)?，napp上的c＝o與ldhs上的-oh產(chǎn)生氫鍵，使ppix-ldhs上c＝o伸縮振動消失，napp被成功的復(fù)合到了ldhs上。

實施例5

滴加一定量ppix-ldhs到2ml的dmso內(nèi)，測uv-vis光譜。加入20μl1mol/l的鹽酸將水滑石破壞，再加入20μl1mol/l的氫氧化鈉，再測uv-vis光譜，先加酸是破壞水滑石結(jié)構(gòu)，再加堿是將釋放出來的ppix轉(zhuǎn)化為鈉鹽napp。附圖4可見，ppix從ppix-ldhs釋放出來后，其紫外可見吸收光譜不會發(fā)生任何改變，說明其性質(zhì)不會發(fā)生任何的改變。用相同方法，做熒光光譜實驗，會得到相似結(jié)果，見，圖5。結(jié)合圖4，可以充分的證明，napp與zn2-al-no3-ldhs形成了穩(wěn)定的復(fù)合物。同時，此方法也是標(biāo)定ppix-ldhs溶液中所含ppix濃度的方法。

實施例6

負(fù)載率的測定是進(jìn)行后續(xù)ph釋放實驗的前提。具體方法是：稱取1mg的復(fù)合物粉末，分散在dmso中，加一定體積1mol/l的鹽酸破壞水滑石，再加一定體積的1mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph值，然后稀釋一定倍數(shù)測吸光度。根據(jù)方程式：w％＝navm/εm計算出負(fù)載率。其中w％是藥物在復(fù)合物中的質(zhì)量百分比(即負(fù)載率)，n是稀釋倍數(shù)，a是測量的吸光度，ε是摩爾吸光系數(shù)，m是藥物的相對分子量，v是比色皿中液體的體積，m是所稱取復(fù)合物的質(zhì)量

實施例7

在飯后，胃內(nèi)的ph值在2.0-3.0之間。配制ph＝2.4的鄰苯二甲酸氫鉀-鹽酸緩沖溶液，稱取5mgppix-ldhs倒入30ml緩沖溶液中，放在磁力攪拌器上充分?jǐn)嚢?，并控制溫度?7.5。℃取時間點5min、10min、20min、30min、40min、50min，分別取2ml液體，在16000r/min的轉(zhuǎn)速下，離心2min，取上清液10μl加到dmso中測紫外吸收光譜，測q帶吸光度。通過上述方法測得的ppix在復(fù)合物中的負(fù)載量，可以計算出復(fù)合物中ppix全部釋放時q帶的吸光度，進(jìn)而計算出釋放百分比。結(jié)果見附圖6，可以看到，ppix-ldhs在ph＝2.4的環(huán)境下，能夠維持50min才能全部釋放。所以把原卟啉鈉(napp)與鋅鋁水滑石制備成復(fù)合物，飯后服用，在胃里具有較好的緩釋性能，可以有效地降低對胃部的刺激。

實施例8

原卟啉在光照下可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，而單線態(tài)氧具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，所以原卟啉具有光毒性。我們采用dpbf探針法來測試原卟啉-鋅鋁水滑石復(fù)合物的光毒性。dpbf的中文名稱叫1,3-二苯基異苯并呋喃，它對于單線態(tài)氧極為不穩(wěn)定，在單線態(tài)氧存在的環(huán)境中會迅速分解。

使用紫外分光光度計測量相同濃度的原卟啉鈉在復(fù)合前后，能使同一濃度的dpbf降解的情況。為了減小系統(tǒng)誤差，額外加上(1)只加dpbf，(2)加dpbf以及根據(jù)負(fù)載量換算的相同濃度的鋅鋁水滑石，(3)只加napp三組空白對照。實驗在二甲基亞砜(dmso)中進(jìn)行，用日光燈投過絕熱水池照射，選取30s、60s、90s、120s、150s五個時間點，測量dpbf在最大吸收波長(415nm)處的吸光度。并通過dpbf的紫外吸收光譜的變化計算出dpbf的殘存百分比。

napp在dpbf最大吸收波長415nm處有較強(qiáng)的吸收峰，只要napp對光穩(wěn)定，并不會影響實驗的結(jié)果，只需要減掉它的固定吸收值即可。實驗結(jié)果表明，在150s內(nèi)napp自身并不會因為光照而降解，因此可以斷定415nm處吸收峰強(qiáng)度的變化，全部來自于dpbf。為了直觀地看到napp在復(fù)合前后，遇光產(chǎn)生單線態(tài)氧能力的變化，以dpbf的殘留百分比為縱坐標(biāo)，以照射時間為橫坐標(biāo)作圖7?？梢钥吹絥app和zn2-al-no3-ldhs形成復(fù)合物以后，產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力降低了77.9％。因此napp與zn2-al-no3-ldhs形成復(fù)合物以后，可以有效地降低其光毒性。