用于藥物遞送的藥物遞送裝置和方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于藥物遞送的藥物遞送裝置和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/794, 677的優(yōu)先 權(quán)和權(quán)益，所述專(zhuān)利申請(qǐng)以引用方式并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本公開(kāi)大體來(lái)說(shuō)涉及用于進(jìn)行受控的藥物遞送的植入式裝置，所述裝置沒(méi)有預(yù)定 義的孔。
[0005] 許多現(xiàn)有藥物遞送裝置依靠至少一個(gè)孔來(lái)允許從裝置釋放藥物。雖然孔可以允許 對(duì)藥物釋放的一些控制，但當(dāng)在部署后受到壓縮時(shí)，含孔裝置可能排出不合需要的量的藥 物。例如，部署在膀胱中的含孔裝置在膀胱收縮期間可能受到壓縮，從而將不合需要的量的 藥物從孔中擠出。含孔裝置的壓縮可能釋放有毒量的藥物，尤其是當(dāng)藥物是強(qiáng)效藥（如抗 癌藥物）時(shí)。
[0006] 通過(guò)減小特定裝置的孔的尺寸，在某種程度上可以減輕這一問(wèn)題。然而，隨著孔的 尺寸減小，在部署后孔會(huì)堵塞的可能性也增大。堵塞的孔是不合需要的，因?yàn)樗ǔ?dǎo)致更 少的可重復(fù)的藥物釋放，或它可能完全阻止藥物釋放。
[0007] 除了可能的機(jī)械困難外，向裝置添加孔增加了裝置的復(fù)雜性以及部件和/或制造 的成本。當(dāng)需要具有小而精確的直徑（如在75微米至300微米范圍內(nèi)的直徑）的孔以確 保裝置能夠以所需速率釋放藥物時(shí)，尤其如此。
[0008] 在其他情況下，藥物遞送裝置可以沒(méi)有釋放孔并且通過(guò)從基質(zhì)材料擴(kuò)散和/或穿 過(guò)壁擴(kuò)散來(lái)控制藥物的釋放。然而，這類(lèi)依靠擴(kuò)散的配置可能限制可實(shí)現(xiàn)的藥物釋放動(dòng)力 學(xué)，且/或可能將合適的構(gòu)建材料的范圍限制于沒(méi)有所需的生物相容性、穩(wěn)定性、可消毒性 和機(jī)械性質(zhì)的材料，機(jī)械性質(zhì)包括可制造性、壁厚度、柔度等。
[0009] 存在對(duì)于克服了這些缺點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)的藥物遞送裝置的需要。
[0010] 簡(jiǎn)述
[0011] 提供無(wú)孔的藥物遞送裝置。在一個(gè)方面中，提供一種藥物遞送裝置，其包括：具有 至少一個(gè)透水性壁的主體，所述透水性壁界定限定在主體內(nèi)的儲(chǔ)存器，其中所述主體包括 彈性部分；包含藥物的藥物制劑，所述藥物制劑設(shè)置在儲(chǔ)存器內(nèi)；以及至少一個(gè)阻止插塞， 所述阻止插塞封閉所述主體的開(kāi)口，所述開(kāi)口與儲(chǔ)存器流體連通，其中至少一個(gè)阻止插塞 接觸主體的彈性部分并且通過(guò)在主體的彈性部分與至少一個(gè)阻止插塞之間瞬時(shí)形成一個(gè) 或多個(gè)微通道來(lái)控制藥物從裝置的釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，裝置包括具有外徑的阻止插 塞，并且主體的彈性部分限定具有內(nèi)徑的開(kāi)口，其中阻止插塞的外徑超過(guò)主體的彈性部分 的內(nèi)徑至少3 %，例如5 %至25 %。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，裝置在以下形狀之間是彈性可變形的：適合于通過(guò)管腔插入 到患者體腔中的相對(duì)直的形狀，和適合于將裝置保持在體腔內(nèi)的保持形狀。在一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方案中，管腔可以是尿道并且體腔可以是膀胱。
[0013] 還提供向患者施用藥物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括：將如權(quán)利要求 1所述的藥物遞送裝置插入患者的管腔或體腔中；以及允許水流入儲(chǔ)存器中以在儲(chǔ)存器中 形成流體靜壓，所述流體靜壓在主體的彈性部分和至少一個(gè)阻止插塞之間有效形成一個(gè)或 多個(gè)微通道，因此使藥物從儲(chǔ)存器中流出，流過(guò)微通道，并且從裝置中流出且流進(jìn)患者的管 腔或體腔。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物最初是固體形式，并且在插入到體內(nèi)后，水進(jìn)入裝置的 儲(chǔ)存器，接觸并且溶解藥物，此后溶解的藥物經(jīng)由微通道離開(kāi)裝置。例如，當(dāng)所述裝置被部 署在膀胱中時(shí)，藥物可在接觸尿液后溶解。
[0014] 附圖簡(jiǎn)述
[0015] 圖1A-1B分別是展示藥物遞送裝置的一部分的平面圖和橫截面圖，所述裝置中形 成有微通道以允許藥物釋放。
[0016] 圖2是藥物遞送裝置的實(shí)施方案的平面圖。
[0017] 圖3是對(duì)藥物遞送裝置的一部分的實(shí)施方案的描繪，所述裝置在插入器械內(nèi)部呈 相對(duì)直的形狀。
[0018] 圖4是圖1所描繪的藥物遞送裝置沿著線4-4的橫截面圖。
[0019] 圖5A-5C展示藥物遞送裝置的另一個(gè)實(shí)施方案，其中圖5A是部分分解透視圖，圖 5B是組裝好的裝置的透視圖，以及圖5C是組裝好的裝置的橫截面圖。
[0020] 圖6是五種不同形狀的阻止插塞的透視圖。
[0021] 圖7是圖6的阻止插塞在被插入到藥物遞送裝置的主體的彈性部分中時(shí)的橫截面 圖。僅展示主體的一部分。
[0022] 圖8描繪在裝置離開(kāi)部署器械呈現(xiàn)保持形狀的藥物遞送裝置的實(shí)施方案。
[0023] 圖9是描繪將藥物遞送裝置部署到患者膀胱中的橫截面圖。
[0024] 圖10A-10C是描繪接受測(cè)試的三種類(lèi)型的藥物遞送裝置的橫截面圖，包括本文所 描述的藥物遞送裝置的實(shí)施方案。
[0025] 圖11是展示三種裝置在測(cè)試期間隨著時(shí)間的過(guò)去在體外釋放的藥物的百分比的 圖。
[0026] 圖12是展示在水置換試驗(yàn)期間損失的水的百分比的圖。
[0027] 圖13是展示在水置換試驗(yàn)前最初放在裝置中的水量的圖。
[0028] 圖14是展示在水置換試驗(yàn)期間損失的水量的圖。
[0029] 圖15是展示在水置換試驗(yàn)期間損失的水的百分比的圖。
[0030] 圖16是展示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，包括超大5%的圓柱形阻止插塞的裝置在體外釋 放的藥物的百分比的圖。
[0031] 圖17是展示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，包括超大5%的圓柱形阻止插塞的裝置在體外釋 放的藥物的百分比的圖。
[0032] 圖18是展示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于具有超大5%的硅膠阻止插塞的裝置，利多 卡因在體外的釋放速率的圖。
[0033] 圖19是展示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于具有超大8%的乙烯乙酸乙烯酯阻止插塞的 裝置，利多卡因在體外的釋放速率的圖。
[0034] 圖20A是阻止插塞的另一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。圖20B是圖20A的阻止插塞在被 插入到藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施方案的主體的彈性部分中時(shí)的橫截面圖。僅展示主體的一 部分。
[0035] 圖21是展示根據(jù)本文所描述的實(shí)施方案，來(lái)自藥物遞送裝置的各種配置的利多 卡因在體外的釋放速率的圖。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以利用瞬時(shí)形成微通道來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的受控釋放，流態(tài)藥物可以通過(guò) 所述微通道從遞送裝置分散出來(lái)。響應(yīng)于在藥物儲(chǔ)存器中形成的流體靜壓，微通道在裝置 部件的界面處形成。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出被配置來(lái)引起并且利用這類(lèi)微通道的藥物遞送裝置，所述 藥物遞送裝置避免了與需要預(yù)先形成的孔的常規(guī)裝置相關(guān)聯(lián)的潛在問(wèn)題，所述孔包括精密 微型孔，這些孔可能增加部件成本和堵塞風(fēng)險(xiǎn)或者受限于穿過(guò)另一種材料的擴(kuò)散或來(lái)自另 一種材料的擴(kuò)散。
[0038] 在實(shí)施方案中，藥物遞送裝置包括具有至少一個(gè)透水性壁的裝置主體，所述透水 性壁界定限定在主體內(nèi)的藥物儲(chǔ)存器。將包含藥物的藥物制劑加載到限定的藥物儲(chǔ)存器 中。主體包括彈性部分并且具有與藥物儲(chǔ)存器流體連通的開(kāi)口。裝置還包括阻止插塞，所 述阻止插塞封閉所述開(kāi)口，使得阻止插塞接觸主體的彈性部分并且通過(guò)在主體的彈性部分 與至少一個(gè)阻止插塞之間瞬時(shí)形成一個(gè)或多個(gè)微通道來(lái)控制藥物從裝置的釋放。
[0039] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"微通道"是指藥物可以通過(guò)其離開(kāi)本文所描述的裝置的通道或 通道系統(tǒng)。在實(shí)施方案中，微通道響應(yīng)于流體靜壓而形成，所述流體靜壓由于滲透式驅(qū)動(dòng)的 水流入而在透水性主體中積累；當(dāng)流體靜壓增加到一定閾值以上時(shí)，微通道形成，從而將藥 物的至少一部分從裝置中擠出并且緩解藥物儲(chǔ)存器中的流體靜壓積累。當(dāng)流體靜壓已經(jīng)緩 解時(shí)，微通道可至少部分地破裂。這個(gè)過(guò)程自身重復(fù)，直到藥物的全部或大部分已釋放，或 滲透式驅(qū)動(dòng)的水流入不足以繼續(xù)所述過(guò)程。
[0040] 微通道可以在沿著透水性主體的彈性部分的內(nèi)表面的任何地方形成，從而顯著地 并且有益地減小完全堵塞的可能性-即使當(dāng)藥物制劑中使用不溶性賦形劑時(shí)。有利的是， 微通道與孔不同，可以減少或消除當(dāng)裝置壓縮或變形時(shí)突然排出藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。例如，當(dāng) 藥物遞送裝置被體液包圍并且設(shè)置在將裝置暴露于適度外部機(jī)械應(yīng)力的環(huán)境中時(shí)，藥物不 太可能通過(guò)微通道排出。
[0041] 圖IA和IB展示藥物遞送裝置中的微通道的一個(gè)實(shí)施方案。裝置50包括具有彈 性部分54的主體或殼體52,其中阻止插塞56插入到主體52中的開(kāi)口中，使得彈性部分54 抵靠（圍繞）阻止插塞56的外表面來(lái)定位。如圖所示，水?dāng)U散穿過(guò)主體52的透水性壁并 且進(jìn)入藥物儲(chǔ)存器60,從而形成流態(tài)藥物58,所述流態(tài)藥物58例如可以是包括最初加載于 儲(chǔ)存器60中的藥物的水溶液。儲(chǔ)存器60中的流體靜壓使流態(tài)藥物在彈性部分與阻止插塞 之間通過(guò)微通道62從儲(chǔ)存器中被推出來(lái)，所述微通道例如是因界面表面中的一個(gè)或兩個(gè) 的彈性變形而在彈性部分與阻止插塞之間形成的。
[0042] 本文所公開(kāi)的裝置、系統(tǒng)和方法的建立是基于以下專(zhuān)利申請(qǐng)公布中所描述的裝 置、系統(tǒng)和方法的一些特征和方面：US2012/0203203(Lee等人）；US2012/0089122(Lee等人）；US2012/0089121(Lee等人）；US2011/0218488(Boyko等人）；US 2〇ll/〇2〇2〇36(Boyko等人）；US2〇ll/0152839(Cima等人）；US2〇ll/0〇6〇3〇9(Lee等人）； US2〇10/〇33l77〇(Lee等人）；US2〇10/〇33〇l49(Daniel等人）；US2〇10/00〇3297(Tobias等 人）；US2009/0149833 (Cima等人）；以及US2007/0202151 (Lee等人），其相關(guān)部分以引用 的方式并入本文。
[0043] I?遞送裝置
[0044] 圖2中示出藥物遞送裝置100的實(shí)施方案。裝置100包括具有藥物儲(chǔ)存器部分 102和保持框架部分104的透水性主體。在圖2中，將裝置100展示為適合于保持在體內(nèi)的 相對(duì)擴(kuò)張的形狀，并且在圖3中將裝置100展示為相對(duì)較低輪廓的形狀，這個(gè)形狀是用于穿 過(guò)部署器械（例如膀胱鏡或其他導(dǎo)管）的通道200來(lái)部署。在部署到體內(nèi)后，裝置100可 呈現(xiàn)相對(duì)擴(kuò)張的形狀以使藥物遞送裝置保持在體腔或管腔中。
[0045] 出于本公開(kāi)的目的，如"相對(duì)擴(kuò)張的形狀"、"相對(duì)較高輪廓的形狀"或"保持形狀" 的術(shù)語(yǔ)一般表示適合于將裝置保持在預(yù)期部署位置中的任何形狀，包括但不限于圖2所示 的卷餅形狀，這種形狀適合于將裝置保持在膀胱中。類(lèi)似地，如"相對(duì)較低輪廓的形狀"或 "部署形狀"的術(shù)語(yǔ)一般表示適合于將藥物遞送裝置部署到體內(nèi)的任何形狀，包括如圖3所 示的線狀形狀或細(xì)長(zhǎng)形狀，這種形狀適合于穿過(guò)定位在身體管腔（如尿道）中的導(dǎo)管、膀胱 鏡或其他部署器械的工作通道來(lái)部署所述裝置。在實(shí)施方案中，藥物遞送裝置可自然地呈 現(xiàn)相對(duì)擴(kuò)張的形狀，并且可以用手或借助于外部設(shè)備使其變形成相對(duì)較低輪廓的形狀以便 插入體內(nèi)。一旦已部署，裝置即可自發(fā)地或自然地恢復(fù)成初始的相對(duì)擴(kuò)張的形狀以便保持 在體內(nèi)。
[0046] 在所示出的實(shí)施方案中，藥物遞送裝置100的藥物儲(chǔ)存器部分102和保持框架部 分104縱向?qū)?zhǔn)并且沿它們的長(zhǎng)度彼此連接，盡管其他配置也是可能的。例如，藥物儲(chǔ)存器 部分102可以在離散點(diǎn)附接至保持框架部分104,但在其他地方可以與保持框架部分104分 咼或間隔開(kāi)。
[0047] 藥物遞送裝置100包括限定藥物儲(chǔ)存器管腔108和保持框架管腔110的彈性或柔 性裝置主體106。藥物儲(chǔ)存器管腔108被設(shè)計(jì)成裝有藥物制劑（如許多固體藥片112)以形 成藥物儲(chǔ)存器部分102。保持框架管腔110被設(shè)計(jì)成來(lái)裝有保持框架114以形成保持框架 部分104。所示出的管腔108、110是彼此分離的，盡管其他配置也是可能的。
[0048] 如圖4的橫截面圖中所示，裝置主體106包括限定藥物儲(chǔ)存器管腔108的管或壁 122和限定保持框架管腔110的管或壁124。管122、管124以及管腔108、管腔110可為大 致圓柱形，其中藥物儲(chǔ)存器管腔108具有比保持框架管腔110相對(duì)更大的直徑，盡管可基于 以下各項(xiàng)來(lái)選擇其他配置：例如，要遞送的藥物量、保持框架的直徑以及部署考慮因素（如 部署器械的內(nèi)徑）。裝置主體106可整體地形成（如經(jīng)由成型或擠出），盡管單獨(dú)構(gòu)建管 122、管124并將其組裝起來(lái)是可能的。限定保持框架管腔110的壁124可沿限定藥物儲(chǔ)存 器管腔108的壁122的整個(gè)長(zhǎng)度延伸，使得保持框架管腔110具有與藥物儲(chǔ)存器管腔108 相同的長(zhǎng)度，如圖所示，盡管在其他實(shí)施方案中一個(gè)壁可比另一個(gè)壁短。此外，在所