裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)鋯基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種裝載陰離子型藥物的納米級(jí)鋯基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料的制備方法，該方法先獲得陽(yáng)離子功能化的Zr?MOFs，再將陰離子型藥物裝載于其上，通過(guò)pH控制其釋放效果。本發(fā)明合成的鋯基金屬有機(jī)框架材料(Zr?MOFs)的含氮配體被陽(yáng)離子化之后，由于庫(kù)侖力作用，對(duì)陰離子型藥物具有很強(qiáng)的作用力，從而可以達(dá)到較大的裝載量，并且該納米級(jí)陽(yáng)離子型金屬有機(jī)框架材料裝載陰離子藥物系統(tǒng)在藥物緩釋過(guò)程中具有pH控釋作用。因此，此材料在陰離子型藥物裝載及控制釋放方面具有潛在的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】
裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料 的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物裝載及控制釋放系統(tǒng)的制備及應(yīng)用領(lǐng)域，具體設(shè)及一種裝載有陰 離子型藥物的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料化ug@Zr-MOFs的制備方法，該材料可用 于陰離子型藥物的裝載及控制釋放。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥劑學(xué)領(lǐng)域，雙氯芬酸鋼藥物是一種藥效優(yōu)異的非醬體消炎鎮(zhèn)痛藥物，常被用 于治療術(shù)后感染。但是，雙氯芬酸鋼在體內(nèi)的半衰期只有1~2個(gè)小時(shí)，極高的血藥濃度會(huì)導(dǎo) 致人體產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，比如：胃腸道潰瘍、腎功能衰竭和皮炎等。還有很多其他藥物都 存在著半衰期太短、在體內(nèi)不穩(wěn)定、過(guò)高血藥濃度會(huì)導(dǎo)致身體不良反應(yīng)等問(wèn)題，因此開發(fā)能 夠應(yīng)用于藥物裝載、控制藥物緩慢釋放、控制藥物在特定條件下釋放的藥物傳遞系統(tǒng)顯得 尤為重要。有效的藥物傳遞系統(tǒng)需要能夠減少給藥次數(shù)、增加藥物治療穩(wěn)定性、降低毒副作 用，可用來(lái)減輕患者多次用藥的痛苦，對(duì)于提高臨床用藥水平具有重大意義。
[0003] 金屬有機(jī)框架(Metal-0；rganic Framework,MOFs)材料作為一類重要的藥物載體 材料，是一類由有機(jī)配體與金屬中屯、經(jīng)過(guò)自組裝形成的具有可調(diào)節(jié)孔徑的材料。與高分子 材料、無(wú)機(jī)材料藥物載體相比，MOFs材料具有結(jié)構(gòu)可修飾性強(qiáng)、孔隙率高、藥物裝載量大、生 理毒性低和生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。作為藥物載體，離子型金屬有機(jī)框架材料除了具有上述 優(yōu)點(diǎn)外，還能夠?qū)δ繕?biāo)藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的庫(kù)侖力作用，并且在藥物釋放期間，能夠?qū)Σ煌木?釋環(huán)境產(chǎn)生反饋?zhàn)饔?，可W實(shí)現(xiàn)藥物特異性傳遞釋放的功能。
[0004] 到目前為止，利用離子型金屬有機(jī)框架材料作為藥物載體的報(bào)道還很少見。并且 報(bào)道過(guò)的作為藥物載體的離子型金屬有機(jī)框架，均存在著尺寸未達(dá)到微米級(jí)、裝載量小、不 能控制釋放的問(wèn)題，阻礙了離子型金屬有機(jī)框架材料在藥物裝載方面的實(shí)際應(yīng)用。本發(fā)明 合成了一種陽(yáng)離子型化的MOFs材料，并用其裝載并控制釋放陰離子型藥物，推進(jìn)了 MOFs材 料在藥物傳遞系統(tǒng)方面的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種裝載陰離子型藥物的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框 架材料化ug@Z;r-M0Fs的制備方法，該材料可用于藥物的控制釋放，推進(jìn)了MOFs材料在藥物 裝載及控制釋放方面的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] 一種裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料化ug@Zr-M0Fs 的制備方法，包括步驟如下：
[000引（1)將ZrCU和含N有機(jī)配體均勻溶解在DMF中，再加入冰醋酸，超聲振蕩10~ 20min，于反應(yīng)蓋內(nèi)放入120°C的烘箱中反應(yīng)24h，其中化C14與含N有機(jī)配體的摩爾量之比為 1:1~3，ZrCl4與冰醋酸的摩爾量之比為1:700~1000;
[0009] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF中，反復(fù)離屯、洗涂3~5次，離屯、分離后， 將樣品均勻分散在丙酬中，靜置2地，離屯、后再加入丙酬、靜置2地后離屯、，共重復(fù)該過(guò)程Ξ 次，得到的沉淀物為未經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子化的Zr-MOFs材料；
[0010] (3)取上述合成的化-MOFs材料放在溫度為60°C、真空度為0.08M化的真空干燥箱 中干燥12h;
[0011] (4)將干燥后的化-MOFs材料均勻分散在CHC13中，再逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋， 室溫?cái)埌?地，其中化-MOFs材料與Ξ氣甲燒橫酸甲醋的質(zhì)量之比為1:9~20;得到陽(yáng)離子化 之后的Zr-MOFs材料；
[0012] (5)將得到的陽(yáng)離子化之后的化-MOFs材料，用C肥13反復(fù)洗涂3~5次，再放入溫度 為60°C、真空度為O.OSMPa的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0013] (6)將步驟5干燥后的化-MOFs材料放入含陰離子型藥物的乙醇溶液中，其中陽(yáng)離 子化的化-MOFs材料與陰離子型藥物的質(zhì)量之比為1:3~5,室溫?cái)埌?天，再將得到的產(chǎn)物 離屯、并用乙醇反復(fù)洗涂3~5次，再放入鼓風(fēng)烘箱中干燥化，即可得到裝載了陰離子型藥物 的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料化ug@Z;r-M0Fs。
[0014] 上述技術(shù)方案中，所述的含N有機(jī)配體為W下任一種：
[0018]本發(fā)明中利用陽(yáng)離子型金屬有機(jī)框架材料作為載體進(jìn)行藥物裝載與控制釋放，能 夠快速、有效地裝載陰離子型藥物，并且藥物與載體之間的庫(kù)侖力能夠使得藥物和載體有 效結(jié)合，提高了藥物裝載量，并且藥物與載體之間的較強(qiáng)作用力很好地避免了藥物傳遞系 統(tǒng)在緩釋初期的暴釋問(wèn)題。離子型藥物傳遞系統(tǒng)在憐酸鹽生理緩沖液中進(jìn)行藥物緩釋時(shí)， 不同pH的憐酸鹽生理緩沖液的離子濃度不同，藥物釋放速度也會(huì)產(chǎn)生差別，因此能夠達(dá)到 藥物控釋的目的，運(yùn)解決了普通中性MOFs只能緩釋不能控釋的問(wèn)題，為金屬有機(jī)框架材料 作為藥物載體提供了新的思路和方向。
[0019]本發(fā)明方法制得的化ug@Z;r-MOFs，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物裝載量大，并且可W進(jìn)行pH控釋 的效果，其方法為:將裝載藥物之后的Zr-MOFs材料放入到不同抑的憐酸鹽緩沖液中進(jìn)行藥 物緩釋實(shí)驗(yàn)，若pH值低于中性pH值7.4時(shí)，則藥物釋放速率越快，pH值越低，藥物釋放速率越 快。
[0020] 本發(fā)明具體的有益效果在于：
[0021] 1.現(xiàn)有報(bào)道的用來(lái)作為藥物載體的離子型金屬有機(jī)框架材料，其尺寸均在微米級(jí) 另IJ，在生物領(lǐng)域的具體應(yīng)用受到了極大的限制，本發(fā)明申請(qǐng)保護(hù)的離子型金屬有機(jī)框架材 料，能夠做到300nmW下，使得該藥物傳遞系統(tǒng)有希望實(shí)現(xiàn)注射治療，極大地促進(jìn)了金屬框 架材料在生物領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0022] 2.本發(fā)明使用的離子型有機(jī)框架材料進(jìn)行的雙氯芬酸鋼裝載，裝載量為0.546g/ g，大于目前報(bào)道過(guò)的其他離子型金屬有機(jī)框架藥物載體，具有很高的裝載效率，并且制備 方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高。
[0023] 3.本發(fā)明制備的藥物傳遞系統(tǒng)，能夠達(dá)到在不同生理pH下的控制釋放，使得藥物 能夠有效地釋放在炎癥組織等低抑值部位，因此本發(fā)明在消炎藥物和抗癌藥物的裝載方面 具有重要潛力。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為本發(fā)明的納米級(jí)陽(yáng)離子功能化Zr-MOFs材料及其藥物裝載示意圖。
[0025] 圖2為本發(fā)明合成的陽(yáng)離子功能化Zr-MOFs的的掃描電鏡圖片。
[0026] 圖3為本發(fā)明制備的藥物緩釋系統(tǒng)化ug@Zr-MOFs的藥物緩釋曲線。
[0027] 圖4為本發(fā)明合成的陽(yáng)離子功能化Zr-MOFs與細(xì)胞共長(zhǎng)24小時(shí)的雙聚焦顯微鏡成 像照片。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但運(yùn)些實(shí)例并不限制本發(fā)明的保護(hù) 范圍，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的 各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍W內(nèi)。
[00巧]實(shí)施例1
[0030] (1)用一個(gè)反應(yīng)蓋將ZrCl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機(jī)配體化晚-2，5-雙簇酸 (8.35mg，0.05mmo 1)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18mL)中，再加入少量的冰醋酸 (21111，35111111〇1)，超聲振蕩1〇111111，放入120°(：的烘箱中反應(yīng)2地；
[0031] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復(fù)離屯、洗涂3次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，重復(fù)Ξ天，得 到的沉淀物為未經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子化的Zr-MOFs材料；
[0032] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0033] (4)用一個(gè)玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(4.44mL)，室溫?cái)埌?4h;得到陽(yáng)離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0034] (5)得到的陽(yáng)離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復(fù)洗涂3次，再放入真空度為 ο. 08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0035] (6)將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料（20mg)放入配好的雙氯芬酸鋼（60mg)的乙醇 (lOmL)溶液中，室溫?cái)埌?天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復(fù)洗涂3次，再放入鼓風(fēng)烘箱 中干燥化，即可得到裝載了雙氯芬酸的陽(yáng)離子化化ug@Zr-MOFs材料。上述制備過(guò)程如圖1所 /J、- 〇
[0036] 將步驟(4)得到的陽(yáng)離子化Zr-MOFs用于掃描電鏡拍攝，其SEM圖如圖所示，得到 Zr-MOFs的尺寸為300nm左右。
[0037] 取50mg步驟(6)得到的化ug@Zr-MOFs材料用于藥物緩釋，分別放入37°C、抑為5.4， 6.5，7.4的憐酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行藥物緩釋實(shí)驗(yàn)，每隔特定時(shí)間進(jìn)行樣品測(cè)定，分析藥物緩 釋速率，其緩釋速率曲線如圖3。
[0038] 為了測(cè)定陽(yáng)離子化化-MOFs的生物毒性，用含有20化g/mL的Zr-MOFs的完全培養(yǎng)基 培養(yǎng)小鼠神經(jīng)細(xì)胞24小時(shí)，用雙聚焦顯微鏡觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)，并與用完全培養(yǎng)基培養(yǎng)的 細(xì)胞對(duì)比，如圖4,確定小鼠神經(jīng)細(xì)胞在添加了陽(yáng)離子化化-MOFs后，生長(zhǎng)狀態(tài)仍然良好，表 示陽(yáng)離子化Zr-MOFs生物毒性很低。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] (1)用一個(gè)反應(yīng)蓋將化Cl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機(jī)配體2，2 ' -雙化晚-5，5 ' - 雙簇酸(24.4mg，0.1 mmol)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18血）中，再加入少量的冰醋 酸(2.29mL，40mmo 1)，超聲振蕩1 Omin，放入120°C的烘箱中反應(yīng)2地；
[0041] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復(fù)離屯、洗涂3次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，重復(fù)Ξ天，得 到的沉淀物為未經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子化的Zr-MOFs材料；
[0042] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0043] (4)用一個(gè)玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(7.24mL)，室溫?cái)埌?4h;得到陽(yáng)離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0044] (5)得到的陽(yáng)離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復(fù)洗涂5次，再放入真空度為 0.08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0045] (6)將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料（20mg)放入配好的布洛芬鋼（80mg)的乙醇 (lOmL)溶液中，室溫?cái)埌?天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復(fù)洗涂3次，再放入鼓風(fēng)烘箱 中干燥化，即可得到裝載了布洛芬的陽(yáng)離子化化ug@Zr-M0Fs材料。
[0046] 電鏡拍攝過(guò)程、藥物緩釋過(guò)程與生物實(shí)驗(yàn)部分與實(shí)施例1相同。
[0047] 實(shí)施例3
[004引 （1)用一個(gè)反應(yīng)蓋將化Cl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機(jī)配體4，4 ' -川比晚-2，5-亞 基)苯甲酸(44.3mg，0.15mmol)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18mL)中，再加入少量的 冰醋酸(2.86mL，50mmo 1)，超聲振蕩1 Omin，放入120°C的烘箱中反應(yīng)2地；
[0049] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復(fù)離屯、洗涂5次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，共重復(fù)Ξ天， 得到的沉淀物為未經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子化的Zr-MOFs材料；
[0050] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0051 ] (4)用一個(gè)玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(9.66mL)，室溫?cái)埌?4h;得到陽(yáng)離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0052] (5)得到的陽(yáng)離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復(fù)洗涂5次，再放入真空度為 0.08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0053] (6)將干燥后的化-MOFs材料（20mg)放入配好的布洛芬鋼（lOOmg)的乙醇（lOmL)溶 液中，室溫?cái)埌?天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復(fù)洗涂3次，再放入鼓風(fēng)烘箱中干燥 6h，即可得到裝載了布洛芬的陽(yáng)離子化化ug@Z;r-MOFs材料。
[0054] 電鏡拍攝過(guò)程、藥物緩釋過(guò)程與生物實(shí)驗(yàn)部分與實(shí)施例1相同。
[0055] 采用本實(shí)施方案制得的陽(yáng)離子功能化的Zr-MOFs晶體的結(jié)晶度高和產(chǎn)率都高。實(shí) 驗(yàn)表明，上述制得的藥物傳遞系統(tǒng)化ug@Zr-M0Fs裝載量大，生物毒性低，顯著提高藥物半衰 期，在炎癥部位藥物釋放速率更快，能夠?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)藥物的選擇性釋放。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料DrugOZr-MOFs的 制備方法，其特征在于，包括如下方法步驟： (1) 將ZrCl4和含N有機(jī)配體均勻溶解在DMF中，再加入冰醋酸，超聲振蕩10~20min，于反 應(yīng)釜內(nèi)放入120°C的烘箱中反應(yīng)24h，其中ZrCU與含N有機(jī)配體的摩爾量之比為1:1~3， ZrCl4與冰醋酸的摩爾量之比為1:700~1000; (2) 室溫冷卻后離心，將沉淀物分散于DMF中，反復(fù)離心洗滌3~5次，離心分離后，將樣 品均勻分散在丙酮中，靜置24h，離心后再加入丙酮、靜置24h后離心，共重復(fù)該過(guò)程三次，得 到的沉淀物為未經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子化的Zr-MOFs材料； (3) 取上述合成的Zr-MOFs材料放在溫度為60 °C、真空度為0.08MPa的真空干燥箱中干 燥 12h; ⑷將干燥后的Zr-MOFs材料均勾分散在CHCl3中，再逐滴加入三氟甲烷磺酸甲酯，室溫 攪拌24h，其中Zr-MOFs材料與三氟甲烷磺酸甲酯的質(zhì)量之比為1:9~20;得到陽(yáng)離子化之后 的Zr-MOFs材料； (5) 將得到的陽(yáng)離子化之后的Zr-MOFs材料，用CHCl 3反復(fù)洗滌3~5次，再放入溫度為60 °C、真空度為0.OSMPa的真空干燥烘箱中干燥12h; (6) 將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料放入含陰離子型藥物的乙醇溶液中，其中陽(yáng)離子化 的Zr-MOFs材料與陰離子型藥物的質(zhì)量之比為1:3~5,室溫?cái)嚢?天，再將得到的產(chǎn)物離心 并用乙醇反復(fù)洗滌3~5次，再放入鼓風(fēng)烘箱中干燥6h，即可得到裝載了陰離子型藥物的納 米級(jí)錯(cuò)基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料DrugOZr-MOFs。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)鋯基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料 DrugOZr-MOFs的制備方法，其特征在于，所述的含N有機(jī)配體的結(jié)構(gòu)式為以下任一種：3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝載有陰離子型藥物的納米級(jí)鋯基陽(yáng)離子金屬有機(jī)框架材料 DrugOZr-MOFs的制備方法，其特征在于，所述的陰離子型藥物為：
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK105999280SQ201610322884
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】錢國(guó)棟, 楊燕鈺, 楊雨, 崔元靖
【申請(qǐng)人】浙江大學(xué)