用于持續(xù)的眼內(nèi)釋放的微球藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于持續(xù)的眼內(nèi)釋放的微球藥物遞送系統(tǒng) 陽OOU交叉引用
[0002]本申請按照35U.S.C. § 119(e)要求來自2013年4月1日提交的美國臨時(shí)申請序 列第61/807, 092號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請?jiān)诖送ㄟ^引用W其整體并入本文。 陽00引發(fā)明背景
[0004] 本發(fā)明設(shè)及一種包括多個(gè)在眼睛的前房中被有效地保留延長的時(shí)間（例如約 1-12個(gè)月）而不產(chǎn)生充血的直徑介于40ym和200ym之間的微球的可生物降解的藥物遞 送系統(tǒng)。微球通常含有對(duì)眼部病狀的治療有效的藥物W及在施用至眼睛的前房后提供藥物 的連續(xù)且持續(xù)（〉7天）釋放的可生物降解的聚合物基質(zhì)。藥物可W包封和/或分散在可生 物降解的聚合物基質(zhì)中。還描述了包含運(yùn)些微球的藥物組合物、制造運(yùn)些微球的方法W及 將微球施用至眼睛的前房（或任選地玻璃體）W治療眼部病狀（例如青光眼、眼內(nèi)壓升高 和炎癥）的方法。 陽0化]盡管在過去微球和擠壓植入物已經(jīng)用于將藥物局部遞送到眼睛的前段或后段， 但是常規(guī)的微球和擠壓植入物具有某些缺點(diǎn)。在眼部方法中使用的常規(guī)微球通常具有約 1-30 ym范圍的粒度。然而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)種尺寸的微球由于顯著的炎癥導(dǎo)致在眼睛內(nèi) 部的耐受性很差，運(yùn)可能是由于眼睛內(nèi)部的微球的吞隧作用引起。其結(jié)果是，當(dāng)運(yùn)種尺寸的 微球注射到眼睛的眼部區(qū)域（例如前房或眼筋膜下（SUbTenonS)空隙）中時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn) 嚴(yán)重的充血。此外，直徑小于約30或40 ym的微球都不能在眼前房施用后有效地保留在前 房中。雖然不希望受任何理論的束縛，但據(jù)信，具有小于約30 y m的直徑的微球迅速地穿過 小梁網(wǎng)（具有20-30 ym范圍的孔尺寸的S維海綿樣結(jié)構(gòu)）而從前房清除。
[0006] 還針對(duì)施用至眼睛的前房研究了擠壓植入物。然而，植入物必須是非常小的W適 合通過小規(guī)格針（25號(hào)或更?。?。植入物還必須小至足W配合到通過角膜和虹膜形成的角 而不接觸角膜內(nèi)皮。運(yùn)限制了植入物的尺寸并極大地降低了潛在的藥物負(fù)荷。運(yùn)些尺寸限 制將植入物的用途限制到僅非常有效力的化合物。此外，制造、稱重、切割運(yùn)些植入物W及 將運(yùn)些植入物裝入可注射裝置中在技術(shù)上是非常具有挑戰(zhàn)性的。
[0007] 用于運(yùn)樣的施用途徑的典型的PLGA擠壓植入物的另一個(gè)缺點(diǎn)是膨脹。在注射到 前房后植入物可W膨脹至2-3倍的原始大小。膨脹的植入物可能損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞，嚴(yán)重 地限制了適合于運(yùn)種治療的患者群體。
[0008] 因此，本公開內(nèi)容描述了在極少（若有的話）上述的副作用下可用于藥物的前眼 房施用的可生物降解的"微球"藥物遞送系統(tǒng)。系統(tǒng)包括多個(gè)具有40至200ym范圍的直 徑（并因此粒度）的可生物降解的含藥物的球形（或基本上球形）的顆粒（微球），該顆粒 平均直徑介于60至150 y m之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有介于約 100Jim和約180Jim之間的直徑，其平均直徑介于約100和約150Jim之間。
[0009] 粒度要求確保了眼睛內(nèi)的顆粒的吞隧作用最小化或完全消除，并防止顆粒穿過小 梁網(wǎng)被立即清除。然而，無論它們的尺寸如何，微球都能夠容易地使用小規(guī)格針（25號(hào)和更 ?。┳⑸涞窖劬χ械那胺炕蚱渌鄄繀^(qū)域中。此外，因?yàn)榭朔藯U狀植入物的直徑和長度 的限制，所W可給予高得多的劑量?？山?jīng)由20iiL注射施用高達(dá)幾毫克的藥物劑量。相比 而言，大多數(shù)擠壓植入物系統(tǒng)活性劑量為小于Img。當(dāng)它們水合時(shí)，微球不如典型的植入物 般那樣膨脹，因而可施用更多的總聚合物。微球還允許容易的劑量調(diào)整，并且可W容易地使 用無菌處理技術(shù)W克至千克的量來制造。此外，采用合適的聚合物或聚合物組合，微球可將 治療劑直接地持續(xù)釋放至眼睛的前房中，從而更有效地治療眼睛前段的眼部病狀，而不需 要每日施用藥劑，該藥劑可能或可能不W有效的方式有效地到達(dá)眼睛的受影響區(qū)域。
[0010] 概述
[0011] 本發(fā)明提供了一種有效地將治療劑持續(xù)且局部遞送到眼睛的前房中而不會(huì)導(dǎo)致 充血（眼睛發(fā)紅）或疼痛的炎癥的藥物遞送系統(tǒng)。
[0012] 藥物遞送系統(tǒng)對(duì)眼部病狀的治療可W是有效的，并且包括或由多個(gè)可生物降解的 微球和眼科可接受的載體組成。生物可降解的微球包含或由可生物降解的聚合物基質(zhì)和對(duì) 眼部病狀的治療有效的治療劑組成。治療劑可分散在聚合物基質(zhì)中和/或被聚合物基質(zhì)包 封。含治療劑的微球可通過乳液工藝制備，諸如例如，包括選擇具有特定尺寸的微球的步驟 的水包油乳液工藝。
[0013] 為了滿足藥物遞送系統(tǒng)的要求，存在于遞送系統(tǒng)中的微球應(yīng)具有大于40ym但小 于200ym的直徑（并因此粒度）。在本發(fā)明的一種形式中，注射到眼睛的前眼房空隙（前 房）中的微球的直徑不小于100ym且不大于150ym。在另一種形式中，注射到眼睛的前眼 房空隙中的微球的直徑不小于約106ym且不大于約180ym。大于200ym的微球可能趨于 快速沉降，并且比更小的球體更難W采用小規(guī)格針注射。此外，具有大于200ym的粒度的 微球群體可能會(huì)刺激眼睛中的內(nèi)皮細(xì)胞。
[0014] 在本發(fā)明的一些形式中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球群體可W按照群體的平均 直徑（或平均粒度）和多分散性來定義（粒度分布），但可W使用集中趨勢的其它量度，例 如模態(tài)直徑和中值直徑，其中，模態(tài)直徑是最常出現(xiàn)在微球群體中的直徑，并且中值直徑是 50 %的微球位于其之下的直徑。平均直徑是平均的直徑。
[0015] 多分散性的量度包括半高寬（FWHM)、貼0/dl0、d75/d25和貼O-dlO(跨度）。通過 在最大值的50%處繪制水平線并采取分布曲線中的兩個(gè)交點(diǎn)之間的差從顆粒的差分尺寸 分布獲得FWHM?？色@自于差分尺寸分布的其它量度包括平均直徑和模態(tài)直徑。貼0和dlO 是90 %和10 %的顆粒落入其之下的直徑。值d50為中值直徑，或是50 %的顆粒落入其之下 的直徑，并且d75和d25分別是75 %和25%的顆粒落入其之下的直徑。
[0016] 微球群體的尺寸和多分散性可W使用激光散射方法進(jìn)行測量。適用于測量微球群 體的尺寸和多分散性的儀器可商購自例如MalvernInstrumentsLtd.。含治療劑的微球， 例如通過乳液方法制備的那些，可W是球形的或基本上球形的。在運(yùn)些情況下，針對(duì)微球的 樣品通過此類儀器測量并報(bào)告的粒度將基本上代表微球的直徑。
[0017] 因此，在一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的平均直徑 (或粒度）介于40和200Jim之間、介于60和140Jim之間、介于100和150Jim之間、或介 于110和150ym之間。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，微球的平均直徑為約136ym、約140ym、 約147Jim、或約150Jim。在運(yùn)些實(shí)施方案的每一個(gè)中，藥物遞送系統(tǒng)不含直徑小于40ym 的微球，且不含直徑大于200ym的微球。在具體的實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的 微球具有單峰粒度分布，并且存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的直徑偏離平均直徑不大于約 10、20、30、40、50、或60^111。
[0018] 因此，本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供一種藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括多個(gè)可生物降 解的微球和眼科可接受的載體，該微球包含可生物降解的聚合物基質(zhì)和對(duì)眼部病狀的治療 有效的治療劑，其中存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于40ym且不大于200ym的直 徑。更具體而言，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球可W具有不小于60ym且不大于150ym的 直徑。例如，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球可W具有不小于約IOOym且不大于約ISOym的 直徑。在另一種變型中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于100ym且不大于150ym 的直徑。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的模態(tài)直徑介于40和 200ym之間、介于60和140ym之間、或介于130和140ym之間。在一個(gè)具體的實(shí)施方案 中，微球的模態(tài)直徑為約136ym、約140ym、約147ym、或約150ym。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的中值直徑介于40和 200Jim之間、介于60和140Jim之間、或介于130和140Jim之間。在一個(gè)具體的實(shí)施方案 中，微球的中值直徑為約136ym、約140ym、約147ym、或約150ym。
[0021] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球可具有單峰粒度分 布。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球的跨度（貼O-dlO)可W不大于約5、 10、20、30、40、50、或60^111。在一些形式中，如通過百分比貼0/(110衡量的藥物遞送系統(tǒng)中 的微球的多分散性不大于約5、4、3、2、或1. 5。在其它形式中，如通過FWHM衡量的藥物遞送 系統(tǒng)中的微球的多分散性不大于約10、20、30、40、50、或60ym。
[0023] 在具體的實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有單峰粒度分布，并且存 在于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的直徑偏離平均直徑不大于約1〇、20、30、40、50、或60^111。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于藥物遞送系統(tǒng)的微球具有單峰粒度分布，并且存在 于藥物遞送系統(tǒng)中的微球的直徑偏離模態(tài)直徑不大于約10、20、30、40、50、或60^111。
[0025] 在一個(gè)可用的實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于40ym且不大于 200Um的直徑，其中平均直徑介于100Um和150Um之間。
[00%] 在另一可用的實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于約60ym且不大于 200ym的直徑。因此，藥物遞送系統(tǒng)不含直徑小于約60ym或大于200ym的微球。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于約IOOym且不大于約 180ym的直徑。
[0028] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于約106ym且不大 于約180Jim的直徑。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)中的微球具有不小于約130ym且不大于約 150Um的直徑。
[0030] 一些實(shí)施方案設(shè)及使用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)治療患者中的眼部病狀（包 括例如，眼睛前部病狀）的方法，該方法包括將藥物遞送系統(tǒng)放置在受眼部病狀影響的眼 睛中。眼睛前部病狀是影響或累及前部眼部（眼睛的前面）區(qū)域或位置（例如眼周肌肉、 眼險(xiǎn)或位于晶狀體囊后壁或睫狀肌前面的眼睛組織、流體、或結(jié)構(gòu)）的疾病或病狀。因此， 眼睛前部病狀主要影響或累及眼結(jié)膜、角膜、前房、房水、虹膜、睫狀體