磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物，其組分包括：磁共振成像（MRI）的水溶性或非水溶性造影劑、液晶材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水，根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分：不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物；本發(fā)明所述的組合物具有粘度低、可注射、無(wú)毒性、成本低和快速形成凝膠的特點(diǎn)，主要用于腫瘤、血管畸形和止血的局部栓塞治療及相關(guān)的影像學(xué)檢查。
【專(zhuān)利說(shuō)明】磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)介入治療領(lǐng)域應(yīng)用的磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物，主要用于血管畸形、血管瘤、肝癌、腎癌及肺癌等的栓塞治療。
【背景技術(shù)】[0002]介入治療是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的，將醫(yī)學(xué)影像學(xué)和臨床治療學(xué)結(jié)合起來(lái)的一門(mén)交叉學(xué)科，具有微創(chuàng)、恢復(fù)快、療效好的特點(diǎn)，并為此前不治或難治之癥開(kāi)辟了新的治療途徑。目前已與內(nèi)科、外科并列成為三大最主要的治療學(xué)科。介入栓塞治療是介入治療的重要組成部分，由醫(yī)生借助影像設(shè)備的引導(dǎo)，通過(guò)精密的導(dǎo)管將栓塞材料注入并阻塞局部血管，在治療惡性腫瘤、子宮肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面日益發(fā)揮著重要的作用。
[0003]目前臨床上常用的液體栓塞材料有NBCA(α-氰基丙烯酸正丁酯)及Onyx (乙烯-乙烯醇共聚物，EVAL)等。然而，上述栓塞材料都存在一定的缺陷:即不能被現(xiàn)有的臨床檢測(cè)手段直接檢測(cè)到。因此，醫(yī)生難以利用影像設(shè)備在栓塞中和栓塞后監(jiān)測(cè)栓塞材料所處的位置。
[0004]磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是近幾十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新的醫(yī)療診斷手段，是一種安全、快速、準(zhǔn)確的臨床診斷方法。適用于多種疾病的診斷，包括用于栓塞治療的一些疾病如:動(dòng)靜脈畸形、肝癌、子宮肌瘤等的診斷。MRI具有較高的空間和時(shí)間分辨率，優(yōu)良的正常和病變組織的對(duì)比度，與X射線檢測(cè)技術(shù)相比沒(méi)有電離輻射，并且MRI技術(shù)近年來(lái)已經(jīng)發(fā)展到可以采集實(shí)時(shí)的高分辨率的圖像，因此MRI是一種很有前景的體內(nèi)示蹤栓塞材料的檢測(cè)技術(shù)。
[0005]MRI可檢測(cè)的栓塞劑可以允許醫(yī)生在栓塞中和栓塞后通過(guò)MRI來(lái)監(jiān)測(cè)栓塞劑的位置。栓塞手術(shù)最大的危害來(lái)自其并發(fā)癥，以異位栓塞和返流帶來(lái)的危害最大。MRI可檢測(cè)的栓塞劑則可以克服這一缺陷，醫(yī)生通過(guò)MRI實(shí)時(shí)地直接地監(jiān)測(cè)栓塞劑的位置，從而可以及時(shí)采取措施來(lái)避免異位栓塞和返流。目前醫(yī)生在注射栓塞劑后是通過(guò)使用含碘的血池造影劑和數(shù)字減影血管造影術(shù)(Digital Subtraction Angiography,DSA)來(lái)判斷栓塞終點(diǎn)。對(duì)于栓塞終點(diǎn)的準(zhǔn)確判斷是栓塞手術(shù)成功的關(guān)鍵。栓塞不完全會(huì)導(dǎo)致癥狀的持續(xù)或者復(fù)發(fā)，而注射了過(guò)多的栓塞劑則可能引起異位栓塞，導(dǎo)致正常組織的損傷。而目前臨床上通過(guò)DSA來(lái)檢測(cè)被栓塞血管的血流情況來(lái)判斷栓塞終點(diǎn)的方法并不是十分準(zhǔn)確，會(huì)有一定的誤差。最近一項(xiàng)臨床研究表明，通過(guò)DSA判斷子宮動(dòng)脈已經(jīng)被完全栓塞的病人中有20%實(shí)際上并沒(méi)有被完全栓塞，術(shù)后的MRI檢查顯示這些病人的部分子宮動(dòng)脈仍然存在血供。使用MRI可檢測(cè)的栓塞劑就可以通過(guò)MRI來(lái)檢測(cè)在血管內(nèi)是否有栓塞劑填充，從而克服DSA的不足。另外，MRI可檢測(cè)的栓塞劑還具有以下優(yōu)點(diǎn):①在栓塞后可以通過(guò)MRI直接檢測(cè)栓塞劑在體內(nèi)的分布情況，包括栓塞劑在血管內(nèi)的分布是否均勻，栓塞劑的分布是否發(fā)生變化，可降解栓塞劑是否發(fā)生降解等。從而有利于術(shù)后評(píng)估血管被栓塞的程度，為進(jìn)一步治療提供指導(dǎo)；②MRI可檢測(cè)的栓塞劑還可以用于實(shí)驗(yàn)性研究，可以通過(guò)MRI檢測(cè)栓塞劑在體內(nèi)的三維分布，比較不同劑量、不同材料、不同濃度的栓塞劑的栓塞結(jié)果和療效的關(guān)系，有利于醫(yī)生不斷改進(jìn)栓塞技術(shù)，提高栓塞治療的療效與安全性；③對(duì)于載藥的栓塞劑，醫(yī)生可以利用MRI直接監(jiān)測(cè)和控制栓塞劑的位置和密度，更好地實(shí)現(xiàn)載藥栓塞劑的靶向給藥功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物。
[0007]本發(fā)明的組合物，其組分包括:
[0008]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑
[0009]液晶材料
[0010]生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑
[0011]水
[0012]根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分:
[0013]不透X射線的水溶性或非 水溶性造影劑
[0014]藥物
[0015]根據(jù)組合物的制備通例，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0016]將磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、液晶材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水、不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和藥物的總量作為100%，它們之間的質(zhì)量百分比如下:
[0017]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑0.01%~50%
[0018]液晶材料5%~80%
[0019]生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑1%~60%
[0020]水0% ~50%
[0021]不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑O~65%
[0022]藥物O ~20%。
[0023]優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物，各組分之間的重量配比如下:
[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種磁共振成像可檢測(cè)的原位液晶前體栓塞組合物，其組分包括:磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、液晶材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水，根據(jù)治療目的和臨床需要可以加入以下組分:不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下: 將磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑、液晶材料、生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、水、不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和藥物的總量作為100%，它們之間的質(zhì)量百分比如下: 磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影劑0.01%~50% 液晶材料5%~80% 生理上可接受的水溶有機(jī)性溶劑1%~60% 水0%~50% 不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑O~65% 藥物O~20%ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下:
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，各組分之間的重量配比如下:磁共振成像(MRI)的水溶性成..丨卩水溶性遣影劑 0.1%~40%
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物， 其中，磁共振成像水溶性造影劑選自:釓造影劑如釓特醇、釓特酸葡甲胺、釓噴酸葡甲胺，錳造影劑如泰乃影中的一種或多種； 其中，磁共振成像非水溶性造影劑選自:四氧化三鐵、三氧化二鐵中的一種或多種； 其中，液晶材料為兩親性材料，選自:甘油單油酸酯(GM0)、甘油單亞油酸酯(GML0)、二甘油油酸酯(DGM0)、磷脂酰乙醇胺(ΡΕ)、二亞油酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)U-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿(P0PC)、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、鯊油醇(SA)、植烷三醇(PT)、油烯基甘油酸酯(0G)、植烷基甘油酸酯(PG)、吐溫-80 (Tween-80)中的一種或多種； 其中，生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑選自:無(wú)水乙醇、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或多種； 其中，不透X射線水溶性造影劑選自:泛影酸、膽影酸、碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘美普爾、碘克沙醇中的一種或多種，優(yōu)選碘帕醇、碘海醇； 其中，不透X射線非水溶性造影劑選自:碘油、碘苯酯、鉭粉、硫酸鋇、三氧化二鉍中的一種或多種； 其中，藥物選自:血管硬化劑:如平陽(yáng)霉素、魚(yú)肝油酸鈉、乙醇胺油酸酯、水楊酸鈉、奎寧烏拉坦、乙醇中的一種或多種；抗腫瘤藥物:如阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、順鉬、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、喜樹(shù)堿、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇中的一種或多種；局麻藥物:如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、苯佐卡因、達(dá)克羅寧中的一種或多種；所述的藥物中，血管硬化劑優(yōu)選平陽(yáng)霉素；抗腫瘤藥物優(yōu)選:阿霉素、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶和順鉬；局麻藥物優(yōu)選利多卡因和普魯卡因。
7.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其中，包括磁共振成像水溶性造影劑的組合物的制備方法如下: ①將熱熔的液晶材料和生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑混合均勻； ②將磁共振成像水溶性造影劑和水在攪拌下慢慢加入到①中，混合均勻，2000-4000rpm 離心 15_25min 即得； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在②步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入②組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入②組合物中，混合均勻。 另一種制備方法為: ①將生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑、磁共振成像水溶性造影劑和水混合均勻； ②將熱熔的液晶材料在攪拌下慢慢加入到①中，混合均勻，2000-4000rpm離心15-25min 即得； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在①步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入②組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入②組合物中，混合均勻。
8.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其中，包括磁共振成像非水溶性造影劑的組合物的制備方法如下: ①將熱熔的液晶材料和生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑混合均勻； ②將水慢慢加入到①中，混合均勻，2000-4000rpm離心15_25min； ③加入磁共振成像非水溶性造影劑，混合均勻，即得； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在②步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入③組合物中， 混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入③組合物中，混合均勻。 另一種制備方法為: ①將生理上可接受的水溶性有機(jī)溶劑和水混合均勻； ②將熱熔的液晶材料慢慢加入到①中，混合均勻，2000-4000rpm離心15_25min； ③加入磁共振成像非水溶性造影劑，混合均勻，即得； 其中，根據(jù)需要可以加入不透X射線的水溶性或非水溶性造影劑和/或藥物，加入方法如下:不透X射線的水溶性造影劑和水溶性藥物可以在①步加入；不透X射線的非水溶性造影劑加入③組合物中，混合均勻；非水溶性藥物溶解在①步中的水溶性有機(jī)溶劑中或加入③組合物中，混合均勻。
9.權(quán)利要求1的組合物在制備治療和診斷腫瘤、血管畸形和止血的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61L31/00GK103536974SQ201310513411
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月5日
【發(fā)明者】范田園, 杜玲然, 盧曉靜, 柳盈盈 申請(qǐng)人:北京大學(xué)