專(zhuān)利名稱(chēng)：維生素d3在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療惡性腫瘤的藥物應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及治療多發(fā)性骨髄瘤的藥物。
背景技術(shù)：
維生素D3，又名煙堿酸胺、膽骨化醇。通常維生素D3有以下生理功能提高肌體對(duì)鈣、磷的吸收，使血漿鈣和血漿磷的水平達(dá)到飽和程度；促進(jìn)生長(zhǎng)和骨骼鈣化，促進(jìn)牙齒健全；通過(guò)腸壁增加磷的吸收，并通過(guò)腎小管增加磷的再吸收；維持血液中檸檬酸鹽的正常水平；防止氨基酸通過(guò)腎臟損失。專(zhuān) 利文獻(xiàn)中，中國(guó)專(zhuān)利CN200910140552介紹了維生素D3誘導(dǎo)針對(duì)過(guò)度増殖的角質(zhì)化細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性，同時(shí)提供了ー種含有維生素D3的組合物。中國(guó)專(zhuān)利CN200480007470介紹了ニ羥基維生素D2的惡性腫瘤用途。中國(guó)專(zhuān)利CN98801176介紹了多種維生素D3的生物活性，提到了對(duì)某些惡性腫瘤的影響。中國(guó)專(zhuān)利CN0384324公開(kāi)了ー種維生素D3衍生物的醫(yī)藥用途。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，是ー種進(jìn)行性的腫瘤性疾病.其特征為骨髄漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白質(zhì)(游離的單克隆性k或Y輕鏈)過(guò)度增生。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害，高鈣血癥，貧血，腎臟損害，而且對(duì)細(xì)菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑?，F(xiàn)有技術(shù)中未公開(kāi)維生素D3用于多發(fā)性骨髄瘤的醫(yī)藥用途及具體的應(yīng)用劑量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明掲示了維生素D3在制備多發(fā)性骨髄瘤用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。在多發(fā)性骨髄瘤治療中，Hedgehog(Hh)信號(hào)通路表達(dá)異常。據(jù)報(bào)道，Hh信號(hào)通路與多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞的存活密切相關(guān)。本發(fā)明人的中國(guó)專(zhuān)利CN201110029986. I中提出，伊曲康唑主要作用于腫瘤細(xì)胞Hedgehog(Hh)信號(hào)通路,抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的積累，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量探索，在本發(fā)明中，公開(kāi)了維生素D3也具有上述相同的作用。本發(fā)明的維生素D3或其衍生物可以制成多種劑型，也就是說(shuō)本發(fā)明的維生素D3用于多發(fā)性骨髄瘤的治療不受對(duì)維生素D3的結(jié)構(gòu)稍加改動(dòng)的限制，可以選自但不局限于如下維生素03衍生物中國(guó)專(zhuān)利CN1241999的衍生物、卡泊三醇等。本發(fā)明的維生素D3的應(yīng)用，較好的是用于ロ服的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，特別是膠丸，日服用劑量為100-300國(guó)際單位。進(jìn)ー步的，日服用劑量為250國(guó)際單位。進(jìn)ー步的，毎次服用劑量為125國(guó)際單位，每日兩次。本發(fā)明的維生素D3的應(yīng)用，是用于骨髄移植后的多發(fā)性骨髄瘤。進(jìn)ー步的，本發(fā)明公開(kāi)了維生素D3或其衍生物與硼替佐米聯(lián)合在制備多發(fā)性骨髄瘤用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果為，本發(fā)明產(chǎn)品靶向性強(qiáng)，作用機(jī)理明確。與其他治療多發(fā)性骨髓瘤藥物相比，如硼替佐米，維生素D3作用顯著，毒副作用小。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)維生素D3具有治療多發(fā)性骨髓瘤的作用，治療原理是維生素D3主要作用于腫瘤細(xì)胞Hedgehog (Hh)信號(hào)通路，抑制通路中SmoothenecKSmo)蛋白的積累，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。與硼替佐米相比，維生素D3幾乎無(wú)毒性，小鼠試驗(yàn)中沒(méi)有因藥物毒性而意外死亡的現(xiàn)象發(fā)生。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于各型多發(fā)性骨髄瘤患者均有治療作用，尤其是用于骨髄移植后的治療效果較好。在對(duì)30例臨床試驗(yàn)患者治療表明，總有效率達(dá)到96.7%。另外，該藥與硼替佐米聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用。面通過(guò)試驗(yàn)例進(jìn)ー步對(duì)發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。試驗(yàn)例I、動(dòng)物試驗(yàn)用藥方法；ロ服試驗(yàn)條件采用清潔級(jí)C57BL/KaLwRijHsd小鼠，購(gòu)自荷蘭Harlan公司。C57BL/ KaLwRijHsd小鼠在清潔級(jí)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng)及實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)藥品維生素D3溶解于PBS溶液。試驗(yàn)方法取40只6周齡的C57BL/KaLwRi jHsd小鼠，隨即分為4組，每組中雌雄動(dòng)物各半，各組動(dòng)物間的體重均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。4組動(dòng)物的給藥方案為對(duì)照組PBS，0. lml/kg體重/日，腹腔注射治療組I :維生素D32. 6mg/kg體重/日，每周五次，ロ服治療組2 :硼替佐米lmg/kg體重/日，每周兩次，腹腔注射治療組3 :維生素D3與硼替佐米聯(lián)合用藥，劑量同上C57BL/KaLwRijHsd小鼠尾靜脈注射1000000個(gè)5T33多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞一周后，按
上述方案給藥。動(dòng)物給藥期間每天稱(chēng)體重，根據(jù)體重確定當(dāng)天的給藥量，連續(xù)給藥至小鼠死亡。每周采集小鼠靜脈血并保存，記錄小鼠的死亡時(shí)間。表I和表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，維生素D3可延長(zhǎng)患有多發(fā)性骨髄瘤的C57BL/KaLwRijHsd小鼠的生存時(shí)間，并降低小鼠血清中的腫瘤負(fù)荷量。雖然，硼替佐米的治療效果優(yōu)于維生素D3，但是硼替佐米與維生素D3聯(lián)合用藥，具有協(xié)同作用。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，對(duì)照組C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活時(shí)間和治療組相比有顯著性差異P < 0. 05。對(duì)照組C57BL/KaLwRijHsd小鼠的血清中的腫瘤負(fù)荷量和治療組相比有顯著性差異P < 0. 05。圖I為用藥后C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活曲線(xiàn)。圖2為用藥后C57BL/KaLwRi jHsd小鼠血清中的腫瘤負(fù)荷量曲線(xiàn)。表I注射維生素D3以及硼替佐米后C57BL/KaLwRi jHsd小鼠的存活天數(shù)
權(quán)利要求
1.維生素D3在制備多發(fā)性骨髓瘤用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述醫(yī)藥組合物主要作用于腫瘤細(xì)胞Hedgehog信號(hào)通路,抑制通路中Smoothened蛋白的積累。
3.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述醫(yī)藥組合物是用于口服的醫(yī)藥組合物。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，日服用劑量為100-300國(guó)際單位。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，日服用劑量為250國(guó)際單位。
6.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，每次服用劑量為125國(guó)際單位。
7.如權(quán)利要求1-6所述的應(yīng)用，是用于骨髓移植后的多發(fā)性骨髓瘤。
8.維生素D3或其衍生物與硼替佐米聯(lián)合在制備多發(fā)性骨髓瘤用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，特別涉及維生素D3或其衍生物在制備多發(fā)性骨髓瘤用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明產(chǎn)品治療原理是維生素D3主要作用于腫瘤細(xì)胞Hedgehog(Hh)信號(hào)通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的積累，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。與硼替佐米相比，維生素D3幾乎無(wú)毒性，小鼠試驗(yàn)中沒(méi)有因藥物毒性而意外死亡的現(xiàn)象發(fā)生。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于各型多發(fā)性骨髓瘤患者均有治療作用，尤其是用于骨髓移植后的治療效果較好。在對(duì)30例臨床試驗(yàn)患者治療表明，總有效率達(dá)到96.7％。另外，該藥與硼替佐米聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61K31/593GK102648917SQ20121012547
公開(kāi)日2012年8月29日 申請(qǐng)日期2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月25日
發(fā)明者萬(wàn)禮, 楊燁, 王旻 申請(qǐng)人:萬(wàn)禮, 周亞瓊, 楊燁, 王旻, 顧春燕