一種栓塞材料及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種栓塞材料及其制備方法和用途，該栓塞材料由反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成，所述反應(yīng)物原料包括：磁共振成像物質(zhì)，以及含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，其中，所述反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成的聚合物中，所述磁共振成像物質(zhì)結(jié)合至生成的聚合物的陰離子基團(tuán)上或分散在聚合物中。本發(fā)明的栓塞材料使醫(yī)生在栓塞術(shù)中和術(shù)后復(fù)查時(shí)能夠通過(guò)MRI監(jiān)測(cè)和定位該栓塞材料，有利于提高栓塞治療的療效和安全性。
【專利說(shuō)明】一種栓塞材料及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于介入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種栓塞材料及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]介入治療是二十一世紀(jì)發(fā)展最迅速的學(xué)科之一。目前已同內(nèi)科治療和外科治療并駕齊驅(qū)，成為第三種治療體系。
[0003]栓塞治療是介入治療的重要組成部分，屬于微創(chuàng)性治療。栓塞治療是在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將栓塞劑通過(guò)特制的導(dǎo)絲、導(dǎo)管等精密器械引入人體，人為地阻塞血管而進(jìn)行的局部治療。栓塞療法在治療子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的療效，已經(jīng)成為部分手術(shù)治療的替代療法。
[0004]目前臨床上常用的栓塞材料主要有聚乙烯醇不規(guī)則顆粒型或微球型栓塞劑、明膠海綿不規(guī)則顆粒型或微球型栓塞劑等。這些栓塞材料均不能被現(xiàn)有的臨床檢測(cè)手段直接檢測(cè)到，包括X射線影像設(shè)備(數(shù)字剪影造影機(jī)(Digital Subtraction Angiography, DSA)和計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography, CT))以及磁共振成像(Magnetic ResonanceImaging, MRI )。實(shí)際應(yīng)用中，只能通過(guò)DSA檢查造影劑的流動(dòng)而間接推斷栓塞劑所在的位置和栓塞終點(diǎn)。最近一項(xiàng)臨床研究表明，通過(guò)這種方法判斷子宮動(dòng)脈被完全栓塞的病例中，有20%并沒(méi)有達(dá)到完全栓塞，術(shù)后的MRI檢查顯示這些病人的部分子宮動(dòng)脈仍然有血供。因此，這種間接判斷方法并不能及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷栓塞劑所在的位置及栓塞終點(diǎn)，影響了栓塞治療的療效和安全性。所以，如何使栓塞材料在栓塞術(shù)中和術(shù)后復(fù)查時(shí)能夠直接地被現(xiàn)有的臨床檢測(cè)手段檢測(cè)到，以提高栓塞治療的療效和安全性成為本領(lǐng)域亟待解決的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)`明的一個(gè)目的在于提供一種栓塞材料，使醫(yī)生在栓塞術(shù)中和術(shù)后復(fù)查時(shí)能夠通過(guò)MRI監(jiān)測(cè)和定位該栓塞材料，有利于提高栓塞治療的療效和安全性。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述栓塞材料的制備方法。
[0007]本發(fā)明的又一目的在于提供上述栓塞材料在制備用于治療腫瘤，例如肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、腎癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤，或血管畸形或用于止血的藥物中的用途。
[0008]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種栓塞材料，其由反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成，所述反應(yīng)物原料包括:
[0009]磁共振成像物質(zhì)，以及
[0010]含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，
[0011]其中，所述反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成聚合物，所述磁共振成像物質(zhì)結(jié)合至所述聚合物的陰離子基團(tuán)上或分散在所述聚合物中。
[0012]進(jìn)一步地,所述反應(yīng)物原料包括:
[0013]磁共振成像物質(zhì)0.0005-40重量份
含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體I重量份
含有擇基的生物相容性高分子材料0-2重量份
乙烯基單體0-10重量份
交聯(lián)劑0.0002-0.1重量份
催化劑0-0.2重量份
引發(fā)劑0.0003-0.09重量份
表面活性劑0.005-3重量份
有機(jī)溶劑3-100重量份
[0014]其中所述藥物結(jié)合至所述聚合物的陰離子基團(tuán)上或分散在所述聚合物中，所述磁共振成像物質(zhì)以磁性金屬元素的量計(jì)算。
[0015]進(jìn)一步地，所述反應(yīng) 物原料包括:
[0016]
磁共振成像物質(zhì)
含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體含有羥基的生物相容性高分子材料乙烯基單體交聯(lián)劑催化劑引發(fā)劑表面活性劑
[0017]
0.001-20重量份I重量份0.UI重量份0.1-10重量份0.0003-0.05 重量份0.0005-0.1 重量份0.0005-0.08 重量份0.01-2.5重量份有機(jī)溶劑
優(yōu)選地，所述反應(yīng)物原料包括:
磁共振成像物質(zhì)
含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體含有寒基的生物相容性高分子材料
交聯(lián)劑催化劑引發(fā)劑表面活性劑有機(jī)溶劑
更優(yōu)選地，所述反應(yīng)物原料包括:
磁共振成像物質(zhì)
含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體
含有幾基的生物相容性高分子材料
乙烯基單體
交聯(lián)劑
催化劑
引發(fā)劑
表面活性劑
10-80重量份
0.007-15重量份I重量份0.12-0.8重量份0.2-5重量份0.0004-0.03 重量份0.001-0.005 重量份0.001-0.07 重量份0.03-2重量份25-75重量份
0.007-15重量份I重量份0.12-0.8重量份0.2-5重量份0.0004-0.01 重量份0.001-0.005 重量份0.001-0.015 重量份0.03-2重量份25-75重量份
有機(jī)溶劑
[0018]優(yōu)選地，所述栓塞材料通過(guò)使聚合物微粒、磁性金屬離子及堿性物質(zhì)反應(yīng)制備，所述原料包括0.07-20重量份、優(yōu)選0.5-15重量份的磁共振成像物質(zhì)；
[0019]優(yōu)選地，所述栓塞材料通過(guò)磁性微粒與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體制備，所述原料包括0.001-1重量份、優(yōu)選0.007-0.5重量份的磁共振成像物質(zhì)；
[0020]優(yōu)選地,所述栓塞材料進(jìn)一步包含藥物,所述栓塞材料的載藥量為0-120.3mg/ml,優(yōu)選 10.2-100.lmg/ml。
[0021]進(jìn)一步地，所述磁共振成像物質(zhì)為磁性金屬元素的氧化物或磁性金屬離子；優(yōu)選地，所述磁性金屬元素的氧化物選自Fe3O4、Fe2O3、MnFe2O4、CoFe2O4、NiFe2O4或欽、禮、銪、鋪、鏑、銩、鐿等的氧化物中的一種或多種；優(yōu)選地，所述磁性金屬離子選自鐵、錳、鈷、鎳、欽、釓、銪、鋱、鏑、銩或鐿等離子中的一種或多種，優(yōu)選兩種或三種，更優(yōu)選為三價(jià)鐵離子和二價(jià)鐵離子的混合物；
[0022]優(yōu)選地，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體選自丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽、丙烯磺酸鈉、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸鹽等中的一種或多種；優(yōu)選丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽；更優(yōu)選由丙烯酸和丙烯酸鹽組成的混合物，由丙烯酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸組成的混合物、由2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽組成的混合物或由丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸及2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽組成的混合物；其中所述丙烯酸鹽優(yōu)選丙烯酸鈉，所述2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽優(yōu)選2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鈉；優(yōu)選地，所述陰離子基團(tuán)選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子或磷酸根陰離子等中的一種或多種；優(yōu)選為羧酸根陰離子或磺酸根陰離子。
[0023]進(jìn)一步地，所述含有羥基的高分子材料選自聚乙烯醇、海藻酸、殼聚糖、纖維素或直鏈淀粉等中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙烯醇；
[0024]優(yōu)選地，所述乙烯基單體選自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯等中的一種或多種，優(yōu)選丙烯酰胺或甲基丙烯酸-2-羥基乙酯；
[0025]優(yōu)選地，所述藥物選自抗腫瘤藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物或抗生素藥物等中的一種或多種；
[0026]優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物選自阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、博來(lái)霉素、順鉬、卡鉬、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)或其鹽等中的一種或多種；
[0027]優(yōu)選地，所述局麻藥物選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對(duì)乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、法力卡因、奎尼卡因、非那卡因或其鹽等中的一種或多種；
[0028]優(yōu)選地，所述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物選自阿司匹林、水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳、雙水楊酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、保泰松、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸或托美丁等中的一種或多種；
[0029]優(yōu)選地，所述抗生素藥物選自內(nèi)酰胺類抗生素(例如青霉素、苯唑西林鈉、氨芐西林鈉、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟鈉、氨曲南、克拉維酸或舒巴坦)、四環(huán)素類抗生素(例如土霉素、四環(huán)素或地美環(huán)素)、氨基糖苷類抗生素(鏈霉素、卡那霉素Α、慶大霉素、妥布霉素、西索米星、阿米卡星、地貝卡星、異帕米星、核糖霉素、卡那霉素B、新霉素B或巴龍霉素)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素或阿奇霉素)或其他抗生素(例如氯霉素、環(huán)孢素或林可霉素)或其鹽等中的一種或多種；
[0030]優(yōu)選地，所述交聯(lián)劑選自N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、N，N’ - 二烯丙基丙烯酰胺、聚乙二醇雙丙烯酸酯或二乙烯苯等中的一種或多種，優(yōu)選為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺；
[0031]優(yōu)選地，所述引發(fā)劑選自偶氮類化合物或過(guò)氧化合物中的一種或兩種，優(yōu)選地，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、過(guò)氧化二苯甲酰、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、雙氧水、硝酸高鈰銨或硫酸高鈰等中的一種或多種，優(yōu)選為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨；
[0032]所述催化劑選自四甲基乙二胺、N，N- 二甲基苯胺、乙二胺或三乙胺等中的一種或多種，優(yōu)選為四甲基乙二胺；
[0033]所述表面活性劑選自司盤類表面活性劑或由司盤類表面活性劑與吐溫類表面活性劑組成的混合物中的一種或兩種，優(yōu)選司盤80或司盤60，更優(yōu)選司盤80 ；
[0034]優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為與水不互溶的有機(jī)溶劑；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自礦物油、植物油、硅油、烯烴、醇、醛、胺、醚、酮、萜烯烴、鹵代烴、雜環(huán)化物、含氮化合物或含硫化合物等中的一種或多種，優(yōu)選液體石蠟或環(huán)己烷。
[0035]進(jìn)一步地,所述反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成聚合物微球,優(yōu)選地,所述聚合物微球的粒徑為10-2000微米，優(yōu)選粒徑為50-1400微米。
[0036]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種上述栓塞材料的制備方法，所述制備方法通過(guò)使聚合物微粒、磁性金屬離子及堿性物質(zhì)反應(yīng)得到栓塞微粒，包括以下步驟:
[0037]步驟al:使含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚合物微粒；
[0038]步驟bl:將步驟al中得到的聚合物微粒浸泡在含磁性金屬離子的溶液中，在溶液中通入保護(hù)氣；
[0039]步驟Cl:對(duì)步驟bl得到的溶液進(jìn)行攪拌，并加入堿性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；或
[0040]所述制備方法通過(guò)磁性微粒與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體制備得到栓塞微粒，包括以下步驟:
[0041]將磁性微粒加入到含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體的溶液中，通過(guò)聚合反應(yīng)得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；
[0042]優(yōu)選地，所述磁性微粒采用以下方法制備:
[0043]步驟a2:在含磁性金屬離子的溶液中通入保護(hù)氣；
`[0044]步驟b2:對(duì)步驟a2得到的溶液進(jìn)行攪拌，加入堿性物質(zhì)，反應(yīng)后得到磁性微粒。
[0045]進(jìn)一步地，所述制備方法包括以下步驟:
[0046]步驟al:將含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體、可選的含有羥基的生物相容性高分子材料、可選的乙烯基單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑及可選的催化劑溶于水，攪拌下，將混合液加入到含表面活性劑的有機(jī)溶劑中，在40~80°C下反應(yīng)I~24h，優(yōu)選在50~70°C下反應(yīng)2~7h后得到聚合物微粒，
[0047]步驟bl:將步驟al中得到的聚合物微粒浸泡在含磁性金屬離子的溶液中，在溶液中通入保護(hù)氣，浸泡IOmin以上，優(yōu)選30-120min，
[0048]步驟cl:在60~100°C下,在步驟bl得到的混合液中加入堿性物質(zhì),調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)5min以上,優(yōu)選反應(yīng)20_180min,得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；或，
[0049]所述制備方法包括以下步驟:
[0050]步驟a2:在含磁性金屬離子的溶液中通入保護(hù)氣，
[0051]步驟b2:在60~100°C下，對(duì)步驟a2得到的溶液進(jìn)行攪拌，并加入堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)5min以上,優(yōu)選反應(yīng)20-180min,得到磁性微粒；優(yōu)選加入堿性物質(zhì)反應(yīng)后，再加入表面修飾材料，繼續(xù)反應(yīng)15-180min后得到磁性微粒，
[0052]步驟c2:將步驟b2中得到的磁性微粒加入到含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體、可選的含有羥基的生物相容性高分子材料、可選的乙烯基單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑及可選的催化劑的水溶液中，攪拌下，將混合液加入到含表面活性劑的有機(jī)溶劑中，在40~80°C下反應(yīng)I~24h，優(yōu)選在50~70°C下反應(yīng)2~7h后得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；
[0053]優(yōu)選地,所述制備方法中，在步驟Cl和步驟c2后進(jìn)一步包括:[0054]步驟d:將步驟Cl或步驟c2中得到的栓塞微粒浸泡在藥物溶液中，得到含藥的栓塞微粒。
[0055]進(jìn)一步地，所述磁性金屬離子選自鐵、錳、鈷、鎳、欽、釓、銪、鋱、鏑、銩或鐿等離子中的一種或多種，優(yōu)選兩種或三種，更優(yōu)選為三價(jià)鐵離子和二價(jià)鐵離子的混合物；[0056]優(yōu)選地，所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、二異丙醇胺、異丙醇胺、四甲基氫氧化銨或氫氧化三甲基乙銨等中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺或氨水溶液；
[0057]優(yōu)選地，所述表面修飾材料選自油酸、月桂酸、檸檬酸、十二烷基磺酸鈉、葡聚糖或羧基化聚乙二醇等中的一種或多種，優(yōu)選為羧基化聚乙二醇；
[0058]優(yōu)選地，所述保護(hù)氣選自氮?dú)饣蚨栊詺怏w中的一種或多種,優(yōu)選為氮?dú)狻?br> [0059]本發(fā)明進(jìn)一步提供上述栓塞材料在制備用于治療腫瘤，例如肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、腎癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤，或血管畸形或用于止血等的藥物中的用途。
[0060]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用磁共振成像物質(zhì)等制備的可被MRI檢測(cè)的栓塞材料至少具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0061]1、本發(fā)明的可被MRI檢測(cè)的栓塞材料使醫(yī)生在栓塞術(shù)中可通過(guò)MRI實(shí)時(shí)、直接地監(jiān)測(cè)栓塞劑所處位置，對(duì)被填塞血管段的長(zhǎng)度、栓塞是否致密和栓塞血管的走向等做出準(zhǔn)確判斷，便于估計(jì)栓塞效果，也有利于術(shù)后復(fù)查。
[0062]2、并發(fā)癥是栓塞手術(shù)的主要風(fēng)險(xiǎn)，以異位栓塞和返流帶來(lái)的危害最大，醫(yī)生通過(guò)MRI能夠?qū)崟r(shí)地監(jiān)測(cè)栓塞劑的位置，從而可以及時(shí)采取措施來(lái)避免異位栓塞和返流，從而提高了栓塞治療的療效和安全性；另外，準(zhǔn)確判斷栓塞終點(diǎn)是栓塞手術(shù)成功的關(guān)鍵，栓塞不完全會(huì)導(dǎo)致癥狀的持續(xù)或者復(fù)發(fā)，而注射了過(guò)多的栓塞劑則可能引起異位栓塞，導(dǎo)致正常組織被損傷，而采用本發(fā)明的栓塞材料使醫(yī)生在注射完栓塞劑后可通過(guò)MRI來(lái)檢測(cè)栓塞劑在血管內(nèi)的填充情況，更加準(zhǔn)確地判斷栓塞終點(diǎn)，從而提高了栓塞治療的療效和安全性。
[0063]3、采用本發(fā)明的栓塞材料使醫(yī)生在栓塞后可以通過(guò)MRI來(lái)檢測(cè)栓塞劑在體內(nèi)的分布情況，包括栓塞劑在血管內(nèi)的分布是否均勻，栓塞劑的分布是否發(fā)生變化，可降解栓塞劑是否發(fā)生降解等，從而有利于術(shù)后評(píng)估血管被栓塞的程度，為進(jìn)一步治療提供指導(dǎo)。
[0064]4、本發(fā)明制備的可被MRI檢測(cè)的栓塞材料可用于臨床的治療研究:通過(guò)MRI可以直接顯示栓塞劑在體內(nèi)的三維分布，不同劑量、不同材料及不同濃度的栓塞劑所達(dá)到的栓塞位置和療效均可以直接得到體現(xiàn)，從而有利于醫(yī)生不斷改進(jìn)栓塞技術(shù)，提高栓塞治療的療效與安全性。
[0065]5、使用本發(fā)明的可被MRI檢測(cè)的栓塞材料能夠避免患者因X-射線檢查所造成的輻射性損傷。
[0066]6、在本發(fā)明的栓塞材料中加入藥物后，可以使栓塞治療與藥物治療起到協(xié)同作用，使醫(yī)生可以利用MRI直接監(jiān)測(cè)和控制栓塞劑的位置和密度，更好地實(shí)現(xiàn)載藥栓塞劑的靶向給藥功能，使藥物在局部緩釋，維持更長(zhǎng)的作用時(shí)間、更高的局部濃度，并且降低了藥物在全身其它部位引起的毒副作用。
[0067]7、本發(fā)明制備的可被MRI檢測(cè)的栓塞材料，制備工藝簡(jiǎn)單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，有利于產(chǎn)品的臨床推廣和應(yīng)用?！緦＠綀D】

【附圖說(shuō)明】[0068]以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中
[0069]圖1為本發(fā)明實(shí)施例為本發(fā)明實(shí)施例1制備的空白微球的光學(xué)顯微鏡照片；
[0070]圖2為本發(fā)明實(shí)施例I制備的可被MRI檢測(cè)的栓塞微球的光學(xué)顯微鏡照片；
[0071]圖3為本發(fā)明實(shí)施例15制備的載阿霉素的栓塞微球的光學(xué)顯微鏡照片；
[0072]圖4為本發(fā)明實(shí)施例15制備的載阿霉素的栓塞微球的釋藥曲線；
[0073]圖5為本發(fā)明實(shí)施例I制備的空白微球和可被MRI檢測(cè)的栓塞微球的MRI體外檢測(cè)圖像
[0074]圖6為本發(fā)明實(shí)施例I制備的可被MRI檢測(cè)的栓塞微球在小鼠皮下的MRI圖像；
[0075]圖7為本發(fā)明實(shí)施例15制備的載阿霉素的栓塞微球與空白微球的MRI體外檢測(cè)
圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0076]以下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0077]下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥物原料、試劑、材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。
[0078]實(shí)施例1:栓塞材料的制備
[0079](I)將0.45g丙烯酸、0.55g2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、0.027g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.024g過(guò)硫酸鉀與0.089g四甲基乙二胺溶于水，攪拌下，將混合液加入到含0.005g司盤80的40ml液體石蠟中，在55°C反應(yīng)4h，收集制得的空白微球，該微球在光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)如圖1所示；
[0080](2)將空白微球浸泡在含0.14g三價(jià)鐵和0.07g二價(jià)鐵的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?0min ；
[0081](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入8mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14，反應(yīng)60min，收集制得的栓塞微球，該微球在光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)如圖2所示。
[0082]實(shí)施例2:栓塞材料的制備
[0083](I)在含0.34g三價(jià)鐵和0.16g 二價(jià)鐵的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0084](2)在100°C攪拌條件下，向體系中加入3mol/L 二異丙醇胺溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)120min,收制得的磁性微粒；
[0085](3)將磁性微粒加入到含Ig丙烯酸、0.2g聚乙烯醇、0.007g N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、0.01g過(guò)硫酸鉀與0.005g四甲基乙二胺的水溶液中，將混合液加入到含0.04g司盤80的50ml液體石蠟中，在65°C反應(yīng)5h，收集制得的栓塞微球。
[0086]實(shí)施例3:栓塞材料的制備
[0087](I)將Ig丙烯酸、0.0002g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.0003g過(guò)硫酸鉀與0.0005g四甲基乙二胺溶于水，攪拌下，將混合液加入到含0.028g司盤80的40ml液體石蠟中，在50°C反應(yīng)4h，收集制得的空白微球；
[0088](2)將空白微球浸泡在含9.8g三價(jià)鐵和4.9g 二價(jià)鐵的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?0min ；
[0089](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入25%w/w氨水溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)60min,收集制得的栓塞微球。
[0090]實(shí)施例4:栓塞材料的制備
[0091](I)在含0.16g三價(jià)鐵離子和0.09g 二價(jià)鈷離子的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0092](2)在100°C攪拌條件下，向體系中加入3mol/L 二異丙醇胺溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)120min,隨后加入羧基化聚乙二醇,繼續(xù)反應(yīng)60min,收集制得的磁性微粒；
[0093](3)將磁性微粒加入到含Ig的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、0.167g聚乙烯醇、0.0Olg N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.007g過(guò)硫酸鉀及0.003g四甲基乙二胺的水溶液中，將混合液加入到含0.022g司盤80的50ml液體石蠟中，在65°C反應(yīng)溫度反應(yīng)4h，收集制得的栓塞微球。
[0094]實(shí)施例5:栓塞材料的制備
[0095](I)將Ig丙烯酸、0.33g丙烯酰胺、0.008g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.015g過(guò)硫酸銨與0.01g四甲基乙二胺溶于水,攪拌下,將混合液加入到含0.04g司盤80的40ml液體石蠟中，在70°C反應(yīng)2h，收集制得的空白微球；
[0096](2)將空白微球浸泡在含0.047g三價(jià)鐵和0.023g 二價(jià)錳的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?20min ；
[0097](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入10mol/L氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)60min,收集制`得的栓塞微球。
[0098]實(shí)施例6:栓塞材料的制備
[0099](I)在含0.64g三價(jià)鐵和0.36g 二價(jià)鐵的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0100](2)在70°C攪拌條件下，向體系中加入25%w/w氨水溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)50min，收集制得的磁性微粒；
[0101](3)將磁性微粒加入到含0.6g2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、0.4g2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鈉、5g甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、0.07g N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺及0.07g過(guò)硫酸銨的水溶液中，將混合液加入到含3g司盤80的100ml液體石蠟中，在75°C反應(yīng)7h，收集制得的栓塞微球。
[0102]實(shí)施例7:栓塞材料的制備
[0103](I)將Ig丙烯酸、0.1g甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、0.0004g N, N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.0Olg過(guò)硫酸鉀與0.0Olg四甲基乙二胺溶于水，攪拌下，將混合液加入到含2.5司盤60的80ml液體石蠟中，在80°C反應(yīng)3h，收集制得的空白微球；
[0104](2)將空白微球浸泡在含15g三價(jià)鐵和15g 二價(jià)鐵的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?0min ；
[0105](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入10mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14，反應(yīng)120min，收集制得的栓塞微球。
[0106]實(shí)施例8:栓塞材料的制備
[0107](I)在含0.0028g三價(jià)鐵、0.0003g三價(jià)鏑和0.0028g 二價(jià)鐵的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0108](2)在75°C攪拌條件下，向體系中加入25%w/w氨水溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)50min，收集制得的磁性微粒；[0109](3)將磁性微粒加入到含Ig丙烯酸、0.0003g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺及0.0005g過(guò)硫酸銨的水溶液中，將混合液加入到含1.5g司盤80的60ml環(huán)己烷中，在48°C反應(yīng)6h，收集制得的栓塞微球。
[0110]實(shí)施例9:栓塞材料的制備
[0111](I)在含0.0003g三價(jià)鐵和0.0002g 二價(jià)錳的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0112](2)在60°C攪拌條件下，向體系中加入3mol/L 二異丙醇胺溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)20min,隨后加入羧基化聚乙二醇,繼續(xù)反應(yīng)15min,收制得的磁性微粒；
[0113](3)將磁性微粒加入到含Ig丙烯酸鈉、2g聚乙烯醇、0.2g丙烯酰胺、0.043gN, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、0.051g過(guò)硫酸鉀及0.1g四甲基乙二胺的水溶液中，將混合液加入到含0.1g司盤80的IOml液體石蠟中，在40°C反應(yīng)lh，收集制得的栓塞微球。
[0114]實(shí)施例10:栓塞材料的制備
[0115](I)在含0.005g三價(jià)鐵離子和0.002g 二價(jià)鈷離子的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0116](2)在80°C攪拌條件下，向體系中加入3mol/L 二異丙醇胺溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)IOOmin,隨后加入羧基化聚乙二醇,繼續(xù)反應(yīng)180min,收集制得的磁性微粒；
[0117](3)將磁性微粒加入到含0.5g的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、0.5g的丙烯酸、0.1g聚乙烯醇、7g丙烯酰胺、0.075g N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、0.08g過(guò)硫酸鉀及0.139g四甲基乙二胺的水溶液中，將混合液加入到含Ig司盤80的30ml液體石蠟中，在45°C反應(yīng)溫度反應(yīng)24h，收集制得的栓塞微球。
[0118]實(shí)施例11:栓塞材料的制備
[0119](I)將0.5g丙烯酸、0.5g丙烯酸鈉、Ig聚乙烯醇、3g甲基丙烯酸_2_羥基乙酯、0.05g N, N’-亞甲基雙丙烯酰胺及0.06g過(guò)硫酸銨溶于水，攪拌下，將混合液加入到含0.5g司盤80的25ml液體石蠟中，在60°C反應(yīng)10h，收集制得的空白微球；
[0120](2)將空白微球浸泡在含2g三價(jià)鏑、19g三價(jià)鐵和19g 二價(jià)鐵的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?0min ；
[0121](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入lOmol/L氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14，反應(yīng)180min，收集制得的栓塞微球。
[0122]實(shí)施例12:栓塞材料的制備
[0123](I)在含0.0007g三價(jià)鐵和0.0003g 二價(jià)鐵的溶液中通入氮?dú)猓?br> [0124](2)在90°C攪拌條件下，向體系中加入25%w/w氨水溶液,調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)180min,隨后加入羧基化聚乙二醇,繼續(xù)反應(yīng)30min,收集制得的磁性微粒；
[0125](3)將磁性微粒加入到含0.2g2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、0.3g2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鈉、0.2g丙烯酸、0.3g丙烯酸鈉、0.12g甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、0.5g丙烯酰胺、0.01g N, N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.038g過(guò)硫酸鈉及0.05g四甲基乙二胺的水溶液中，將混合液加入到含0.01g司盤80的3ml液體石蠟中，在47°C反應(yīng)15h，收集制得的栓塞微球。
[0126]實(shí)施例13:栓塞材料的制備
[0127](I)將Ig丙烯酸、0.8g聚乙烯醇、Ig甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、0.03g N, N’-亞甲基雙丙烯酰胺、0.045g過(guò)硫酸鉀及0.0Sg四甲基乙二胺溶于水，攪拌下，將混合液加入到含
0.03g司盤60的7ml環(huán)己烷中，在58°C反應(yīng)3h，收集制得的空白微球；[0128](2)將空白微球浸泡在含8g三價(jià)鐵和7g 二價(jià)錳的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?30min ；
[0129](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入10mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14，反應(yīng)20min，收集制得的栓塞微球。
[0130]實(shí)施例14:栓塞材料的制備
[0131](I)將Ig丙烯酸、0.5g聚乙烯醇、IOg丙烯酰胺、0.1g N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、
0.09g過(guò)硫酸鉀及0.2g四甲基乙二胺溶于水，攪拌下，將混合液加入到含2g司盤60的75ml液體石蠟中，在63°C反應(yīng)4h，收集制得的空白微球；
[0132](2)將空白微球浸泡在含14g三價(jià)鐵和6g二價(jià)鐵的溶液中，在溶液中通入氮?dú)?，浸?IOmin ；
[0133](3)在60~100°C和攪拌條件下，向體系中加入10mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)5min,收集制得的栓塞微球。
[0134]實(shí)施例15:栓塞材料的載藥與釋藥實(shí)驗(yàn)
[0135]將Iml實(shí)施例1制備的含磁性微粒的栓塞微球浸泡在含0.1g鹽酸阿霉素的藥液中。經(jīng)測(cè)定，微球載藥24h的載藥量為42.0mg/mlo載阿霉素的栓塞微球在光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)如圖3所示。
[0136]采用T形管法測(cè)定上述載藥微球的體外釋放。向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸緩沖液作為釋放介質(zhì)，緩沖液 的流度為50ml/min，水浴溫度為37°C。將Iml載阿霉素的栓塞微球置于T形管的底部，在0.5h、lh、2h、4h、6h、24h、48h、72h和120h，分別取出5ml釋放介質(zhì)并立即補(bǔ)足等溫、等體積的新鮮釋放介質(zhì)，在233nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算釋藥量。載阿霉素的栓塞微球的釋藥曲線如圖4所示。從圖4看出，載阿霉素的栓塞微球在前6h釋放速率較快，6h時(shí)累積釋放約2.6%，120h時(shí)累積釋放約為5%。
[0137]實(shí)施例16:栓塞材料的載藥與釋藥實(shí)驗(yàn)
[0138]將Iml實(shí)施例2制備的含磁性微粒的微球浸泡在含0.005g蘋(píng)果酸舒尼替尼的藥液中。經(jīng)測(cè)定，微球載藥24h的載藥量為4.28mg/ml。
[0139]采用T形管法測(cè)定上述載藥微球的體外釋放。向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸緩沖液作為釋放介質(zhì)，緩沖液流度為50ml/min，水浴溫度為37°C。將Iml載舒尼替尼的栓塞微球置于 T 形管的底部，于 0.5h、lh、2h、4h、6h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h 和192h，分別取出5ml釋放介質(zhì)并立即補(bǔ)足等溫、等體積的新鮮釋放介質(zhì)，在427nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算釋藥量。結(jié)果顯示，載舒尼替尼的栓塞微球192h時(shí)累積釋放約16.5%ο
[0140]實(shí)施例17:栓塞材料的載藥釋藥實(shí)驗(yàn)
[0141]將Iml實(shí)施例3制備的含磁性微粒的微球浸泡在含0.02g甲苯磺酸索拉非尼的藥液中。經(jīng)測(cè)定，微球載藥24h的載藥量為10.2mg/ml。
[0142]采用T形管法測(cè)定上述載藥微球的體外釋放。向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸緩沖液作為釋放介質(zhì)，緩沖液流度為50ml/min，水浴溫度為37°C。將Iml載索拉非尼的栓塞微球置于 T 形管的底部，于 0.5h、lh、2h、4h、6h、24h、48h、72h、96h、120h、144h 和 168h，分別取出5ml釋放介質(zhì)并立即補(bǔ)足等溫、等體積的新鮮釋放介質(zhì)，在265nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算釋藥量。結(jié)果顯示，載索拉非尼的栓塞微球168h時(shí)累積釋放約12.5%。
[0143]實(shí)施例18:栓塞材料的載藥與釋藥實(shí)驗(yàn)
[0144]將Iml實(shí)施例4制備的含磁性微粒的微球浸泡在含0.5g鹽酸利多卡因的藥液中。經(jīng)測(cè)定，微球載藥24h的載藥量為120.3mg/ml。
[0145]采用T形管法測(cè)定上述載藥微球的體外釋放。向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸緩沖液作為釋放介質(zhì)，緩沖液流度為50ml/min，水浴溫度為37°C。將Iml載利多卡因的栓塞微球置于 T 形管的底部，于 0.25h、0.5h、0.75h、lh、2h、3.5h、4.5h、5.5h、6.5h 和 24h，分別取出5ml釋放介質(zhì)并立即補(bǔ)足等溫、等體積的新鮮釋放介質(zhì)，在261nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算釋藥量。結(jié)果顯示，載利多卡因的栓塞微球24h時(shí)累積釋放約26%。
[0146]實(shí)施例19:栓塞材料的載藥與釋藥實(shí)驗(yàn)
[0147]將Iml實(shí)施例5制備的含磁性微粒的微球浸泡在含0.5g鹽酸平陽(yáng)霉素的藥液中。經(jīng)測(cè)定，微球載藥24h的載藥量為100.lmg/ml。
[0148]采用T形管法測(cè)定上述載藥微球的體外釋放。向T型管中加入200ml pH7.4的磷酸緩沖液作為釋放介質(zhì)，緩沖液流度為50ml/min，水浴溫度為37°C。將Iml載平陽(yáng)霉素的栓塞微球置于 T 形管的底部，于 0.25h、0.5h、0.75h、lh、2h、3.5h、4.5h、5.5h、6.5h 和 24h，分別取出5ml釋放介質(zhì)并立即補(bǔ)足等溫、等體積的新鮮釋放介質(zhì)，在291nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算釋藥量。結(jié)果顯示，載平陽(yáng)霉素的栓塞微球24h時(shí)累積釋放約35%。
[0149]栓塞材料的體外MRI成像
[0150]對(duì)實(shí)施例1制備的含磁性微粒的微球進(jìn)行MRI的體外成像檢測(cè):配制2%瓊脂熱溶液，倒入培養(yǎng)皿中，使液面厚度為1.5cm,待溶液冷卻形成凝膠后，將空白微球和含磁性微粒的微球分別放在瓊脂表面，再次倒入厚度為Icm的瓊脂熱溶液并冷卻。將表面皿置于3TMRI下進(jìn)行掃描，檢測(cè)結(jié)果如圖5所`示。圖5中分別顯示出了可被MRI檢測(cè)的栓塞微球(左側(cè)，黑色)與空白微球(右側(cè)，白色)的MRI體外檢測(cè)圖像(從上至下兩側(cè)微球的數(shù)目分別為
1、2、3、4、5個(gè))，從圖5看出，本發(fā)明采用磁共振成像物質(zhì)等制備的栓塞材料能夠通過(guò)MRI直接、準(zhǔn)確地被檢測(cè)到。
[0151]栓塞材料的小鼠皮下MRI成像
[0152]從實(shí)施例1制備的含磁性微粒的微球中篩分出100-300 μ m的微球，將微球混懸到1%羧甲基纖維素鈉溶液中，注入小鼠皮下。將小鼠置于3T MRI下進(jìn)行掃描，檢測(cè)結(jié)果如圖6所示。圖6中小鼠體外的白色亮點(diǎn)為維生素E膠囊(用于標(biāo)示注射部位)，白色箭頭也指示微球注射部位。結(jié)果顯示小鼠皮下注射的含磁性微粒的栓塞微球可以被MRI檢測(cè)到。
[0153]栓塞材料的體外MRI成像
[0154]對(duì)實(shí)施例15制備的載阿霉素的栓塞微球進(jìn)行MRI的體外檢測(cè)，并以實(shí)施例1制備的空白微球作為對(duì)照。配制2%瓊脂熱溶液，倒入培養(yǎng)皿中，使液面厚度為1.5cm,待溶液冷卻形成凝膠后，將空白微球和載阿霉素的栓塞微球分別放在瓊脂表面，再次倒入厚度為Icm的瓊脂熱溶液并冷卻。將表面皿置于3T MRI下進(jìn)行掃描，檢測(cè)結(jié)果如圖7所示。圖7中分別示出了載阿霉素的栓塞微球(左側(cè)，黑色)與空白微球(右側(cè)，白色)的MRI體外檢測(cè)圖像(從上至下兩側(cè)微球的數(shù)目分別為1、2、3、4、5個(gè))，從圖7看出，本發(fā)明采用磁共振成像物質(zhì)等制備的載阿霉素栓塞材料能夠通過(guò)MRI清楚、直接地被檢測(cè)到。
[0155]以上對(duì)本發(fā)明【具體實(shí)施方式】的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種栓塞材料，其由反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成，所述反應(yīng)物原料包括: 磁共振成像物質(zhì)，以及 含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體， 其中，所述反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成聚合物，所述磁共振成像物質(zhì)結(jié)合至所述聚合物的陰離子基團(tuán)上或分散在所述聚合物中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞材料，其特征在于，所述反應(yīng)物原料包括: 磁共振成像物質(zhì)0.0005-40重量份 含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體I重量份 含有羥基的生物相容性高分子材料0-2重量份 乙烯基單體0-10重量份交聯(lián)劑0.0002-0.1重量份催化劑0-0.2重量份引發(fā)劑0.0003-0.09重量份 表面活性劑0.005-3重量份 有機(jī)溶劑3-100重量份 其中所述藥物結(jié)合至所述聚合物的陰離子基團(tuán)上或分散在所述聚合物中，所述磁共振成像物質(zhì)以磁性金屬元素的量計(jì)`算。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的栓塞材料，其特征在于，所述反應(yīng)物原料包括: 磁共振成像物質(zhì)0.001-20重量份 含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體I重量份 含有寒基的生物相容性高分子材料0.1-1重量份 乙烯基單體0.1-10重量份交聯(lián)劑0.0003-0.05重量份催化劑0.0005-0.1重量份引發(fā)劑0.0005-0.08重量份表面活性劑0.01-2.5重量份 有機(jī)溶劑10-80重量份 優(yōu)選地，所述反應(yīng)物原料包括:磁共振成像物質(zhì)0.007-15重量份 含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體I重量份含有幾基的生物相容性高分子材料0.12-0.8重量份 乙烯基單體0.2-5重量份交聯(lián)劑0.0004-0.03重量份催化劑0.00丨-0.005重量份引發(fā)劑0.001-0.07重量份 表面活性劑0.03-2重量份 有機(jī)溶劑25-75重量份 優(yōu)選地，所述栓塞材料通過(guò)使聚合物微粒、磁性金屬離子及堿性物質(zhì)反應(yīng)制備，所述原料包括0.07-20重量份、優(yōu)選0.5-15重量份的磁共振成像物質(zhì)； 優(yōu)選地，所述栓塞材料通過(guò)`磁性微粒與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體制備，所述原料包括0.001-1重量份、優(yōu)選0.007-0.5重量份的磁共振成像物質(zhì)； 優(yōu)選地，所述栓塞材料進(jìn)一步包含藥物，所述栓塞材料的載藥量為0-120.3mg/ml,優(yōu)選`10.2-100.lmg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的栓塞材料，其特征在于，所述磁共振成像物質(zhì)為磁性金屬元素的氧化物或磁性金屬離子；優(yōu)選地，所述磁性金屬元素的氧化物選自Fe304、Fe203、MnFe2O4, CoFe2O4, NiFe2O4或欽、釓、銪、鋱、鏑、銩或鐿的氧化物中的一種或多種；優(yōu)選地，所述磁性金屬離子選自鐵、錳、鈷、鎳、欽、釓、銪、鋱、鏑、銩或鐿離子中的一種或多種，優(yōu)選兩種或三種，更優(yōu)選為三價(jià)鐵離子和二價(jià)鐵離子的混合物； 優(yōu)選地，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體選自丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽、丙烯磺酸鈉、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸鹽中的一種或多種；優(yōu)選丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽；更優(yōu)選由丙烯酸和丙烯酸鹽組成的混合物，由丙烯酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸組成的混合物、由2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽組成的混合物或由丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸及2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽組成的混合物；其中所述丙烯酸鹽優(yōu)選丙烯酸鈉，所述2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽優(yōu)選2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鈉；優(yōu)選地，所述陰離子基團(tuán)選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子或磷酸根陰離子中的一種或多種；優(yōu)選為羧酸根陰離子或磺酸根陰離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的栓塞材料，其特征在于，所述含有羥基的高分子材料選自聚乙烯醇、海藻酸、殼聚糖、纖維素或直鏈淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙烯醇；優(yōu)選地，所述乙烯基單體選自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中的一種或多種，優(yōu)選丙烯酰胺或甲基丙烯酸-2-羥基乙酯；優(yōu)選地，所述藥物選自抗腫瘤藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物或抗生素藥物中的一種或多種；優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物選自阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、博來(lái)霉素、順鉬、卡鉬、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素、舒尼替尼、索拉非尼、吉非替尼、伊馬替尼、瓦他拉尼或其鹽中的一種或多種；優(yōu)選地，所述局麻藥物選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對(duì)乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌 卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、法力卡因、奎尼卡因、非那卡因或其鹽中的一種或多種；優(yōu)選地，所述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物選自阿司匹林、水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳、雙水楊酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、保泰松、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸或托美丁中的一種或多種；優(yōu)選地，所述抗生素藥物選自青霉素、苯唑西林鈉、氨芐西林鈉、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢噻B鈉、氨曲南、克拉維酸、舒巴坦、土霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、鏈霉素、卡那霉素A、慶大霉素、妥布霉素、西索米星、阿米卡星、地貝卡星、異帕米星、核糖霉素、卡那霉素B、新霉素B、巴龍霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、氯霉素、環(huán)孢素、林可霉素或其鹽中的一種或多種；優(yōu)選地，所述交聯(lián)劑選自N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、N，N’ - 二烯丙基丙烯酰胺、聚乙二醇雙丙烯酸酯或二乙烯苯中的一種或多種，優(yōu)選為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺；優(yōu)選地，所述引發(fā)劑選自偶氮類化合物或過(guò)氧化合物中的一種或兩種，優(yōu)選地，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、過(guò)氧化二苯甲酰、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、雙氧水、硝酸高鈰銨或硫酸高鈰中的一種或多種，優(yōu)選為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨；所述催化劑選自四甲基乙二胺、N，N- 二甲基苯胺、乙二胺或三乙胺中的一種或多種，優(yōu)選為四甲基乙二胺；所述表面活性劑選自司盤類表面活性劑或由司盤類表面活性劑與吐溫類表面活性劑組成的混合物中的一種或兩種，優(yōu)選司盤80或司盤60，更優(yōu)選司盤80 ；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為與水不互溶的有機(jī)溶劑；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自礦物油、植物油、硅油、烯烴、醇、醛、胺、醚或酮中的一種或多種，優(yōu)選液體石蠟或環(huán)己烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的栓塞材料，其特征在于，所述反應(yīng)物原料通過(guò)聚合反應(yīng)生成聚合物微球，優(yōu)選地，所述聚合物微球的粒徑為10-2000微米，優(yōu)選粒徑為50-1400 微米。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的栓塞材料的制備方法，所述制備方法通過(guò)使聚合物微粒、磁性金屬離子及堿性物質(zhì)反應(yīng)得到栓塞微粒，包括以下步驟:步驟al:使含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚合物微粒；步驟bl:將步驟al中得到的聚合物微粒浸泡在含磁性金屬離子的溶液中，在溶液中通入保護(hù)氣；步驟Cl:對(duì)步驟bl得到的溶液進(jìn)行攪拌，并加入堿性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；或所述制備方法通過(guò)磁性微粒與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體制備得到栓塞微粒，包括以下步驟:將磁性微粒加入到含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體的溶液中，通過(guò)聚合反應(yīng)得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；優(yōu)選地，所述磁性微粒采用以下方法制備:步驟a2:在含磁性金屬離子的溶液中通入保護(hù)氣；步驟b2:對(duì)步驟a2得到的溶液進(jìn)行攪拌，加入堿性物質(zhì)，反應(yīng)后得到磁性微粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟:步驟al:將含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體、可選的含有羥基的生物相容性高分子材料、可選的乙烯基單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑及可選的催化劑溶于水，攪拌下，將混合液加入到含表面活性劑的有機(jī)溶劑中，在40~80°C下反應(yīng)I~24h，優(yōu)選在50~70°C下反應(yīng)2~7h后得到聚合物微粒，步驟bl:將步驟al中得到的聚合物微粒浸泡在含磁性金屬離子的溶液中，在溶液中通入保護(hù)氣，浸泡IOmin以上，優(yōu)選30-120min，步驟cl:在60~100°C下，在步驟bl得到的混合液中加入堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)pH值至8~14,反應(yīng)5min以上,優(yōu)選反應(yīng)20_180min,得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；或，所述制備方法包括以下步驟:`步驟a2:在含磁性金屬離子的溶液中通入保護(hù)氣，步驟b2:在60~100°C下，對(duì)步驟a2得到的溶液進(jìn)行攪拌，并加入堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)pH值至8~14，反應(yīng)5min以上，優(yōu)選反應(yīng)20_180min，得到磁性微粒；優(yōu)選加入堿性物質(zhì)反應(yīng)后，再加入表面修飾材料，繼續(xù)反應(yīng)15-180min后得到磁性微粒，步驟c2:將步驟b2中得到的磁性微粒加入到含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體、可選的含有羥基的生物相容性高分子材料、可選的乙烯基單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑及可選的催化劑的水溶液中，攪拌下，將混合液加入到含表面活性劑的有機(jī)溶劑中，在40~80°C下反應(yīng)I~24h，優(yōu)選在50~70°C下反應(yīng)2~7h后得到含磁性物質(zhì)的栓塞微粒；優(yōu)選地，所述制備方法中，在步驟Cl和步驟c2后進(jìn)一步包括:步驟d:將步驟Cl或步驟c2中得到的栓塞微粒浸泡在藥物溶液中，得到含藥的栓塞微粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述磁性金屬離子選自鐵、錳、鈷、鎳、欽、釓、銪、鋱、鏑、銩或鐿離子中的一種或多種，優(yōu)選兩種或三種，更優(yōu)選為三價(jià)鐵離子和二價(jià)鐵離子的混合物；優(yōu)選地，所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、二異丙醇胺、異丙醇胺、四甲基氫氧化銨或氫氧化三甲基乙銨中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺或氨水溶液；優(yōu)選地，所述表面修飾材料選自油酸、月桂酸、檸檬酸、十二烷基磺酸鈉、葡聚糖或羧基化聚乙二醇中的一種或多種，優(yōu)選為羧基化聚乙二醇；優(yōu)選地，所述保護(hù)氣選自氮?dú)饣蚨栊詺怏w中的一種或多種，優(yōu)選為氮?dú)狻?br> 10 .根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的栓塞材料在制備用于治療腫瘤，例如肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、腎癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤，或血管畸形或用于止血的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61L31/04GK103550832SQ201310513259
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月25日
【發(fā)明者】范田園, 盧曉靜, 崔代超 申請(qǐng)人:北京大學(xué)