利奈唑胺口服混懸液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種利奈唑胺口服混懸液及其制備方法。本發(fā)明中的利奈唑胺口服混懸液，按照重量份計包括以下組分：利奈唑胺0.5～2.0份，羧甲基纖維素鈉0.5～5.0份，聚山梨酯80 0.05～0.5份，枸櫞酸鈉0.15～0.20份，枸櫞酸0.08～0.10份，防腐劑0.22～0.28份，甜味劑22～28份，矯味劑1.2～1.8份和水介質。本發(fā)明填補了市場中僅有片劑、注射液的空白，提供了新的劑型選擇；該利奈唑胺口服混懸液產(chǎn)品質量優(yōu)良，且能根據(jù)體重進行準確分劑量，易于吞服；本發(fā)明的制備方法工藝簡單，可行，并具有重現(xiàn)性，能始終如一的生產(chǎn)出質量符合要求的利奈唑胺口服混懸液。
【專利說明】
利奈唑胺口服混懸液及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種利奈唑胺口服混懸液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 利奈唑胺是惡唑烷酮類化合物中第一個獲得上市許可的全新類型的抗生素，其由 Up john公司研制，2000年，F(xiàn)DA批準其上市銷售，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包 括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或 皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染等。
[0003] 利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近作 用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階 段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質的合成。
[0004] 介于利奈唑胺的藥理作用機理，其在臨床應用中，可使患者獲得較大的利益：
[0005] 1)不易發(fā)生交叉耐藥:利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質性或獲 得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥。
[0006] 2)生物利用度高:利奈唑胺是唯一的口服生物利用度幾乎與靜脈用藥相同的新型 抗生素，吸收迅速。其口服生物利用度幾乎達到100%，臨床從靜脈給藥換為口服給藥時，無 須進行劑量調整。
[0007] 3)適用人群廣:新生兒到老年患者均可使用。老年患者、不同程度腎功能不全患者 和輕到中度肝功能不全患者無須進行劑量調整。
[0008] 4)抗菌譜廣:對大多數(shù)菌株具有抗菌活性，包括需氧的和兼性的革蘭氏陽性致病 菌，屎腸球菌(僅指萬古霉素耐藥的菌株），金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥的菌株），無 乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(包括對多藥耐藥的菌株[MDRSP])，化膿性鏈球菌。
[0009] 5)療效確切：臨床療效均優(yōu)于或等同于常規(guī)抗菌藥物。且只對特定微生物敏感株 所致的感染有效，能防止抗生素的濫用，是人體對萬古霉素、甲氧西林等常規(guī)抗生素產(chǎn)生耐 藥性后的理想選擇，是院內獲得性肺炎的第一選擇。
[0010] 目前國內外利奈唑胺市場銷售的制劑，即臨床上給藥制劑為口服的固體片劑和靜 脈大輸液兩種劑型。這兩種劑型均有缺點，如口服固體片劑，雖然攜帶、臨床用藥、患者服藥 順應性較大輸液方便，但由于口服片劑規(guī)格較大0.6g，加上輔料，片子接近0.9g左右，片子 過大，對于兒童、老人或其他吞咽困難的患者來說，服藥困難;另對7天或以上的新生兒或其 他年齡段的兒童來說，臨床用藥須按l〇mg/kg每8小時或12小時的劑量給藥利奈唑胺，因此， 不同體重的新生兒或兒童根據(jù)體重，其服用利奈唑胺的劑量是不同的，但口服片劑過大，且 較硬，分劑量較困難，且不準確。此外，靜脈大輸液對于普通患者來說，服藥較不方便，需去 醫(yī)院或診所進行靜脈點滴，另安全性隱患較口服制劑高。發(fā)明專利CN102973500中提供了一 種利奈唑胺液體制劑及其制備方法，組分為利奈唑胺、枸櫞酸、枸櫞酸納、氯化鈉，注射用 水，該制劑為注射液，從處方可知其沒有口服液體制劑常用輔料，比如矯味劑、甜味劑等，完 全為注射劑常用輔料;其方法也為注射液的制備工藝，非口服液體制劑及其制備方法。
[0011] 發(fā)明專利CN201310607446.6中提供了一種高穩(wěn)定利奈唑胺注射液的制備方法，組 分為利奈唑胺、葡萄糖、磷酸二氫鈉或磷酸，注射用水，該制劑為注射液，其方法也為注射液 的制備工藝，非口服液體制劑及其制備方法。
[0012] 發(fā)明專利CN20 12105256 18 ? 0、CN20 1410401123 ? 6、CN201 510567368 ? 0、 CN201210581947.7、CN201110207573.8中均提供了一種利奈唑胺口服片劑及其制備方法， 所含物料均為片劑常規(guī)物料，如甘露醇、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙 姆等，其制備方法也是采用片劑的常規(guī)工藝進行制備。此類口服固體制劑仍然存在難以分 劑量、分劑量后給藥量不準確、片子規(guī)格大難以吞咽的缺點。
[0013] 發(fā)明專利CN201210732013.3中提供了一種小兒用的凍干口腔片及其制備方法，該 專利處方含利奈唑胺、甘露醇、明膠、枸櫞酸納、三氯蔗糖、碳酸氫鈉等物料，此專利組合物 有一定優(yōu)勢，無需用水，無需咀嚼，4s鐘能快速崩解。但仍然存在小兒需根據(jù)體重給予利奈 唑胺難以分劑量的問題；另本發(fā)明口腔崩解片即使再快，也需經(jīng)過固體狀態(tài)崩解后再分散 過程而發(fā)揮藥效，比起液體制劑，其崩解發(fā)揮療效仍較慢。此外，本發(fā)明采用冷凍干燥方式 制備片劑，需特殊冷凍干燥設備、工藝周期長且復雜、制造成本高，本身利奈唑胺主藥規(guī)格 較大，比如上市口服片劑主藥規(guī)格為0.6g，原料成本高，再加上高額的制造成本，必然給患 者增加經(jīng)濟負擔。
[0014] 介于大容量注射劑攜帶、臨床用藥不方便、患者順應性差，口服固體制劑難以分劑 量或分劑量不準確的特點，因此，目前有必要開發(fā)一種服藥方便、易于分劑量且劑量準確的 制劑。本發(fā)明的利奈唑胺混懸口服液能填補此空白，為革蘭陽性(G+)球菌引起的感染患者 提供一種攜帶便利、服藥方便、易于分劑量的口服液體制劑。

【發(fā)明內容】

[0015] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種利奈唑胺組合物及制備方法制得的利奈唑 胺口服混懸液，填補了市場中僅有片劑、注射液的空白，提供了新的劑型選擇;該利奈唑胺 口服混懸液產(chǎn)品質量優(yōu)良；且能根據(jù)體重進行準確分劑量，易于吞服、為兒童、老人及其他 吞咽困難患者提供了便利;本發(fā)明的制備方法經(jīng)中試及試生產(chǎn)放大表明，該工藝簡單，可 行，并具有重現(xiàn)性，能始終如一的生產(chǎn)出質量符合要求的利奈唑胺口服混懸液。
[0016] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
[0017] -種利奈唑胺口服混懸液，按照重量份計包括以下組分:利奈唑胺0.5~2.0份，羧 甲基纖維素鈉0.5~5.0份，pH組合調節(jié)劑0.23~0.30份和水介質。
[0018] 作為一種優(yōu)選，所述利奈唑胺為利奈唑胺微粉。
[0019] 混懸口服液是根據(jù)主藥在水中的溶解特性決定，利奈唑胺為多晶型藥物，目前用 于制劑通常為n型晶和IV型晶，其中n型晶最為穩(wěn)定，IV型晶在濕熱情況下易轉化為n型 晶。兩種晶型的溶解性基本相同，均為微溶藥物，在水中溶解度較小，為3.Omg/ml左右(見表 1，表2)，因此，0.6g主藥規(guī)格的利奈唑胺制備成溶液型注射液或口服液，至少需要200ml水， 此濃度條件下2~8°C放置容易析晶，溶解的濃度越大，越飽和，析晶越嚴重(見表3)。為了保 證溶解后主藥不析晶體，至少要300ml及以上，如進口上市的利奈唑胺注射液為300ml:0.6g 主藥或是150ml :0.3g主藥。可見，若做成溶液型口服液至少需要300ml或150ml水，這對于患 者難以接受，尤其是兒童，溶液體積太大，順應性差。因此，為了提高患者順應性，制備成常 規(guī)小體積規(guī)格(如5ml、10ml等）的□服液，同時結合利奈唑胺溶解度，本品只適宜制備混懸 型口服液，而非溶液型口服液。
[0020] 表1晶型n和晶型iv的表觀溶解度
[0022 ]表2原料藥在不同pH值水溶液中溶解情況
[0024]表3特殊溫度下的溶解性考察結果
[0026] 注："一"表示未見晶體析出，"+"表示略有晶體析出，多個"+"表示晶體析出嚴重程 度。
[0027] 所述利奈唑胺口服混懸液中利奈唑胺微粒呈正態(tài)分布。
[0028] 所述利奈唑胺口服混懸液中羧甲基纖維素鈉為助懸劑，助懸劑較為關鍵，其作用 主要為助懸，使不溶性微粒振搖后緩慢沉降，懸浮于溶液中，避免微粒間沉降太快，沉于底 部，大小微粒發(fā)生鑲嵌作用，長期放置發(fā)生微粒結塊現(xiàn)象，影響藥品質量。常用的助懸劑有 明膠、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素等。不同種類 的助懸劑具有不同的理化性質，如粘性、表面電荷、與活性成分相容性等。本發(fā)明優(yōu)選羧甲 基纖維素鈉，因羧甲基纖維素鈉在水中溶解澄清后，溶液帶上負電荷，當不溶性微粒主藥加 于溶液后，能使微粒表面帶上均一的負電荷，這有利于微粒的物理穩(wěn)定性，微粒之間彼此排 斥，避免了微粒結塊，有利于產(chǎn)品穩(wěn)定。
[0029] 羧甲基纖維素鈉作為助懸劑，助懸劑的濃度也影響微粒的助懸效果，濃度越大，助 懸劑的粘性越強，助懸效果越好，但濃度過大，粘性過強，會造成過濾困難，粘容器壁，殘留 量過多的問題;助懸劑濃度過低，粘性過小，又會造成混懸微粒沉降阻力小，沉降過快，不利 于臨床用藥時給藥完全。此外，如前所述微粒自身性質和大小、助懸劑種類及用量均會對產(chǎn) 品的混懸絮凝效果產(chǎn)生影響，且二者有一定的相對性，如微粒大，重，必然要求助懸劑濃度 相對大點，這樣足夠的粘性才能阻止微粒的快速沉降，反正，微粒小，輕，僅需適宜較小濃度 的助懸劑即可達到有效的絮凝和助懸效果。本發(fā)明微粒大小和助懸劑的選擇，從現(xiàn)有技術 難以得到很好的提示和暗示，必須經(jīng)過大量的試驗篩選所得。在本發(fā)明相利奈唑胺微粒大 小及羧甲基纖維素鈉濃度范圍內，制得產(chǎn)品混懸溶液沉降體積比均大于0.95(2015版藥典 要求為0.9~1.0)，沉降體積比越大，表明絮凝效果越好，微粒間較為酥松，呈棉花絮狀，有 利于微粒的穩(wěn)定，不結塊，長期40 °C放置6月后也無結塊現(xiàn)象。而對比實施例1、對比實施例2 中產(chǎn)品絮凝效果差，沉降體積比僅有〇.83、0.75,長期40°C放置6月后有結塊現(xiàn)象。
[0030] 進一步，所述利奈唑胺口服混懸液中利奈唑胺微粒粒度D90為10~150WI1。
[0031] 如前所述，利奈唑胺在水中溶解度較小，適宜制備混懸口服液，因此利奈唑胺在口 服液中以微?；鞈覒B(tài)存在。在混懸制劑中微粒大小和均一度會影響混懸制劑的物理穩(wěn)定 性，如貯存過程中結塊問題。微粒過大，過重，沉降速度過快，產(chǎn)品長期放置容易結塊;另外 若藥物微粒快速沉于底部，臨床用藥時不易于服藥完全。微粒過小，雖利于懸浮在溶液中， 但過小會加速其溶解，溶解后易造成重結晶，晶體長大，從而影響產(chǎn)品質量;另微粒過細，比 表面積增大，表面自由能增加，微粒具有較強的集聚不穩(wěn)定性，較易重新凝聚在一起發(fā)生結 塊現(xiàn)象。本發(fā)明中利奈唑胺微粒粒徑控制在D90為10~150wii，微粒呈正態(tài)分布，能有效避免 微粒過大過小造成的結塊問題。
[0032]作為一種優(yōu)選，所述利奈唑胺口服混懸液中利奈唑胺微粒粒度D90為50~100M1。
[0033] 進一步，所述利奈唑胺口服混懸液的pH值為4.2~5.2。
[0034] 作為一種優(yōu)選，所述利奈唑胺口服混懸液的pH值為4.9。
[0035]利奈唑胺在水中的穩(wěn)定性，跟pH有較大關系，研究表明利奈唑胺在4.2-5.2范圍內 穩(wěn)定性相對較好(見表4)。本發(fā)明pH調節(jié)劑選擇為枸櫞酸鈉與枸櫞酸，且枸櫞酸鈉與所述枸 櫞酸的重量份比為:0.15~0.20:0.08~0.10，且獲得的口服液pH值相對較為固定，pH值在 4.9左右，為利奈唑胺穩(wěn)定性的最佳pH值。
[0036]表4利奈唑胺在不同pH值溶液中的穩(wěn)定性情況
[0038] 進一步，所述pH組合調節(jié)劑具體成分為枸櫞酸鈉和枸櫞酸，所述枸櫞酸鈉與所述 枸櫞酸的重量份比為:? 15~0 ? 20:0 ? 08~0 ? 10。
[0039] 根據(jù)利奈唑胺化學穩(wěn)定性情況，同時為了簡化pH調節(jié)工藝，本發(fā)明組合調節(jié)劑為 枸櫞酸鈉與枸櫞酸，本發(fā)明枸櫞酸鈉與枸櫞酸的選擇還有另一個重要因素，該pH值組合調 節(jié)劑不會對本品混懸口服液產(chǎn)生乳光現(xiàn)象，而在選擇磷酸鹽類pH值調節(jié)劑時口服溶液會乳 光現(xiàn)象，影響產(chǎn)品質量。此外，本發(fā)明口服液適用于兒童，因此，從口感方面考慮，選擇枸櫞 酸鈉與枸櫞酸，相對口感較容易接受。
[0040] 進一步，所述利奈唑胺口服混懸液還包括潤濕劑，防腐劑，甜味劑和矯味劑;所述 潤濕劑為聚山梨酯，所述防腐劑為苯甲酸鈉，所述甜味劑為山梨醇，所述矯味劑為櫻桃粉香 精。
[0041] 本發(fā)明中的潤濕劑選擇聚山梨酯80,聚山梨酯80為非離子型表面活性劑，可以改 善藥物粒子表面的潤濕性，且高濃度電解質和pH值的改變對影響很小。利奈唑胺微粒表面 具有疏水性，當加于水中后，懸浮于水表面，難以被水潤濕分散，因此選用聚山梨酯80作為 潤濕劑能很好降低微粒與水的界面張力，使利奈唑胺微粒達到有效潤濕的目的，其與利奈 唑胺具有良好的化學相容性，不與利奈唑胺發(fā)生化學反應。
[0042]微?；瘜W穩(wěn)定性不同，微粒表面疏水能力不同，微粒大小不同，必然對表面活性劑 的種類選擇和用量不同。如本發(fā)明表面活性劑種類選擇聚山梨酯80,其與利奈唑胺具有良 好的化學相容性，不與利奈唑胺發(fā)生化學反應；另外根據(jù)利奈唑胺的疏水性能和本發(fā)明利 奈唑胺微粒的粒徑范圍，選擇聚山梨酯80的用量，疏水性越強需聚山梨酯80用量越大，微粒 越小，表面積越大，所需聚山梨酯80用量越大，本發(fā)明經(jīng)過篩選最終確定了聚山梨酯80的用 量。
[0043]本發(fā)明根據(jù)利奈唑胺自身的抑菌能力及產(chǎn)品口服液的抑菌試驗，防腐劑最終選擇 苯甲酸鈉及其用量，可達到有效的防腐效果，且與利奈唑胺具有良好的物理化學相容性，不 會對產(chǎn)品混懸效果及含量、有關物質產(chǎn)生不良影響。
[0044] 口服液甜味劑和矯味劑的選擇范圍較廣，甜味劑如常用的阿斯巴甜、糖精鈉、三氯 蔗糖、甜蜜素、甜菊甙、香精等。本發(fā)明選擇山梨醇能有效提高口服液的口感，具有清涼感， 尤其適用于老人和兒童，順應性較好，且與利奈唑胺化學相容性良好，選擇的山梨醇的用量 能達到最佳的口感效果。矯味劑本發(fā)明選擇美國kerry櫻桃粉香精，口感櫻桃味，尤其適于 兒童的口感，經(jīng)過相容性試驗表明該櫻桃粉香精及其用量不干擾本發(fā)明口服液含量及有關 物質的測定，與利奈唑胺相容性良好，不影響其化學穩(wěn)定性。
[0045] 除本發(fā)明山梨醇、櫻桃粉外的其他較多甜味劑或矯味劑，如糖精鈉、阿斯巴甜、甜 蜜素等不利于口服液中利奈唑胺的穩(wěn)定性或會干擾質量檢測方法含量或有關物質的測定， 故本發(fā)明最終選擇山梨醇和櫻桃粉香精為利奈唑胺口服液的最佳甜味劑和矯味劑。
[0046] 進一步，所述利奈唑胺口服混懸液按照重量份計由以下組分組成:利奈唑胺0.5~ 2.0份，羧甲基纖維素鈉0.5~5.0份，聚山梨酯80 0.05~0.5份，枸櫞酸鈉0.15~0.20份，枸 櫞酸0.08~0.10份，苯甲酸鈉0.22~0.28份，山梨醇22~28份，櫻桃粉香精1.2~1.8份和水 介質。
[0047] 作為一種優(yōu)選，所述利奈唑胺口服混懸液按照重量份計由以下組分組成：利奈唑 胺0.5~2.0份，羧甲基纖維素鈉2.0~5.0份，聚山梨酯80 0.2~0.4g份，枸櫞酸鈉0.18份， 枸櫞酸0.09份，防腐劑0.25份，甜味劑25份，矯味劑1.5份和水介質。
[0048] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種利奈唑胺口服混懸液的制備方法，包括以下步 驟：
[0049] 1)取上述重量份的羧甲基纖維素鈉溶于水介質，充分溶解后得溶液I;
[0050] 2)向步驟1)所述溶液I中加入上述重量份的聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液n;
[0051 ] 3)向步驟2)所述溶液n中加入上述重量份的利奈唑胺，充分混勻，絮凝，得懸浮液
[0052] 4)向步驟3)所述懸浮液HI中加入上述重量份的枸橡酸鈉與枸橡酸，調節(jié)pH值，得 混懸液IV;
[0053] 5)向步驟4)所述懸浮液IV中加入上述重量份的防腐劑，甜味劑和矯味劑，溶清后 即得混懸口服液成品。
[0054]進一步，步驟1)所述羧甲基纖維素鈉先在常溫純化水中分散，攪拌條件下加熱至 80-100°C溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I。
[0055]羧甲基纖維素鈉為高分子化合物，在冷水中溶脹較慢，而80°C以上能較快溶脹為 高分子膠體溶液，且在l〇〇°C內該高分子溶液較穩(wěn)定，不會發(fā)生輔料降解雜質峰。冷卻至室 溫的目的，有利于后續(xù)加入聚山梨酯80及利奈唑胺的物理化學穩(wěn)定性，使微粒更好的分散 絮凝，達到最佳的體積沉降比。
[0056] 進一步，步驟1)所述羧甲基纖維素鈉與水介質的重量份比為:0.5~5.0:65~75。
[0057]進一步，步驟3)中利奈唑胺為利奈唑胺微粉，向溶液n中加入利奈唑胺微粉，均質 速度5000~8000rpm分散5~lOmin，混勾，絮凝，得懸浮液HI。
[0058]所述均質速度為關鍵工藝參數(shù)，必須有足夠的強度使利奈唑胺微粉與聚山梨酯80 充分接觸，降低其微粒表面張力，達到充分均勻分散、潤濕的目的。此工藝步驟需在帶有均 質設備的罐子中進行，且均質速度需控制在本發(fā)明的范圍內，轉速過低，均質時間過短，微 粒達不到分散潤濕效果;轉速過大或均質時間過長，因含混懸液含有聚山梨酯80表面活性 劑，易產(chǎn)生大量泡沫，也不利于微粒的分散、潤濕、絮凝。本發(fā)明雖用的是均質設備，但本操 作不限于均質設備，凡是能夠產(chǎn)生劇烈振蕩的設備均可實現(xiàn)本發(fā)明微粒的分散、潤濕、絮 凝，如采用超聲波設備、較大轉速功率的攪拌設備、磁力攪拌器等。不同藥物微粒，其表面性 質不同（如疏水性不同），所需制備混懸液的輔料種類不同（如潤濕劑及助懸劑的種類和濃 度不同），混懸液基質有差異，必然造成對應均質強度需求有變化。如本發(fā)明中5000~ 8000rpm均質速度下需均質5分鐘以上，優(yōu)選5~10分鐘，此強度和時間條件下，利奈唑胺微 粒才能充分分散、潤濕，絮凝，得到產(chǎn)品絮凝效果最佳，產(chǎn)品質量穩(wěn)定，長期放置均不會發(fā)生 結塊現(xiàn)象。
[0059] 進一步，步驟4)所述調節(jié)pH值為4 ? 2~5 ? 2。
[0060] 所述制備方法中，在利奈唑胺微粒加入絮凝后，才加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞 酸以調節(jié)pH值至4.2~5.2，目的在于使利奈唑胺微粒帶上均一的負電荷。因利奈唑胺微粒 投料前，溶液中僅含有羧甲基纖維素鈉一種帶電荷的物料，當微粒投料后只能與單一電荷 接觸，從而使微粒表面全部帶上均一電荷。如果將pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸提前加入于 羧甲基纖維素鈉溶液中，溶解后再加入利奈唑胺微粒;此工藝，因枸櫞酸鈉與枸櫞酸為無機 鹽，在溶液中會完全解離為正負電荷，此時投入藥物微粒，部分微粒比然會帶正電荷，部分 帶負電荷，這樣帶正負電荷的微粒間容易發(fā)生相吸，從而影響產(chǎn)品質量，長期放置微粒容易 產(chǎn)生結塊問題，如對比實施例3中產(chǎn)品絮凝效果差，沉降體積比僅有0.90,產(chǎn)品長期40°C放 置6月后結塊。故本發(fā)明制備方法中是將利奈唑胺先投于單一電荷的羧甲基纖維素鈉溶液 中，使其分散、帶上均一負電荷，絮凝完全后，再加入pH值調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，有利于 產(chǎn)品絮凝穩(wěn)定，不結塊。
[0061] 本發(fā)明中最后向混懸液中加入防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃粉香 精，目的如前所述，也是為了避免利奈唑胺帶上不均一的正負電荷，發(fā)生異性相吸，結塊現(xiàn) 象，影響產(chǎn)品質量。
[0062]本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明的利奈唑胺口服混懸液具有良好的物理化學穩(wěn)定 性，沉降體積比高、流動性好，無結塊現(xiàn)象及其他質量指標均良好，表明產(chǎn)品質量優(yōu)良；本發(fā) 明的制備方法經(jīng)中試及試生產(chǎn)放大表明，該工藝簡單，可行，并具有重現(xiàn)性，能始終如一的 生產(chǎn)出質量符合要求的利奈唑胺口服混懸液。
[0063] 1.本發(fā)明提供了一種利奈唑胺新型口服制劑，即利奈唑胺口服混懸液，填補了市 場空白（市場僅有片劑、注射液），為革蘭陽性(G+)球菌引起的感染患者提供了新的劑型選 擇；國內已經(jīng)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，價格相對便宜，真正實現(xiàn)了質優(yōu)價廉，為此類患者大大減輕了經(jīng) 濟負擔。
[0064] 2.本發(fā)明提供的混懸口服液是一種起效快，質量穩(wěn)定性良好，無乳光、不結塊、產(chǎn) 品含量、有關物質穩(wěn)定，臨床安全性和療效良好的口服混懸液。
[0065] 3.本發(fā)明提供的混懸口服液能大大提供吞咽困難患者的順應性，便于吞咽服藥， 分劑量及準確劑量給藥，尤其適用于兒童和老年患者。
[0066] 4.本發(fā)明的混懸口服液攜帶便利，利于準確分劑量，尤其適用于兒童根據(jù)體重進 行利奈唑胺給藥計量。
【具體實施方式】
[0067] 以下將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細描述。優(yōu)選實施例中未注明具體條件的實 驗方法，通常按照常規(guī)條件，所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內容進行說明，但并不是 本發(fā)明的內容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據(jù)上述
【發(fā)明內容】
對實施方 案進行非本質的改進和調整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0068] 實施例1利奈唑胺口服混懸液配方1及制備方法
[0069] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 0.5g (原料粒徑15W11) 羧甲基纖維素鈉 5g 吐溫80 5g 枸櫞酸 0 9g
[0070] 枸櫞酸納 丨.8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 1.5g 純化水 加至1000ml
[0071] (2)制備方法：
[0072] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80-100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0073] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液n ;
[0074] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散5min，混勾，絮凝，得懸浮液 m;
[0075] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0076] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0077] 實施例2利奈唑胺口服混懸液配方2及制備方法
[0078] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 lg (原料粒徑50Pm) 羧甲基纖維素鈉 2〇g 吐溫80 2g 枸櫞酸 〇.9g
[0079] 枸櫞酸納 1.8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 1 5g 鈍化水 加至lOOOffll
[0080] (2)制備方法：
[0081 ] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80- 100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0082] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液II ;
[0083] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散8min，混勾，絮凝，得懸浮液 M；
[0084] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0085] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0086] 實施例3利奈唑胺口服混懸液配方3及制備方法
[0087] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑75Pm) 羧甲基纖維素鈉 35g 吐溫80 乜
[0088] 構橡酸 0>% 枸櫞酸納 1 8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g
[0089] 櫻桃粉香精 l.5g 純化水 加至1000ml
[0090] (2)制備方法：
[0091 ] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80- 100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0092] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液II ;
[0093] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散8min，混勾，絮凝，得懸浮液
[0094] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0095] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0096] 實施例4利奈唑胺口服混懸液配方4及制備方法
[0097] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑lOOWn) 羧甲基纖維素鈉 40:g 吐溫80 4g 枸櫞酸 0.9g
[0098] 枸櫞酸納 l.8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 1.5g 純化水 加至1000ml
[0099] (2)制備方法：
[01 00] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80- 100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0101] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液n;
[0102] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得懸浮 液m;
[0103] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0104] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0105] 實施例5利奈唑胺口服混懸液配方5及制備方法
[0106] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒抒丨50_) 羧甲基纖維素鈉 50g 吐溫80 0.5g 枸櫞酸 0.9g
[0107] 枸橡酸納 l,8g 苯甲酸鈉 ：Z5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 U5g 純化水 加至lOQOml
[0108] (2)制備方法：
[0109] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80- 100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0110] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液n ;
[0111 ] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得懸浮 液m;
[0112] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0113] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0114] 實施例6利奈唑胺口服混懸液配方6及制備方法
[0115] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑150Wn) 羧甲基纖維素鈉 50g 吐溫80 0 5g 枸櫞酸 0.7g.
[0116] 枸櫞酸納 1 8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 1.5g: 純化水 加至1000ml
[0117] ⑵制備方法：
[0118] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80- 100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0119] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液n ;
[0120] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得懸浮 液m;
[0121 ] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0122] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0123] 實施例7利奈唑胺口服混懸液配方7及制備方法
[0124] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑150Wn)
[0125] 羧甲基纖維素鈉 5〇g 吐溫80 0.5g 枸櫞酸 0.9g 枸櫞酸納 2.1g 苯甲酸鈉 2.5g
[0126] 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 l,.5g 純化水 加至丨000ml
[0127] ⑵制備方法：
[0128] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80-100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0129] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液II ;
[0130] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得懸浮 液m;
[0131 ] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0132] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃 粉香精，30Hz攪拌lOmin，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0133] 對比實施例1
[0134] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑lOPm) 明膠 40g 聚山梨酯80 0 4g 枸櫞酸 0.4g
[0135] 枸櫞酸納 1.2g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 糖精鈉 lg 純化水 加至1000ml
[0136] (2)制備方法：
[0137] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑明膠加于其中，加熱攪拌溶脹澄清，冷 卻至室溫，得溶液I;
[0138] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液II ;
[0139] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質4000rpm分散4min，混勾，絮凝，得懸浮液
[0140] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0141] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑糖精 鈉，溶清后，補加水至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0142] 對比實施例2
[0143] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑160Pm) 羧甲基纖維素鈉 5:5g 聚山梨酯80 5.5g 狗櫞酸 L.0g
[0144] 枸櫞酸納 2 8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 糖精納 l_g 純化水 加至丨OOOnil
[0145] (2)制備方法：
[0146] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加于其中，加熱至80-100°C，攪拌溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0147] 2)向溶液I中加入潤濕劑聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液II ;
[0148] 3)再向溶液II中加入利奈挫胺微粉，均質9000rpm分散1 lmin，混勾，絮凝，得懸浮 液m;
[0149 ] 4)向懸浮液m中加入pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸，得混懸液IV;
[0150] 5)最后向混懸液IV中加入處方量的防腐劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑糖精 鈉，溶清后，補加水至l〇〇〇ml，即得混懸口服液成品。
[0151] 對比實施例3
[0152] (1)制劑處方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒徑6〇Wn) 羧甲基纖維素鈉 3.5g 聚山梨酯8:0 3g 枸櫞酸 0.9g
[0153] 枸櫞酸納 1.8g 苯甲酸鈉 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 15g 純化水 加至mooml
[0154] (2)制備方法：
[0155] 1)稱取4/5處方量純化水，將處方量助懸劑羧甲基纖維素鈉加熱至80-100 °C，攪拌 溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I;
[0156] 2)向溶液I中加入處方量的潤濕劑聚山梨酯80、pH調節(jié)劑枸櫞酸鈉與枸櫞酸、防腐 劑苯甲酸鈉、甜味劑山梨醇及矯味劑櫻桃粉香精，攪拌溶清，得溶液 n ;
[0157] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均質9000rpm分散1 lmin，混勾，絮凝，補加水 至1000ml，即得混懸口服液成品。
[0158] 實施例8利奈唑胺口服混懸液產(chǎn)品質量鑒定
[0159] 采用本發(fā)明組合物及制備方法制得的利奈唑胺口服混懸液，具有良好的物理化學 穩(wěn)定性，沉降體積比高、流動性好，無結塊現(xiàn)象及其他質量指標均良好，表明產(chǎn)品質量優(yōu)良； 40°C加速6月考察后，產(chǎn)品質量與0天比較仍無明顯變化，再次表明本發(fā)明產(chǎn)品質量穩(wěn)定性 良好，質量優(yōu)良，具體詳見表5、表6。
[0160] 表5本發(fā)明利奈唑胺口服混懸液0天質量情況
[0162] 表6本發(fā)明利奈唑胺口服混懸液加速40 °C 6月后質量情況
[0163]
[0164] 沉降體積比測定方法:參照2015年《中國藥典》附錄I，用具塞量筒量取實施例樣品 50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記錄混懸劑的開始高度Ho,靜置3小時后，觀察沉降面不再改變 時沉降物的高度H，其沉降體積比F為:F = H/Ho,具體結果見表4。根據(jù)口服混懸液的評價標 準，沉降體積比越接近1，則表明藥物微粒分散均勻，絮凝效果好，產(chǎn)品質量優(yōu)良。從表4、表5 中可以看出，本發(fā)明實施例沉降體積比均大于了 0.95,符合藥典規(guī)定不低于0.90的要求，相 對對比實施例沉降體積比0.75-0.90,本發(fā)明產(chǎn)品質量明顯優(yōu)良。
[0165] 離心再分散次數(shù):取實施例樣品25ml至于50ml具塞離心管中，4000轉/分鐘，離心 30min后，取出，固定離心管□，然后將試管底部倒置，然后再順置，往返來回，計作1次，直至 微濾餅再次完全分散絮凝，記錄所用分散次數(shù)，并用其評價產(chǎn)品的再分散性。離心分散次數(shù) 越少，表明產(chǎn)品微粒絮凝效果好，微粒間不易結塊。從表4、表5中可以看出，本發(fā)明實施例離 心分散次數(shù)均小于15次，相對對比實施例離心分散20-28次數(shù)，明顯次數(shù)少。另經(jīng)過40 °C加 速試驗可知，本發(fā)明實施例產(chǎn)品高溫40°C貯存6月后均無結塊現(xiàn)象，而對比實施例均出現(xiàn)了 結塊，故本發(fā)明產(chǎn)品質量明顯優(yōu)于對比實施例。
[0166] 含量測定方法:HPLC法，十八烷基鍵合硅膠為填充劑，YMC 0DS-A4.6X150mm 3mi;
[0167] UV檢測器：254nm;柱溫：25°C ;進樣體積：10yl;流動相A:三氟醋酸水溶液（取10 % 三氟醋酸溶液9ml加入到1000ml水）；流動相B:三氟醋酸乙腈溶液(取10 %三氟醋酸溶液9ml 加入到l〇〇〇ml乙腈中）；流速：1 .Oml/min。精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，加10%乙腈溶 液稀釋至刻度，搖勻，精密量取l〇yl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取利奈唑胺對 照品10mg，置于100ml量瓶中，用10%乙腈溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液， 同法測定，按外標法計算供試品中利奈唑胺(Cl 6H20FN304)的含量。本發(fā)明實施例含量穩(wěn)定 性良好，40°C加速6月含量與0天無明顯變化，而對比實施例1，含量明顯下降。
[0168] 有關物質測定方法:檢查方法HPLC法;運行時間43min;色譜條件及系統(tǒng)適用性同 含量項下；取含量測定項下的供試品儲備液作為供試品溶液;精密量取含量測定項下的對 照品溶液lml，置100ml量瓶中，用10%乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項 下的色譜條件，取對照溶液l〇yl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主成分峰的峰高約 為滿量程的20%~25%，精密量取供試品溶液和對照溶液各10yl，分別注入液相色譜儀中， 記錄色譜圖。供試品中如有雜質峰，按加校正因子的外標法計算，單個雜質峰面積不得大于 對照溶液主峰面積的2倍（0.2%)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的5倍 (0.5%)。本發(fā)明實施例有關物質穩(wěn)定性良好，40°C加速6月含量與0天無明顯變化，而對比 實施例1，有關物質明顯增加。
[0169] 最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較 佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技 術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本 發(fā)明的權利要求范圍當中。
【主權項】
1. 利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，按照重量份計包括以下組分:利奈唑胺ο. 5~2.0 份，羧甲基纖維素鈉〇. 5~5.0份，pH組合調節(jié)劑0.23~0.30份和水介質。2. 根據(jù)權利要求1所述的利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混懸液 中利奈唑胺微粒粒度D90為10~150μπι。3. 根據(jù)權利要求1所述的利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混懸液 的pH值為4.2~5.2。4. 根據(jù)權利要求1所述的利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，所述pH組合調節(jié)劑具體成 分為枸櫞酸鈉和枸櫞酸，所述枸櫞酸鈉與所述枸櫞酸的重量份比為:〇 . 15~0.20 :0.08~ 0.10ο5. 根據(jù)權利要求1所述的利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混懸液 還包括潤濕劑，防腐劑，甜味劑和矯味劑;所述潤濕劑為聚山梨酯，所述防腐劑為苯甲酸鈉， 所述甜味劑為山梨醇，所述矯味劑為櫻桃粉香精。6. 根據(jù)權利要求1-5所述的利奈唑胺口服混懸液，其特征在于，按照重量份計由以下組 分組成:利奈唑胺0.5~2.0份，羧甲基纖維素鈉0.5~5.0份，聚山梨酯80 0.05~0.5份，枸 櫞酸鈉0.15~0.20份，枸櫞酸0.08~0.10份，苯甲酸鈉0.22~0.28份，山梨醇22~28份，櫻 桃粉香精1.2~1.8份和水介質。7. 利奈唑胺口服混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 取上述重量份的羧甲基纖維素鈉溶于水介質，充分溶解后得溶液I; 2) 向步驟1)所述溶液I中加入上述重量份的聚山梨酯80,攪拌溶清，得溶液Π ; 3) 向步驟2)所述溶液Π 中加入上述重量份的利奈唑胺，充分混勻，絮凝，得懸浮液m; 4) 向步驟3)所述懸浮液ΙΠ 中加入上述重量份的枸橡酸鈉與枸橡酸，調節(jié)pH值，得混懸 液IV; 5) 向步驟4)所述懸浮液IV中加入上述重量份的防腐劑，甜味劑和矯味劑，溶清后即得 混懸口服液成品。8. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述羧甲基纖維素鈉先在常溫 純化水中分散，攪拌條件下加熱至80-100°C溶脹澄清，冷卻至室溫，得溶液I。9. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述羧甲基纖維素鈉與水介質 的重量份比為:0.5~5.0:65~75。10. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中利奈唑胺為利奈唑胺微粉， 向溶液Π 中加入利奈挫胺微粉，均質速度5000~8000rpm分散5~10min，混勾，絮凝，得懸浮 液m。
【文檔編號】A61P31/04GK105853351SQ201610202729
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年3月31日
【發(fā)明人】徐飛
【申請人】重慶華邦制藥有限公司