專利名稱：阿司匹林固體分散體、其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域。具體地，本發(fā)明涉及一種阿司匹林固體分散體，以及該固體分散體的制備方法和用途。
背景技術：
阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，誕生于1899年3月6日。到目前為止， 阿司匹林已應用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。特別是后來科學家發(fā)現(xiàn)阿司匹林在體內(nèi)還具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，為臨床上預防心腦血管疾病的發(fā)作開辟了新紀元。目前，臨床上阿司匹林的常見適應癥為(1)鎮(zhèn)痛、解熱阿司匹林可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒、流感等退熱。(2)消炎、抗風濕阿司匹林為治療風濕熱的首選藥物，用藥后可解熱、減輕炎癥，使關節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)， 血沉下降。(3)風濕、內(nèi)風濕性關節(jié)炎阿司匹林用于治療風濕、類風濕性關節(jié)炎，可改善癥狀，為進一步治療創(chuàng)造條件。(4)抗血栓阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成。已有的阿司匹林劑型有片劑、腸溶片劑、腸溶膠囊劑和栓劑。阿司匹林最大的毒副作用就是極易引起胃腸道黏膜糜爛、出血及潰瘍等。除鎮(zhèn)痛、解熱外，阿司匹林用于治療風濕熱、關節(jié)炎、抗血栓等疾病時都需要長期服藥，更增加了毒副作用的發(fā)生率。雖然人們進行了劑型改進，如增加了栓劑，避免藥物與胃腸道觸，但用藥極不方便；又如制成腸溶制劑， 雖然在一定程度上減少了毒副作用的發(fā)生率，但還是需要長期服藥，沒有從根本上解決問題。因此，只有開發(fā)一種非胃腸道給藥的長效制劑，才能從根本上解決阿司匹林的毒副作用問題。近年來，隨著生物可降解的高分子材料的發(fā)展，人們對以聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等生物可降解的高分子材料為載體制備載藥微球的研究越來越多。有報導以聚乳酸(Mw = 6. 2萬)為藥物載體，采用溶劑揮發(fā)法將阿司匹林制成緩釋微球，但其在制備過程中有水相參與，制備過程耗時長，而阿司匹林在水中極易水解產(chǎn)生水楊酸，導致包封率低，藥效降低，毒副作用發(fā)生率增大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，開發(fā)出了以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物或聚己內(nèi)酯等作為載體材料，采用溶劑法或熱熔融法制備阿司匹林固體分散體的工藝。所制得的阿司匹林固體分散體可用于皮下或肌肉注射，緩慢釋放藥物，避免了長期服藥帶來的毒副作用對人體的傷害。因此，本發(fā)明的一個目的在于，提供一種阿司匹林固體分散體；本發(fā)明的另一個目的在于，提供制備該阿司匹林固體分散體的方法；本發(fā)明的還一個目的在于，提供上述阿司匹林固體分散體的用途。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下一方面，本發(fā)明提供了一種阿司匹林固體分散體，所述固體分散體包括(1)活性成分阿司匹林；和(2) 一種或多種選自以下的載體材料1)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 (mPEG-PLA)及其衍生物
權利要求
1. 一種阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述阿司匹林固體分散體包括(1)活性成分阿司匹林；和(2)—種或多種選自以下的載體材料A)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 (mPEG-PLA)及其衍生物
2.根據(jù)權利要求1所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述載體材料選自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)；優(yōu)選地，藥物載體材料選自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物和聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述載體材料的含量為33. 33% 99. 99%重量，優(yōu)選33. 3% 98. 0%重量，進一步優(yōu)選46. 6% 97. 0%重量。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述阿司匹林固體分散體中活性成分阿司匹林的質(zhì)量百分比為0. 01 % 50 %，優(yōu)選為1 % 50 %，更優(yōu)選為20Z0 40%，最優(yōu)選為3% 30%重量。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述固體分散體中還含有增塑劑；優(yōu)選地，所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、 癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述增塑劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 30%。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述阿司匹林固體分散體中還含有抗粘劑；優(yōu)選地，所述抗粘劑選自膽固醇和單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種；更優(yōu)選地，所述抗粘劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 10%。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的阿司匹林固體分散體，其特征在于，所述阿司匹林固體分散體中還含有致孔劑；優(yōu)選地，所述致孔劑選自水溶性低分子聚合物(如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮)、親水性纖維素類(如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素)、糖類(如葡萄糖、海藻糖、果糖)的一種或多種；更優(yōu)選地，所述致孔劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 10%。
8.制備權利要求1至7中任一項所述的阿司匹林固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為溶劑法，其包括以下步驟(1)將阿司匹林、載體材料溶于有機溶劑中形成溶液，然后可選地，將增塑劑、抗粘劑、 致孔劑溶于或分散于該溶液中；和(2)除去步驟1)獲得的溶液中的有機溶劑，收集固體分散體。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述步驟1)中的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一種或多種；優(yōu)選地，所述載體材料在有機溶劑中的濃度為0.1% 50% (g/ml)；和/或所述活性成分阿司匹林在有機溶劑中的濃度為0.01% 50% (g/ml)；優(yōu)選地，所述步驟2~)中除去有機溶劑時所采用的操作選自噴霧干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或自然揮干，進一步優(yōu)選為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和噴霧干燥，更優(yōu)選為噴霧干燥。
10.制備權利要求1至7中任一項所述的阿司匹林固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為熱熔融法，其包括以下步驟(1)將阿司匹林和載體材料以及可選的增塑劑、抗粘劑和致孔劑混合均勻形成混合物；禾口(2)將步驟1)中的混合物加熱至熔融并攪拌或剪切均勻，通過熱熔擠出、熔融制粒或流化床造?；驀婌F冷凝或者自然冷卻，粉碎，收集；優(yōu)選地，所述步驟幻中采用熱熔擠出。
11.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的阿司匹林固體分散體在制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕熱、抗風濕或類風濕性關節(jié)炎或者抗血栓的藥物制劑中的用途；優(yōu)選地，所述藥物制劑通過皮下或肌肉注射。
12.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中包含權利要求1至7中任一項所述的阿司匹林固體分散體。
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物在制備用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕熱、抗風濕或類風濕性關節(jié)炎或抗血栓的藥物制劑中的用途；優(yōu)選地，所述藥物制劑通過皮下或肌肉注射。
14.一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕熱、抗風濕或類風濕性關節(jié)炎或抗血栓的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的患者給予藥學上可接受的有效劑量的權利要求1至7中任一項所述的阿司匹林固體分散體或者權利要求12所述的藥物組合物；優(yōu)選地，所述阿司匹林固體分散體或藥物組合物每1周 3個月給藥一次； 更優(yōu)選地，所述給藥途徑是皮下或肌肉注射。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿司匹林固體分散體及其制備方法和用途。本發(fā)明所提供的阿司匹林固體分散體，是以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物或聚己內(nèi)酯作為載體材料，通過溶劑法或熱熔融法制備的。本發(fā)明所提供的阿司匹林固體分散體的制備方法，可避免阿司匹林的水解，減小毒副作用。本發(fā)明所提供的阿司匹林固體分散體可供皮下或肌肉注射，用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕熱、抗風濕或類風濕性關節(jié)炎和抗血栓。
文檔編號A61P29/00GK102525876SQ20101060975
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權日2010年12月15日
發(fā)明者丁多浩, 吳建立, 夏磊, 孫亞利, 焦亞奇, 王九成, 胡忍樂 申請人:西安力邦醫(yī)藥科技有限責任公司