專(zhuān)利名稱：取代β-環(huán)糊精穩(wěn)定的泊沙康唑靜脈輸注液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泊沙康唑和絡(luò)合劑的水性藥物組合物。該藥物組合物實(shí)現(xiàn)泊沙康唑的充分增溶，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的保質(zhì)期改進(jìn)以及注射至靜脈或靜脈滴注管期間沉淀的可能性降低。本發(fā)明還涉及使用所述藥物組合物治療和/或預(yù)防真菌感染的方法。
背景技術(shù)：
美國(guó)專(zhuān)利Nos. 5，703，079和5，661，151 (參見(jiàn)第69列，實(shí)施例24)公開(kāi)了泊沙康唑，一種廣譜抗真菌劑，其結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物，包含泊沙康唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽 '及改性環(huán)糊精，在水溶液中，其中所述組合物的pH為約2. O至約3. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中所述改性環(huán)糊精包括磺丁基醚環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，進(jìn)一步包含螯合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述藥物組合物包含泊沙康唑游離堿，所述改性β -環(huán)糊精包括磺丁基醚-β -環(huán)糊精，所述螯合劑包括EDTA，并且其中所述pH為約2. 3至約 3. O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述泊沙康唑游離堿的濃度為約14至約22mg/ml,所述磺丁基醚-β -環(huán)糊精的濃度為約350至約450 mg/mL,且所述EDTA的濃度為約O. I至約 O. 3 mg/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述泊沙康唑游離堿的濃度為約18mg/mL,所述磺丁基醚-β -環(huán)糊精的濃度為約400 mg/mL,并且所述EDTA的濃度為約O. 2 mg/mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中向患者輸送200mg泊沙康唑的所述組合物的劑量的給藥導(dǎo)致約1176至約18375 ng/ml的Cmax，及約21，600至約33，750 hr*ng/ml的AUC最終。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中向患者輸送200mg泊沙康唑的所述組合物的劑量的給藥導(dǎo)致約1470 ng/ml的Cmax及約27，000hr*ng/ml的AUC最終。
9.用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物，包含如下的成分和各自的含量
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，包含如下的成分和各自的含量
11.在需要其的動(dòng)物中治療或預(yù)防感染的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求I的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述感染是由真菌或寄生物引起的。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述感染為選自以下的一種或多種口咽或食管念珠菌病；頑固性口咽和食管念珠菌??；侵襲性曲霉病，念珠菌病，鐮刀菌病，賽多孢子菌病，由雙相型真菌引起的感染，接合菌病，以及由罕見(jiàn)霉菌和酵母引起的侵襲性感染；對(duì)其他療法不應(yīng)或不耐受患者的侵襲性真菌?。灰蜓簮盒阅[瘤、骨髓或外周干細(xì)胞移植預(yù)處理方案經(jīng)歷密集化療和/或放療的患者，和接受用于治療急性或慢性移植物抗宿主病或預(yù)防實(shí)體器官移植排斥的聯(lián)合免疫抑制療法患者中的念珠菌病、侵襲性霉菌感染；恰加斯氏?。缓屠猜?。
14.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其中將所述組合物注入輸液袋后，使所述組合物和輸注液混合，并使所得混合物放置達(dá)24小時(shí)，沒(méi)有可見(jiàn)的泊沙康唑沉淀。
15.在需要其的動(dòng)物中治療或預(yù)防感染的方法，其包括以足以向所述動(dòng)物輸送約180至約220 mg泊沙康唑的劑量的量向所述動(dòng)物給予權(quán)利要求I的組合物。
16.在需要其的動(dòng)物中治療或預(yù)防感染的方法，其包括以足以向所述動(dòng)物輸送約200mg泊沙康唑的劑量的量向所述動(dòng)物給予權(quán)利要求I的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述給予為每天一次。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述給予為每天兩次。
19.權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括給予第二活性成分，所述第二活性成分選自以下的一種或多種抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、類(lèi)固醇類(lèi)、非留體抗炎藥、化療劑和止吐劑。
20.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗真菌劑選自唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)、烯丙胺、多烯、氟胞嘧啶、苯甲酸、環(huán)吡酮、1，3-二氫-5-氟-I-羥基-2，I-苯并氧雜硼雜環(huán)戊二烯(l，3-dihydro-5-fluoro-l-hydroxy-2, 1-benzoxaborate)、托萘酉旨、十一碳烯酸(undecyclenic acid)、灰黃霉素和鹵普羅近。
21.試劑盒，包括小的、可碎的容器；輸液袋；及權(quán)利要求I的組合物，其中所述容器容納權(quán)利要求I的組合物，且所述輸液袋含有選自生理鹽水溶液和5%右旋糖溶液的稀釋劑，并且其中所述小的、可碎的容器適當(dāng)?shù)刂苯臃旁谒鲚斠捍?，從而使得通過(guò)在所述輸液袋內(nèi)的稀釋劑中直接打破所述小的、可碎的容器來(lái)稀釋所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作用于靜脈內(nèi)給藥的泊沙康唑的藥物組合物的水溶液。所述組合物包括增溶劑，如酸化溶液中的改性β-環(huán)糊精，其還可以包括螯合劑，如依地酸二鈉(EDTA)。在臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)200mg泊沙康唑劑量的所選組合物能夠達(dá)到可接受的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K31/497GK102958528SQ201180031488
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者S.K.黑姆貝歇爾, D.蒙泰思 申請(qǐng)人:默沙東公司