一種泊沙康唑中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種泊沙康挫中間體制備。
【背景技術(shù)】
[0002]泊沙康挫（4- [4- [4- [4-[ [(3R，5R) -5- (2，4-二氣苯基）-5-(1，2，4-S挫-1-基 甲基）氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]贓嗦-1-基]苯基]-2-[(2S，3巧-2-徑基 戊-3-基]-l，2,4-S挫-3-酬，posaconazole)，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 泊沙康挫于2006年由美國FDA批準(zhǔn)上市的第二代=挫類抗真菌藥物，抗菌譜廣， 安全性和耐受性好，為深部真菌感染的預(yù)防和治療提供了新的選擇。該藥對于念珠菌屬、芙 膜組織胞漿菌、塞多抱子菌、雙極菌接合菌、鑲刀菌、酵母菌，包括耐氣康挫的非白色念珠菌 株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病 (接合菌病、鑲刀菌病和球抱子菌病等）也有效。適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性 成人侵襲性真菌感染的治療；對高?；颊哳A(yù)防用藥。 化合物V是泊沙康挫的關(guān)鍵中間體，可用來進(jìn)一步合成泊沙康挫。 陽0化]
[0006] 已經(jīng)公開報(bào)道的制備化合物V的方法中有一種是采用的化學(xué)酶法合成化合物 IV(W02011144657A1)具體路線如下所示。
[0007]該法采用諾維信脂肪酶435催化，使化合物（II)經(jīng)一系列反應(yīng)構(gòu)建化合物（V)，使 化合物（V)有兩個(gè)手性碳原子；該方法合成路線步驟簡短，設(shè)計(jì)巧妙，但是酶催化劑價(jià)格比 較昂貴，生產(chǎn)成本高，工藝操作復(fù)雜，不利于生產(chǎn)放大。因此，亟需一種操作簡便、收率高、成 本低廉的一種泊沙康挫中間體（III)的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡便，成本低廉的泊沙康挫 中間體（III)的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：
[0010] 一種泊沙康挫中間體（III)的制備方法，包括如下步驟： 將化合物（II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性劑的性緩沖液中，與異下酸 酢在小于45°c的溫度下進(jìn)行醋化，得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，經(jīng)過快速 過柱分離得到泊沙康挫中間體（III);
陽011] 所述脂肪酶為，假絲酵母脂肪酶（TypeVII，>700unit/mg solid)。 陽01引所述脂肪酶與化合物（II)的比例為20-100unit:Imolo
[0013] 所述脂肪酶固定化所用吸附劑為活性炭、氧化侶、娃藻±、多孔陶瓷、多孔玻璃中 一種或幾種。
[0014] 所述緩沖溶液為抑=5. 5-7. 0的憐酸緩沖溶液。
[0015] 所述溫度為30-45°C。
[0016] 所述緩沖溶劑與化合物（II)的比例為5-15ml:Ig。
[0017] 所述表面活性劑為0/W型，如吐溫類和薦糖醋中一種或集中混合。
[001引所述表面活性劑用量與緩沖溶液的比例0.5-3 : 100 (體積比）。
[0019] 所述泊沙康挫中間體（III)的粗品經(jīng)過層析柱分離，流動(dòng)相為（石油酸：丙酬= 20 : 1)得到泊沙康挫中間體（III)。
[0020] 本發(fā)明的方法相比于對比文件中酶催化反應(yīng)，采用固定化酶催化，選用的脂肪酶 催化活性高，溶液中加入表面活性劑，進(jìn)一步提高了催化效率，酶可回收利用，操作工藝簡 單，減低了成本。本發(fā)明的方法獲得的泊沙康挫中間體（III)，ee值大于99%，可W用于泊 沙康挫的合成。
【具體實(shí)施方式】 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但是各實(shí)施例不應(yīng)該構(gòu)成對本發(fā)明的 限制。 陽OW實(shí)施例1
[0022] 將化合物（11)5.7g投入錐形瓶中，加入60毫升抑=5. 5的憐酸緩沖溶液，加入 異下酸酢2.4g，加入吐溫80液體0. 6毫升，攬拌均勻，加入娃藻±固定化脂肪酶IOOunit/ mol,錐形瓶置于搖床上，37°C，200;r/min，反應(yīng)24h。過濾固定化脂肪酶經(jīng)處理重復(fù)利用，濾 液經(jīng)經(jīng)有機(jī)萃取，濃縮得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，快速柱層析分離，得泊 沙康挫中間體（111)3.5g，收率約47%，經(jīng)測定ee值=99. 1%。核磁測定結(jié)果如下：
[0023] IH-NMR(400MHZ,CDCl3)：
[0024] 7. 53-7. 46 (m，1H)，6.89-6. 86 (m，1H)，6.83-6. 78 (m，1H)，4. 16-4. 12 (dd，1H)， 4. 09-4. 04 (m，2H)，3. 87-3. 84 (dd，IH)，3. 69 (s，2H)，2. 59-2. 53 (m，3H)，2. 19-2. 12 (dd，IH)， I. 18(s，3H)，l. 15(S，3H). 陽0 巧]MS= 27IM+ 陽〇%] 反應(yīng)見下式：
[0027] 實(shí)施例2
[0028] 將化合物（II) 5. 7g投入錐形瓶中，加入60毫升抑=6. 5的憐酸緩沖溶液，加入 異下酸酢2. 4g，加入吐溫80液體1. 2毫升，攬拌均勻，加入娃藻±固定化脂肪酶IOOunit/ mol,錐形瓶置于搖床上，37°C，200;r/min，反應(yīng)20h。過濾固定化脂肪酶經(jīng)處理重復(fù)利用，濾 液經(jīng)經(jīng)有機(jī)萃取，濃縮得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，快速柱層析分離，得泊 沙康挫中間體（111)3. 2g，收率約42. 9%，經(jīng)測定ee值=99. 2%。
[0029] 實(shí)施例3
[0030] 將化合物（11)5. 7g投入錐形瓶中，加入60毫升PH= 7. 0的憐酸緩沖溶液，加入異 下酸酢2. 4g，加入吐溫80液體1. 8毫升，攬拌均勻，加入娃藻±固定化脂肪酶50unit/mol， 錐形瓶置于搖床上，35°C，200r/min，反應(yīng)2地。過濾固定化脂肪酶經(jīng)處理重復(fù)利用，濾液經(jīng) 經(jīng)有機(jī)萃取，濃縮得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，快速柱層析分離，得泊沙康 挫中間體（111)3. 7g，收率約49. 6%，經(jīng)測定ee值=99. 0%。 陽0川實(shí)施例4
[0032] 將化合物（II) 11.知投入錐形瓶中，加入100毫升抑=5. 5的憐酸緩沖溶液，加入 異下酸酢4. 6g，加入吐溫20液體1毫升，攬拌均勻，加入娃藻±固定化脂肪酶80unit/mol， 錐形瓶置于搖床上，37°C，200r/min，反應(yīng)2地。過濾固定化脂肪酶經(jīng)處理重復(fù)利用，濾液經(jīng) 經(jīng)有機(jī)萃取，濃縮得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，快速柱層析分離，得泊沙康 挫中間體（III) 7. 2g，收率約48. 3%，經(jīng)測定ee位=99. 2%。 陽〇3引實(shí)施例5
[0034] 將化合物（II) 57g投入錐形瓶中，加入500毫升抑=6. 5的憐酸緩沖溶液，加入 異下酸酢22g，加入吐溫80液體3毫升，吐溫20液體3毫升，攬拌均勻，加入娃藻±固定化 脂肪酶lOOunit/mol，錐形瓶置于搖床上，38°C，20化/min,反應(yīng)24h。過濾固定化脂肪酶經(jīng) 處理重復(fù)利用，濾液經(jīng)經(jīng)有機(jī)萃取，濃縮得到泊沙康挫中間體（II)和（III)的混合物，快速 柱層析分離，得泊沙康挫中間體（111)36. 3g，收率約48. 69%，經(jīng)測定ee值=99.0%。
[0033] 化合物（III)通過文獻(xiàn)（W02011144657A1)所示的方法，可W方便的進(jìn)一步進(jìn)行艦 加成環(huán)合等一系列反應(yīng)得制備泊沙康挫的重要中間體化合物V，進(jìn)而制得目標(biāo)產(chǎn)物泊沙康 挫。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泊沙康唑中間體（III)的制備方法，包括如下步驟： 將化合物（II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性劑的性緩沖液中，與異丁酸 酐在小于45°c的溫度下進(jìn)行酯化，得到泊沙康唑中間體（II)和（III)的混合物，經(jīng)過快速 過柱分離得到泊沙康唑中間體（III。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶為假絲酵母脂肪酶（TypeVII， 多 700unit/mgsolid)〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶與化合物（II)的比例 20_100unit:lmol。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶固定化所用吸附劑為活性炭、 氧化鋁、硅藻土、多孔陶瓷、多孔玻璃中一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述溫度為35-45Γ。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述緩沖溶液為pH = 5. 5-7. 0的磷酸緩沖 溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述緩沖溶劑與化合物（II)的比例為 5_15ml；lg〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述表面活性劑為0/W型，如吐溫類和蔗糖 酯一種或幾種混合。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述表面活性劑用量與緩沖溶液的比例 1-3 : 10 (體積比）。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述泊沙康唑中間體（III)的粗品經(jīng)過層 析柱分離，流動(dòng)相為（石油醚：丙酮=20 : 1)得到泊沙康唑中間體（III)。
【專利摘要】本發(fā)明主要公開了一種泊沙康唑中間體(III)的制備方法，包括如下步驟：采用固定化酶技術(shù)，將化合物(II)在假絲酵母脂肪酶的催化下，在弱酸性緩沖液中，與異丁酸酐在35-40℃的溫度下進(jìn)行酯化，得到泊沙康唑中間體(II)和(III)的混合物，經(jīng)過快速過柱分離得到泊沙康唑中間體(III)；本發(fā)明的方法相比于已知發(fā)明酶催化反應(yīng)，采用酶固定化技術(shù)，脂肪酶可回收利用，操作工藝簡單，低成本。本發(fā)明的方法獲得的泊沙康唑中間體(III)，ee值大于99％，可以用于泊沙康唑的合成。
【IPC分類】C12P7/62
【公開號】CN105296551
【申請?zhí)枴緾N201510860226
【發(fā)明人】王俊賢, 張法, 王建昌, 閻雋, 閻家麒
【申請人】成都培隆生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年12月2日