專利名稱：一種治療心肌缺血的組合物及其制備方法
一種治療心肌缺血的組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于組合物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療心肌缺血的組合物，更具體的說， 是一種含有葛根、雞血藤提取物的軟膠囊和滴丸以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
心肌缺血，是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正 常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心臟的供血不是一成不變的，而是始終存在著 波動，但這種波動經(jīng)過機體自身調(diào)節(jié)，促使血液供需相對恒定，保證心臟正常工作。如果任 何一種原因引起心肌缺血，經(jīng)機體調(diào)節(jié)不能滿足心臟工作需要，這就構(gòu)成了真正意義上的 心肌缺血。血壓降低、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞，可直接導(dǎo)致心臟供血減少；心瓣膜 病、血粘度變化、心肌本身病變也會使心臟供血減少。還有一種情況，心臟供血沒有減少，但 心臟氧需求量增加了，這是一種相對心肌缺血。給心臟供血的血管叫冠狀動脈，開口在升主 動脈內(nèi)。臨床顯示，引起心肌缺血最主要、最常見的病因，是冠狀動脈(偶見肺動脈)狹窄。 而冠狀動脈狹窄的主要原因是動脈粥樣硬化。因冠狀動脈粥樣硬化引起的心臟病就是大家 常說的冠心病。所以，冠心病是心肌缺血的“罪魁禍?zhǔn)住薄Ｐ募∪毖獙π呐K和全身都可能帶 來許多不利影響。氧是心肌細(xì)胞活動必不可少的物質(zhì)，而氧是通過血液輸送給細(xì)胞的。心 臟沒有“氧倉庫”，完全依賴心肌血供，所以一旦缺血，立刻會引起缺氧。缺氧的直接后果是 心肌細(xì)胞有氧代謝減弱，產(chǎn)能減小，使心臟活動時必需的能量供應(yīng)不足，引起心絞痛、心律 失常、心功能下降。同時，代謝的廢物也不能被有效及時地清除，易產(chǎn)生不利影響。缺血、缺 氧、缺能量，最終會影響心臟的收縮功能。若有20% 25%的心肌停止收縮，通常會出現(xiàn)左 室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收縮，就會有重度心泵功能衰竭。如果這種情況突 然發(fā)生，就會出現(xiàn)非常危險的心源性休克。急性心肌梗死就常與這種情況相關(guān)。心肌缺血 還會損害舒張功能。收縮不良和舒張不良結(jié)合起來，易導(dǎo)致心室充盈壓升高，引起肺充血， 還可引起復(fù)雜的物質(zhì)代謝紊亂和心肌電活動失常。因此，一旦出現(xiàn)心肌缺血，應(yīng)找準(zhǔn)病因?qū)?癥治療，才可避免潛在的嚴(yán)重后果。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療心肌缺血的組合物及其制備方法。它是將傳 統(tǒng)的通脈沖劑、口服液改為軟膠囊制劑和滴丸，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)富集有效部位，提高了生物利 用度，減少了服用劑量，降低了毒副作用，增加了治療心肌缺血的藥物品種，為醫(yī)患雙方提 供了不同的劑型，滿足了市場的需求。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)
本發(fā)明的組合物其中，提取物與藥用輔料的比例為1 1 5。所述各組分的含量 較好為提取物與藥用輔料的比例為1 1 4。所述各組分的含量最好為提取物與藥用 輔料的比例為1 3所述的藥用輔料為棕櫚油、蜂蠟、大豆油等等。本發(fā)明的組合物即通脈 滴丸，其中提取物與聚乙二醇的重量比為1 1 8。所述各組分的含量較好為提取物與聚乙二醇的重量比為1 1 6。所述各組分的含量最好為提取物與聚乙二醇的重量比 為1 4。所述的聚乙二醇為聚乙二醇100、1000、4000或6000及它們的混合物。特別優(yōu)選 聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物，其重量比為1 1 4。
本發(fā)明的用于治療心肌缺血的組合物軟的制備工藝包括
(1)葛根1250g、雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加入藥材重量的2 10倍40 80% 乙醇，室溫浸漬2 5次，每次12 48小時，合并浸漬液；
(2)減壓濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂柱，例如大孔吸附樹脂柱AB-8或D101。 以柱體積3 10倍量的pH2 7的鹽酸水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積2 5倍量 的30 90%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，得干浸膏50 200g，粉碎備用；
(3)將雞血藤粉碎成最粗粉，加2 10倍量60 90 %乙醇，室溫浸漬2 5次， 每次12 48小時，合并浸漬液，減壓濃縮，靜止分層，得雞血藤提取物50 150g，備用；
(4)軟膠囊的制備按上述比例將提取物與藥用輔料混合制成混懸液。在自動滾 模機上壓制成軟膠囊。經(jīng)洗丸，干燥，打光，得1000粒軟膠囊，分裝即得；
(5)滴丸的制備按上述比例將提取物與輔料聚乙二醇混合，攪拌使全部溶解并 混合均勻，保持60 90°C恒溫條件下，于5 10°C滴入液體石蠟或甲基硅油中，冷凝成滴 丸，吸盡液體石蠟或甲基硅油，選粒，10000粒滴丸，即得。
本發(fā)明結(jié)合現(xiàn)代工業(yè)的技術(shù)手段，采用了大孔樹脂洗脫的方法，提高了葛根、雞血 藤有效部位的純度，為葛根、雞血藤提取物更有效的治療心肌缺血提供了必要的保證。同時 實驗通過對不同工藝方法進(jìn)行比較，得出采用室溫浸漬，及大孔樹脂洗脫相結(jié)合的工藝能 提高葛根、雞血藤有效成分充分利用的結(jié)論。這種工藝既能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，有能起到了 充分發(fā)揮藥物療效的作用。
本發(fā)明的通脈軟膠囊最大程度保留了三味藥材的有效成份，且服用方便。其中，軟 膠囊的輔料是油，外加明膠密封，可以把雞血藤油、葛根和雞血藤提取物通過軟膠囊的囊心 物的加工工藝懸浮在油中，這樣可以把藥物有效成份充分保留。由于全部藥物由明膠軟膠 皮密封，增加了丹酸酸B和雞血藤揮發(fā)性成分的穩(wěn)定性，并且服用時沒有藥物異味，患者容 易接受。
通脈滴丸是一種應(yīng)用現(xiàn)代高新技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)方中藥滴丸制劑，由藥物與基質(zhì)加熱 熔融成溶液后，經(jīng)適當(dāng)口徑的滴口滴入相溶的冷凝液中而形成的。它有固體溶液之稱，溶出 速度快、生物利用度高，用量小，并有速效作用。采用滴丸劑型制成的藥物穩(wěn)定性高，不易水 解、不易氧化，由于在液態(tài)下操作，無粉塵污染，不受晶型影響，易于保證藥品的質(zhì)量，其質(zhì) 量可控、劑型先進(jìn)、速效、高效、無胃刺激、溶解快、服用劑量小、穩(wěn)定性高。是一種先進(jìn)的中 藥劑型。
本發(fā)明的通脈軟膠囊、滴丸提高了藥物的生物利用度，同時提取物的制備工藝簡 單、經(jīng)濟操作方便能較好的滿足產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明藥效學(xué)研究中證明該藥具有明顯的治療冠心病的藥效作用，該藥有望成為 治療心肌缺血的新的良藥。下面通過藥效實驗來說明本發(fā)明的有益效果。
藥理作用
藥理作用表明能明顯延長大鼠實驗性動脈血栓形成時間?？诜o對大鼠急性心肌 缺血有明顯的療效。
本研究采用多種模型評價通脈軟膠囊治療心腦缺血的有效性，并與已上市的通脈 口服液進(jìn)行比較。實驗結(jié)果表明
大鼠灌服通脈5，10，20g生藥/kg，每天1次，連續(xù)5天，能不同程度抑制因冠狀動 脈前降支結(jié)扎引起II導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段的抬高，高劑量5min開始起效，維持ISOmin以上； 能縮小心肌梗死范圍，梗死區(qū)/危險區(qū)分別下降了 5. 7% (P > 0. 05)，18. 2% (P > 0. 05)， 23. 8% (P < 0. 05)，梗死區(qū) / 左室分別下降了 12. 5% (P > 0. 05)，28. 1% (P < 0. 05)， 31. 3% (P < 0. 05)；抑制血清心肌酶水平升高，AST升高分別抑制了 14. 3% (P > 0. 05)， 17. 9% (P < 0. 05) ,20. 5% (P < 0.05)，LDH 升高分別抑制了 9. 4% (P > 0. 05), 14. 0% (P > 0. 05), 16. 1% (P < 0. 05)，CK-MB 升高分別抑制了 -0. 5% (P > 0. 05) ,8. 6% (P > 0. 05),24.6% (P <0.05)。其抗心肌缺血作用與等劑量的通脈口服液相當(dāng)。
在結(jié)扎冠狀動脈前降支引起犬急性心肌缺血模型上，十二指腸給予通脈2，4，8g 生藥/kg，可使心外膜電圖標(biāo)測的缺血程度明顯改善，與對照組比較，3個劑量組分別下降 了 36. 8士 17. 8% (P < 0. 01)，43. 9士20. 3% (P < 0. 01)，60. 9士 14. 3% (P < 0. 001)；缺血 范圍也有不同程度縮小。心肌梗死范圍明顯縮小，分別縮小了 5. 9% (P >0.05)，24. 8% (P < 0. 05),29. 7% (P < 0. 05)；高劑量能明顯抑制血清LDH心肌同功酶水平的升高，中、高劑 量降低心肌耗氧量；對冠脈血流量、血管阻力，系統(tǒng)血壓和心率無顯著影響。其強度與等劑 量通脈口服液相當(dāng)。
具體實施例方式
下面的實施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式 限制本發(fā)明。
實施例1
葛根1250g、雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加10倍量80%乙醇室溫浸漬5次，每次 48小時，合并浸漬液。減壓回收乙醇并濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂AB-8柱，以柱體積 10倍量的pH7的鹽酸水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積5倍量的90%乙醇洗脫，收集洗 脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
雞血藤粉1250g碎成最粗粉，加10倍量90%乙醇室溫浸漬5次，每次48小時，合 并浸漬液。減壓回收乙醇，濃縮，分層，得雞血藤提取物，備用。
(1)將上述干浸膏和雞血藤提取物合并，加入輔料棕櫚油10%、蜂蠟5%，用大豆 油補足到最終量，制成混懸液。在自動滾模機上壓制成軟膠囊1000粒。經(jīng)洗丸，干燥，打光， 分裝即得。
(2).將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入聚乙二醇-4000，攪拌使全部溶解并混 合均勻，保持60 90°C恒溫條件下，滴入液體石蠟(5 10°C)中，冷凝成滴丸，吸盡液體 石蠟，選粒，即得。
實施例2
制備工藝
葛根1250g、雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加2倍量40%乙醇室溫浸漬2次，每次 12小時，合并浸漬液。減壓回收乙醇并濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂DlOl柱，以柱體積 3倍量的pH2的鹽酸水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積2倍量的30%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加2倍量60%乙醇室溫浸漬2次，每次12小時，合并 浸漬液。減壓回收乙醇，濃縮，分層，得雞血藤提取物，備用。
(1).將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入棕櫚油12%、蜂蠟7% g，大豆油補足到 最終量，制成混懸液。在自動滾模機上壓制成軟膠囊。經(jīng)洗丸，干燥，打光，分裝即得。
(2)將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入30%聚乙二醇-4000、50% g聚乙二 醇-6000，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴入甲基硅油(5 10°C ) 中，冷凝成滴丸。吸干甲基硅油，選粒，即得。
實施例3
制備工藝
葛根1250g、雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60%乙醇室溫浸漬4次，每次 20小時，合并浸漬液。減壓回收乙醇并濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂AB-8柱，以柱體積 5倍量的pH3的鹽酸水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積5倍量的50%乙醇洗脫，收集洗 脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加4倍量70%乙醇室溫浸漬2次，每次20小時，合并 浸漬液。減壓回收乙醇，濃縮，分層，得雞血藤提取物，備用。
(1)將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入輔料蜂蠟6 %，棕櫚油4 %，大豆油補足到 最終量，制成混懸液。在自動滾模機上壓制成軟膠囊。經(jīng)洗丸，干燥，打光，分裝即得。
(2)將將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入把70%聚乙二醇-6000，攪拌使全部溶 解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴入甲基硅油(5 10°C)中，冷凝成滴丸，吸盡甲基 硅油，選粒，即得。
實施例4
制備工藝
葛根1250g、雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60%乙醇室溫浸漬4次，每次 20小時，合并浸漬液。減壓回收乙醇并濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂DlOl柱，以柱體積 3倍量的pH2的鹽酸水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積2倍量的30乙醇洗脫，收集洗脫 液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
雞血藤1250g粉碎成最粗粉，加4倍量75%乙醇室溫浸漬2次，每次18小時，合并 浸漬液。減壓回收乙醇，濃縮，分層，得雞血藤提取物，備用。
(1)上述兩種提取物合并，加入輔料棕櫚油8%、蜂蠟3%，大豆油補足到最終量， 制成混懸液。在自動滾模機上壓制成軟膠囊。經(jīng)洗丸，干燥，打光，分裝即得。
(2)將干浸膏和雞血藤提取物合并，加入20% g聚乙二醇4000、50%聚乙二醇 6000，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴入液體石臘(5 10°C)中，冷 凝成滴丸，吸盡液體石臘，選粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心血管疾病的組合物，其特征在于(1)將葛根、雞血藤粉碎成最粗粉，加入藥材重量的2 10倍40 80%乙醇，室溫浸 漬2 5次，每次12 48小時，合并浸漬液；(2)減壓濃縮，濾過，濾液過大孔吸附樹脂柱，以柱體積3 10倍量的pH2 7的鹽酸 水溶液洗滌樹脂床，洗柱后，以柱體積2 5倍量的30 90%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓 濃縮，真空干燥，得干浸膏，粉碎備用；(3)將雞血藤粉碎成最粗粉，加2 10倍量60 90%乙醇，室溫浸漬2 5次，每次 12 48小時，合并浸漬液，減壓濃縮，靜止分層，得雞血藤提取物，備用；(4)按比例將上述2、3提取物合并，加入藥用輔料制成混懸液，在自動滾模機上壓制成 軟膠囊，經(jīng)洗丸，干燥，打光，分裝即得；(5)按比例將上述2、3提取物合并，加入聚乙二醇，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持 60 90°C恒溫條件下，于5 10°C滴入液體石蠟或甲基硅油中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟 或甲基硅油，包衣，選粒，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述的大孔吸附樹脂柱為AB-8、D101。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療心肌缺血的組合物及其制備方法。它是由葛根、雞血藤、雞血藤經(jīng)過提取和精制，獲得有效成分含量較高的提取物，再將提取物分別以1∶1～5和1∶1～8的比例加入藥用輔料中，混勻，分別制成軟膠囊和滴丸。本發(fā)明采用現(xiàn)代中藥分離、萃取技術(shù)獲得的提取物制成通脈軟膠囊、滴丸后藥物有效成分充分保留，提高了藥物的生物利用度，同時提取物的制備工藝方法簡單、經(jīng)濟，操作方便能較好的滿足產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)的需要。
文檔編號A61K36/486GK102028735SQ20101055239
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者寧德科, 宋德成, 王磊, 郎琳, 高永清 申請人:天津太平洋制藥有限公司