一種新型三唑類抗真菌藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型三唑類抗真菌藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑（posaconazo 1 e ) CAS : 17 1228-49-2，化學名為 4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2, 4-二氟苯基）-5-(1，2,4_ 三唑-1-基甲基）氧雜戊 環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]_1，2, 4-三 唑-3-酮；結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
[0003] 泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是由先靈葆雅公司開發(fā)的第二代三唑類抗真菌藥 物，于2005年10月25日在歐洲首次上市，美國FDA于2009年9月15日批注口服混懸劑， 2013年11月25日批準緩釋片劑，注射劑也已獲得FDA優(yōu)先審評，其開發(fā)和應(yīng)用日益普及， 用于受侵襲性真菌感染的成年患者的治療，尤其對那些難治預的和忍受不了其他常用的抗 真菌劑的患者有特別的療效。其抗菌譜廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙 極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有 強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀菌病和球孢 子菌病等)也有效。具有代謝穩(wěn)定、低毒、生物利用度高、低蛋白結(jié)合率、分布廣泛、較長的半 衰期以及較好的耐受性和療效。
[0004] 授權(quán)公告號為CN1057089C的中國專利最早公開了泊沙康唑的具體結(jié)構(gòu)。
[0005] W02013042138公開了泊沙康唑的制備方法，采用將化合物II通過使用含鈀（Pd) 的催化劑催化脫芐基反應(yīng)制備泊沙康唑； TO2011158248公開了化合物II在金屬催化劑(如含鈀（Pd)的催化劑）和氫源以及有 機酸存在條件下脫去芐基以制備泊沙康唑的方法； CN101824009A公開了化合物II的制備方法，以及由化合物II在Pd/C催化下，加入甲 酸反應(yīng)，脫去芐基，最后制備得到泊沙康唑的方法； W02009141837A公開了化合物II在礦物質(zhì)酸和貴金屬催化，以及氫氣加壓條件下脫去 芐基，制備泊沙康唑的方法； 另外，W02011158248以及美國專利US5714490等都報導了由化合物II脫芐基制備泊 沙康唑的方法； 這些報導的合成方法中都使用了貴金屬，如含鈀（Pd)的催化劑。利用此法制備泊沙 康唑時，由于需要在高壓下催化加氫反應(yīng)，對反應(yīng)設(shè)備的要求很高，操作繁瑣復雜，而且安 全隱患很大，且催化劑的物料成本也很高，生產(chǎn)中也不方便監(jiān)控，不利于工業(yè)生產(chǎn)。并且利 用鈀（Pd)催化制備的產(chǎn)品，其中的重金屬含量，尤其是鈀（Pd)含量，難以控制，尤其對于泊 沙康唑注射劑劑型，鈀（Pd)含量需要控制在lppm以內(nèi)。采用以上方法，為了控制重金屬含 量，增加了工藝控制的難度，而且也很難確保產(chǎn)品能夠符合各種劑型原料藥的質(zhì)量標準，不 利于將原料藥廣泛地應(yīng)用于不同劑型的制劑產(chǎn)品。
[0006] 目前急需要提供一種制備方法簡單，收率高，質(zhì)量可控的泊沙康唑的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種不需要用貴金屬催化劑在常壓下就能脫去芐基，反應(yīng)結(jié)束后通 過簡單后處理就能有效除去氯化芐等基因雜質(zhì)，制備得到高純度和高收率的泊沙康唑的方 法。
[0008] 為達到上述目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案： 一種制備泊沙康唑的方法，所述方法包括以下步驟：
1) 將化合物Π 直接與濃鹽酸反應(yīng)； 2) 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，在酸性條件下用水不溶性有機溶劑萃取，收集水 相； 3) 向水相加入水不溶性有機溶劑，然后用堿性水溶液調(diào)節(jié)pH至5~8,萃取，收集有機 相； 4) 將有機相濃縮，結(jié)晶得到泊沙康唑。
[0009] 進一步的，步驟4)有機相濃縮后，用乙醇溶解，然后加入活性炭脫色除雜，過濾，再 向濾液中加入水攪拌回流，冷卻析晶，過濾，得到粗品I ;其中乙醇用量為化合物II的疒30 倍（v/w)，向濾液中加入水的體積是乙醇體積的1/6~1/15 ;進一步的優(yōu)選，乙醇用量為化合 物II的9倍（v/w)，向濾液中加入水的體積是乙醇體積的1/9。
[0010] 進一步的，優(yōu)選將粗品I用乙醇/水的混合溶液進行重結(jié)晶，得到泊沙康唑純品。 其中，所述乙醇/水的體積比為6~15:1，優(yōu)選9:1 ;粗品I與乙醇/水混合溶液的重量體積 比為 1:7~15 (w/v)，優(yōu)選 10:1 (w/v)。
[0011] 其中，步驟1)化合物II直接與濃鹽酸反應(yīng)的溫度為20°c ~100°C，優(yōu)選溫度為 60。。~65。。。
[0012] 步驟2)所述水不溶性有機溶劑為二氯甲烷、甲苯，乙酸乙酯，叔丁基甲醚，正庚烷， 正己烷，乙醚或丁酸乙酯。
[0013] 步驟2)所述酸性條件下是指反應(yīng)液加水稀釋后，pH不高于3 ;例如將反應(yīng)液加水 稀釋1~300倍，優(yōu)選所述的酸性條件是指反應(yīng)液加水稀釋1~20倍。
[0014] 步驟3)所述堿性水溶液包括有機堿的水溶液和無機堿的水溶液；其中，所述的無 機堿為Na0H、K0H、Na 2C03、NaHC03、KHC03或K2C0 3 ;所述有機堿為C1~C4醇的堿金屬鹽，C1~C4 烷基鋰或C1~C4烷基氨基鋰或氨水；所述的C1~C4醇的堿金屬鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉，所述 的C1~C4烷基鋰，例如，二異丙基氨基鋰；進一步的，優(yōu)選所述的堿性水溶液為NaOH、Κ0Η、 Na2C03、NaHC03、KHC03、K 2C03的水溶液，或者氨水。所述堿性水溶液的濃度為5%~50%，優(yōu)選 20% 〇
[0015] 進一步的，優(yōu)選，步驟3)用堿性水溶液調(diào)節(jié)pH至6~7。
[0016] 進一步的，優(yōu)選所述的泊沙康唑純品的HPLC純度不低于99. 5% 更進一步的，優(yōu)選，所述制備泊沙康唑的方法包括： 1) 、將化合物Π 直接與濃鹽酸在60~65°C條件下反應(yīng)； 2) 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，在反應(yīng)液pH不高于3的條件下，用二氯甲烷萃取兩 次，收集水相； 3) 向水相加入二氯甲烷，然后用無機堿性水溶液調(diào)節(jié)pH至6~7,萃取，收集有機相； 4) 將有機相濃縮后，用乙醇溶解，加活性炭脫色除雜，然后過濾，向濾液中加入水攪拌 回流，冷卻析晶，得到粗品I ; 5) 粗品I用乙醇/水混合溶液進行重結(jié)晶，得泊沙康唑純