用于遞送活性劑的非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于治療和預(yù)防眼睛疾病和病癥的非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物。所述聚合物-藥物結(jié)合物可形成能夠有效地遞送治療含量的一或多種活性劑持續(xù)一段延長(zhǎng)時(shí)間的納米粒子、微粒和植入物。當(dāng)與投予單獨(dú)活性劑相比時(shí)，向眼睛投予呈非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物形式的活性劑會(huì)產(chǎn)生減少的副作用。還提供治療眼內(nèi)新生血管疾病，例如濕性年齡相關(guān)黃斑變性，以及與發(fā)炎相關(guān)的眼睛疾病和病癥，例如葡萄膜炎的方法。
【專利說明】用于遞送活性劑的非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物
[0001] 有關(guān)聯(lián)邦政府發(fā)起的研究或開發(fā)的聲明
[0002] 本發(fā)明是在政府支持下根據(jù)授予賈斯汀?斯考特?漢斯（Justin Scot Hanes) 的協(xié)定 R01CA140746、P30EY001765 和 U54CA151838 由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health)且根據(jù)授予彼特?安東尼?坎帕杰羅（Peter Anthony Campochiaro)的協(xié)定R01EY012609由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院進(jìn)行。政府對(duì)本發(fā)明享有某些權(quán) 利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的功效、穩(wěn)定性、安全性和形成納米粒子和微粒的簡(jiǎn)易性的 非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物，以及其用于活性劑的控制遞送，尤其用于活性劑向眼 睛的控制遞送的使用方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 約170萬(wàn)名年齡超過65歲的美國(guó)人罹患年齡相關(guān)黃斑變性（AMD)。由于美國(guó)人口 持續(xù)老齡化，預(yù)期這一數(shù)目以每年估計(jì)有200, 000個(gè)新病例增長(zhǎng)。由AMD和其它影響后段 的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼和色素性視網(wǎng)膜炎所致的嚴(yán)重視力喪失是全世 界不可逆失明的大多數(shù)病例的原因。
[0005] 目前，后段疾病的治療在很大程度上受到如下困難限制，即向眼后部的目標(biāo)組織 遞送有效劑量的藥物，同時(shí)避免毒性。四種投予模式通常用于向眼睛的后段遞送藥物：表 面、全身、眼內(nèi)和眼周投予。
[0006] 表面投予，例如向眼睛表面施用溶液，是用于眼部疾病的藥理管理的治療劑的最 常見投予模式。表面投予具有以下優(yōu)勢(shì)，即具有最低程度的侵襲性；然而，多種因素可限制 其有用性。實(shí)例包括由角膜上皮提供的對(duì)溶質(zhì)流的顯著阻擋，和由于引流和淚液周轉(zhuǎn)而發(fā) 生的快速且廣泛的角膜前損失。已估計(jì)通常少于5%的表面施用的藥物透入角膜且到達(dá)眼 內(nèi)組織。所滴注的劑量的大部分是借助于結(jié)膜，通過高度血管性結(jié)膜基質(zhì)且通過瞼緣血管 全身性吸收。顯著全身性吸收也會(huì)在溶液進(jìn)入鼻淚管且由鼻和鼻咽粘膜吸收時(shí)發(fā)生。盡管 最終到達(dá)前段眼部組織的表面施用的藥物劑量占相對(duì)較小比例，但表面調(diào)配物可在一些情 況下有效，這主要是由于可投予的藥物的極高濃度。
[0007] 表面藥物遞送的近期進(jìn)展已集中于改進(jìn)眼部藥物接觸時(shí)間和從眼睛表面到后段 的藥物遞送。例如，已開發(fā)軟膏、凝膠、脂質(zhì)體調(diào)配物和各種持續(xù)和控制釋放基質(zhì)，例如 Ocusert?系統(tǒng)、膠原膜和水凝膠鏡片，以改進(jìn)眼部藥物接觸時(shí)間。使用聚合凝膠、膠體系統(tǒng) 和環(huán)糊精的表面遞送系統(tǒng)也已致力于改進(jìn)藥物向后段的遞送來研究。盡管有這些努力，通 過表面途徑將治療劑量的藥物遞送到眼睛后段仍存在顯著挑戰(zhàn)。
[0008] 用于治療后段疾病的藥物也可全身性投予。盡管全身性投予可遞送藥物到眼后 部，但通常需要大的全身性劑量以在玻璃體、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜后產(chǎn)生治療藥物含量。因此， 全身性投予一般受與治療劑的大全身性劑量投予相關(guān)的顯著副作用困擾。
[0009] 使用結(jié)膜下或眼球后注射的眼周藥物遞送或持續(xù)釋放裝置的放置會(huì)提供向眼睛 后部組織遞送藥物的另一途徑。這種方法提供局部、持續(xù)釋放藥物遞送的潛力。平均17cm 2 的人類鞏膜表面積占眼球的總表面積的95%，且相比1-cm2的角膜表面積，提供顯著更大 的使藥物擴(kuò)散到眼睛內(nèi)部的途徑。另外，鞏膜厚度的區(qū)域差異可能用于進(jìn)一步優(yōu)化跨鞏膜 藥物擴(kuò)散，條件是持續(xù)釋放遞送裝置或系統(tǒng)可能放置在其中鞏膜滲透性最大的區(qū)域中。例 如，鞏膜在視神經(jīng)附近為1. 〇mm厚且在角膜鞏膜緣處為平均0. 53mm厚且在赤道處薄到平均 0. 39mm，在大量眼睛中的赤道中其可薄到0. 1mm。參看吉拉斯基（Geroski)等人眼科研究與 視力學(xué)（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.) 41 (5) :961-964 (2000)。
[0010] 玻璃體內(nèi)注射表示用于向眼睛的后段投予治療藥物含量的最常見方法。雖然玻璃 體內(nèi)注射提供控制眼睛的后段中的初始藥物含量，同時(shí)將與藥物相關(guān)的任何全身性毒性降 到最低的機(jī)會(huì)，但玻璃體內(nèi)注射存在一些顯著缺陷。玻璃體內(nèi)注射具有一些固有的潛在副 作用，包括視網(wǎng)膜剝離、出血、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。通常需要重復(fù)注射，且患者并不 總是充分耐受這些注射。此外，直接注射到玻璃體中的藥物快速地消除，使其難以在后段中 維持藥物的治療有效含量。
[0011] 對(duì)于投予到身體中快速消除藥物的區(qū)域（例如，眼睛的后段）、用于治療慢性疾病 或病癥和/或具有窄治療有效濃度范圍（即，治療窗）的藥物，常規(guī)藥物遞送方法是不適當(dāng) 的。常規(guī)藥物投予涉及呈劑量調(diào)配物形式的治療劑的定期給藥，所述調(diào)配物確保藥物穩(wěn)定 性、活性和生物可用性。治療劑的投予通常導(dǎo)致藥物濃度的急劇初始增加（通常到毒性含 量），隨后隨著藥物清除和/或代謝，濃度呈穩(wěn)態(tài)下降。為了維持治療劑在后段中的有效濃 度以用于治療慢性眼睛疾病，通常需要?jiǎng)┝空{(diào)配物的重復(fù)投予。定期藥物遞送會(huì)產(chǎn)生隨時(shí) 間振蕩，通常尖峰形成到毒性含量和/或下降到治療窗以下的藥物濃度曲線。
[0012] 控制釋放調(diào)配物提供了在這些情況下改進(jìn)患者后果的潛力。控制釋放調(diào)配物提供 使藥物濃度的尖峰降到最低/消除、使副作用和/或毒性降到最低的能力?？刂漆尫耪{(diào)配 物還可使藥物濃度在治療窗內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間段。因此，由于眼部注射的頻率降低，這些調(diào)配 物對(duì)于患者來說是更舒適且方便的。
[0013] 為此，已經(jīng)研究玻璃體內(nèi)持續(xù)釋放裝置。這些裝置中最有名的是VITRASERT?更昔 洛韋（ganciclovir)植入物，其用于治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎。然而，例如VITRASERT?的 植入物需要復(fù)雜且不合需要的眼內(nèi)手術(shù)，且必須定期更換。
[0014] 含有封裝于生物可降解的聚合物粒子中的藥物的持續(xù)釋放調(diào)配物是一種吸引人 的替代物。納米粒子和微粒調(diào)配物可以懸浮液形式注射，避免了眼內(nèi)植入手術(shù)的需要。當(dāng) 聚合物粒子降解時(shí)和/或當(dāng)藥物從聚合物粒子擴(kuò)散出來時(shí)，藥物得到釋放。
[0015] 一些缺陷已經(jīng)阻礙了控制釋放聚合納米粒子和微粒調(diào)配物的成功開發(fā)。首 先，通常難以在粒子形成期間實(shí)現(xiàn)高和/或控制藥物負(fù)載，尤其對(duì)于親水性分子，例如 阿霉素（doxorubicin)。格洛芬德（Grovender T.)等人控制釋放雜志（J. Controlled Release) 57 (2) : 171-185 (1999)。其次，當(dāng)形成聚合粒子，尤其聚合納米粒子時(shí)，難以實(shí)現(xiàn)高 藥物封裝效率。大多數(shù)聚合粒子在粒子表面上或附近具有不良封裝的藥物分子。因此，許 多粒子呈現(xiàn)不合需要的兩階段藥物釋放模式。在注射后，在納米粒子表面上或附近的不良 封裝的藥物分子可快速地?cái)U(kuò)散到溶液中，產(chǎn)生初始藥物突釋。在許多聚合納米粒子的情況 下，高達(dá)40-80%的封裝藥物分子在投予后最初的幾小時(shí)或數(shù)十小時(shí)期間突釋。在最初的 24到48小時(shí)后，藥物釋放變得顯著較低，因?yàn)楦畹芈袢刖酆衔锪Ｗ又械乃幬锓肿拥臄U(kuò)散 阻擋較強(qiáng)。所述粒子在投予后可仍產(chǎn)生藥物濃度的急劇初始增加，通常到毒性含量。
[0016] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供具有改進(jìn)的關(guān)于活性劑的控制遞送的特性的聚合 物-藥物結(jié)合物。
[0017] 本發(fā)明的目標(biāo)還為提供能夠有效地向眼睛遞送治療含量的一或多種活性劑持續(xù) 一段延長(zhǎng)時(shí)間的藥物調(diào)配物。
[0018] 本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥的改進(jìn)方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 提供能夠形成具有改進(jìn)的關(guān)于控制藥物遞送（尤其到眼睛）的特性的納米粒子、 微粒和植入物的非線性多嵌段共聚物-藥物結(jié)合物。所述聚合物-藥物結(jié)合物含有通過多 價(jià)分支點(diǎn)共價(jià)連接的一或多個(gè)疏水性聚合物區(qū)段和一或多個(gè)親水性聚合物區(qū)段以形成含 有至少三個(gè)聚合物區(qū)段的非線性多嵌段共聚物。所述聚合物-藥物結(jié)合物進(jìn)一步含有共 價(jià)連接于所述一或多個(gè)疏水性聚合物區(qū)段的一或多種治療、預(yù)防或診斷劑。通過采用聚合 物-藥物結(jié)合物，可形成具有更強(qiáng)控制的藥物負(fù)載和藥物釋放曲線的粒子。此外，所述結(jié)合 物的溶解性可受到控制以便使可溶性藥物濃度且因此使毒性降到最低。
[0020] 所述聚合物藥物結(jié)合物可由下文所示的通式表示

【權(quán)利要求】
1. 一種聚合物結(jié)合物，其由以下通式描述： 其中
A為治療、預(yù)防或診斷劑，條件是A不為HIF-I抑制劑； Z在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示親水性聚合物區(qū)段； Y不存在或表示單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)分支點(diǎn)； X表示疏水性聚合物區(qū)段；且 m為1與20之間的整數(shù)且η為O與20之間的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中A是選自由抗青光眼劑、抗血管生成劑、抗增殖 齊U、抗感染劑、消炎劑、生長(zhǎng)因子、抗過敏劑組成的群組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合物，其中Z是選自由聚（亞烷基二醇）、多糖、聚（乙 烯醇）、聚吡咯烷酮、聚氧乙烯嵌段共聚物和其共聚物組成的群組。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)合物，其中Z在每次出現(xiàn)時(shí)均包含聚乙二醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中X是生物可降解的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中X是選自由聚酯、聚己內(nèi)酯、聚酐和其共聚物組 成的群組。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中X包含聚酐。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)合物，其中X包含聚癸二酸酐。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對(duì)羧基苯氧基）己烷 (CPH)或CPH與聚癸二酸酐的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中Y是以下一者：
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中Y是檸檬酸。
12. -種包含根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物的微粒和/或納米粒 子的群體。
13. -種調(diào)配物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物或根據(jù)權(quán) 利要求12所述的粒子和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步包含由下式定義的結(jié)合物： A-X 其中 A為治療、預(yù)防或診斷劑，條件是A不為HIF-I抑制劑；且 X為疏水性聚合物區(qū)段。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的調(diào)配物，其中X包含聚酐。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13到15中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述賦形劑適用于投予 眼睛。
17. -種治療疾病或病癥的方法，其包含向有需要的患者投予根據(jù)權(quán)利要求12到16中 任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述調(diào)配物是投予眼睛。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK104394891SQ201380025826
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月16日
【發(fā)明者】J·付, P·A·坎波查羅, J·S·漢斯 申請(qǐng)人:約翰霍普金斯大學(xué)