專利名稱：：甘草黃酮鎮(zhèn)咳劑及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑和用途，涉及甘草黃酮的藥物制劑和用途，具體涉及甘草黃酮在制備治療各種原因引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：在我國(guó)，甘草藥用歷史悠久，得到廣泛的應(yīng)用。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其有益氣補(bǔ)中、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，有"十方九草"之說。甘草為豆科(Leguminosae)甘草屬(GlycyrrhizaLinn.)多種植物的根和根莖。據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部記載其原植物有3種，即烏拉爾甘草G.uralensisFisch.、脹果甘草G.inflateBat和光果甘草G.glabraL.。隨著藥學(xué)及其相關(guān)學(xué)科以及科研設(shè)備的發(fā)展，人們對(duì)甘草的認(rèn)識(shí)也越來越豐富。甘草中主要含有甘草酸、甘草次酸、黃酮、生物堿和氨基酸等化學(xué)成分，具有廣泛的生理活性。甘草酸和甘草次酸以前研究較深入，但近年來人們發(fā)現(xiàn)其中黃酮類成分有較強(qiáng)的生物活性，已成為新的研究熱點(diǎn)。迄今為止，已從甘草中分離出150多個(gè)黃酮類化合物，可分為黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、查爾酮類、雙氫黃酮類、雙氫査爾酮類等(中國(guó)中藥雜志.2003;28(7):593-597)。甘草黃酮已經(jīng)研究證明有抗腫瘤作用、抗氧化作用、抗HIV作用、抗?jié)冏饔?、抗心律失常作用和保肝作用等，但甘草黃酮是否能有鎮(zhèn)咳作用報(bào)道甚少，尤其是鎮(zhèn)咳作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？鎮(zhèn)咳作用的作用機(jī)制是什么？以及單獨(dú)以甘草黃酮制備制劑作為鎮(zhèn)咳藥品的研究尚未見有報(bào)道。隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，工業(yè)與民用污染源不斷增加，加之環(huán)境治理不力等因素，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，其引起的死亡率也逐年上升。不過，這也給生產(chǎn)呼吸系統(tǒng)疾病藥物的企業(yè)創(chuàng)造了更廣闊的市場(chǎng)空間?？人允呛粑到y(tǒng)疾病的主要癥狀之一，應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥是對(duì)癥治療的重要手段。合理應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥不僅可以減輕病人的痛苦，并可防止并發(fā)癥的發(fā)生和原發(fā)疾病的進(jìn)一步惡化。在中國(guó)藥品市場(chǎng)中，2004年鎮(zhèn)咳藥是除感冒藥以外的第二大非處方(OTC)藥品，銷售額約占藥品零售總額的5%，每年的市場(chǎng)份額約為30億元。但目前臨床應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥主要為處方藥，占70%，以西藥為主，強(qiáng)效的鎮(zhèn)咳藥主要是麻醉性的中樞鎮(zhèn)咳藥(麻醉管理藥品)。因此，從中藥中尋找和提取非麻醉性的強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供甘草黃酮在制備治療各種原因引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所涉及的急、慢性咳嗽包括急性和慢性氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、特發(fā)性肺纖維化、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張等各種疾病引起的咳嗽癥狀，用于咳嗽癥狀的改善。本發(fā)明的甘草黃酮是藥物活性成分，按照常規(guī)的制劑工藝，單獨(dú)或加入常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適于臨床上使用的劑型，如膠囊劑、片劑、口服液體劑等。規(guī)格為按每粒(片)含甘草黃酮300mg。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供甘草黃酮在制備改善急、慢性咳嗽癥狀的保健食品中的應(yīng)用。甘草黃酮來源于天然植物，因此，可以將甘草黃酮制成保健食品，用于改善各種原因引起的急、慢性咳嗽癥狀。本發(fā)明的有益之處是從甘草分離的甘草黃酮，經(jīng)藥理試驗(yàn)證明了甘草黃酮具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，其作用強(qiáng)度與麻醉性鎮(zhèn)咳藥可待因相近；這些作用機(jī)制分析表明甘草黃酮是通過非麻醉性中樞作用起鎮(zhèn)咳作用的。解決了目前缺乏非麻醉性的強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥的問題，提供了非麻醉性的強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥，具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。圖1是甘草黃酮抑制枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的量效關(guān)系。圖2是甘草黃酮抑制辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的量效關(guān)系。圖3是甘草黃酮抑制辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的時(shí)效關(guān)系。圖4是納洛酮、麥角新堿和格列苯脲對(duì)甘草黃酮和可待因抑制枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射作用的影響。圖5是甘草黃酮對(duì)電刺激貓喉上神經(jīng)誘導(dǎo)咳嗽的抑制作用。圖6是制備工藝流程圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合附圖和實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例l一、藥效學(xué)試驗(yàn)我們首先模擬臨床咳嗽癥狀建立了2種豚鼠咳嗽動(dòng)物模型，應(yīng)用該模型研究后發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的甘草黃酮制備的藥物，以30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg的劑量能抑制枸櫞酸或辣椒素誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽反射，預(yù)先給麥角酰胺(Methysergide，5-羥色胺受體阻斷藥)3mg/kg(ip)能阻斷甘草黃酮對(duì)枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的抑制作用；預(yù)先給格列苯脲(Glibenclamide,ATP敏感的鉀離子通道阻滯劑)20mg/kg(ip)輕微減弱甘草黃酮對(duì)枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的抑制作用。納洛酮(Naloxone,阿片受體阻斷藥)0.3mg/kg(ip)不能阻斷甘草黃酮對(duì)枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的抑制作用，而納洛酮能阻斷甘草黃酮對(duì)枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的抑制作用。甘草黃酮10、30和100mg/kg給藥后呈劑量依賴抑制電剌激貓喉上神經(jīng)引起咳嗽反射，平均閾值電壓與對(duì)照組比較分別提高了15%、57%(PO.01)和154%(PO.OOl)。這些作用機(jī)制分析表明甘草黃酮、甘草黃酮活性成分甘草苷、甘草素和甘草苷芹糖是通過非麻醉性中樞作用起鎮(zhèn)咳作用的。甘草黃酮、甘草黃酮活性成分甘草苷、甘草素和甘草苷芹糖作為非麻醉性中樞鎮(zhèn)咳要可以用于臨床治療或改善各種原因引起的急、慢性咳嗽癥狀。具體實(shí)施方式如下-一)甘草黃酮制劑對(duì)豚鼠枸櫞酸或辣椒素誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽反射的作用及機(jī)制1實(shí)驗(yàn)材料與方法1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ZMU:DHP-1豚鼠，300-400g，雌雄不拘，購(gòu)于浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)220010014。所有的操作和實(shí)驗(yàn)流程均遵守《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)前均自由進(jìn)食和進(jìn)水。1.2主要試劑和設(shè)備甘草黃酮(簡(jiǎn)稱LF)由本實(shí)驗(yàn)室提取，經(jīng)HPLC測(cè)定主要成分為甘草黃酮，含總黃酮50%以上，以甘草苷和甘草苷芹糖為主要成分，不含甘草酸；枸櫞酸，上?；瘜W(xué)試劑廠，批號(hào)20000121。辣椒素(Capsaicin),批號(hào)123H78341、納洛酮(NaloxonehydrochlorideDihydrate)，批號(hào)446754/1、麥角酰胺(Methysergidemaleatesalt),批號(hào)073kl279和格列苯脲(Glibenclamide),批號(hào)123kl062，均購(gòu)于SigmaChemicalCo.(St.LouisMissouri,USA)。磷酸可待因，青海制藥廠，批號(hào)220103。儀器體積描記器、差壓換能器、計(jì)算機(jī)(PentiumIII，128M/30G)、MedLab生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)(MedLabV5.0.0,南京美易公司)，PARIMASTER壓縮吸入機(jī)(PARI,MASTER;Germany)。1.3方法1.3.1枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽試驗(yàn)(量效關(guān)系實(shí)驗(yàn))豚鼠63只，隨機(jī)分為6組，每組動(dòng)物數(shù)1013只。除模型對(duì)照組和空白組用蒸餾水(ig)夕卜，其余各組分別甘草黃酮30、100、300mg/kg(ig)，可待因(陽(yáng)性對(duì)照藥)10mg/kg(ig)，給藥后lh,分別將豚鼠置于20xl0xl0cm體積描記盒中，用壓力換能器將容器內(nèi)的壓力變化信號(hào)傳入微機(jī)Medlab生物信號(hào)采集系統(tǒng)，描記呼吸波和咳嗽波。豚鼠放入體積描記盒穩(wěn)定lmin后，用霧化器氣霧15%枸櫞酸鈉溶液(空白組用生理鹽水代替)30sec。計(jì)數(shù)自氣霧結(jié)束后10min內(nèi)咳嗽次數(shù)。每次咳嗽均以聽到豚鼠咳嗽聲音，看到咳嗽動(dòng)作，和微機(jī)Medlab上見到明顯呼吸波變化綜合分析。1.3.2對(duì)辣椒素所致豚鼠咳嗽的影響1.3.2.1量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)豚鼠81只，隨機(jī)分為6組，每組動(dòng)物數(shù)12~18只。除模型對(duì)照組和空白組用蒸餾水(ig)夕卜，其余各組分別甘草黃酮30、100、300mg/kg(ig)，可待因(陽(yáng)性對(duì)照藥)10mg/kg，給藥后lh，分別將豚鼠置于20xl0xl0cm體積描記盒中。穩(wěn)定lmin后，用霧化器氣霧0.015%辣椒素溶液(空白組用生理鹽水代替)連續(xù)氣霧10min。計(jì)數(shù)自氣霧開始到結(jié)束的咳嗽次數(shù)。每次咳嗽均以聽到豚鼠咳嗽聲音，看到咳嗽動(dòng)作，和微機(jī)Medlab上見到明顯呼吸波變化綜合分析。1.3.2.2時(shí)效關(guān)系實(shí)驗(yàn)豚鼠69只，隨機(jī)分為7組，每組動(dòng)物數(shù)914只。除模型對(duì)照組用蒸餾水(ig)外，各用藥組甘草黃酮100mg^g(ig)，分別給藥后lh，4h，6h，8h，12h，將豚鼠置于20xl0xl0cm體積描記盒中。穩(wěn)定lmin后，用霧化器氣霧0.015%辣椒素溶液(空白組用生理鹽水代替)連續(xù)氣霧10min。計(jì)數(shù)自氣霧開始到結(jié)束的咳嗽次數(shù)。每次咳嗽均以聽到豚鼠咳嗽聲音，看到咳嗽動(dòng)作，和微機(jī)Medlab上見到明顯呼吸波變化綜合分析。1.3.3甘草黃酮鎮(zhèn)咳機(jī)制分析豚鼠130只，隨機(jī)分為8組，每組動(dòng)物數(shù)10~20只。分為模型對(duì)照組、甘草黃酮組、納洛酮+甘草黃酮組^+LF組)、麥角新堿+甘草黃酮組(1^+LF組)、格列苯脲+甘草黃酮組(6+LF組)、可待因(Cod)組、納洛酮+Cod組(N+Cod組)和麥角新堿+Cod組(M+Cod組)。甘草黃酮組，N+LF組，M+LF組，G+LF組，LF100mg/kg(ig)前30min(G+LF組除外，為5min)分別以生理鹽水、納洛酮0.3mg/kg、麥角新堿3mg/kg或格列苯脲20mg/kg(*)。Cod組、N+Cod組和M+Cod組，Cod10mg/kgGg)前30min分別以生理鹽水、納洛酮0.3mg/kg和麥角新堿3mg/kg(*)，模型組用生理鹽水代替。灌胃給藥后lh氣霧枸櫞酸引咳。分別將豚鼠置于20xl0xl0cm體積描記盒中。穩(wěn)定lmin后，用霧化器氣霧15%枸櫞酸溶液30sec。計(jì)數(shù)自氣霧結(jié)束后10min內(nèi)咳嗽次數(shù)。每次咳嗽均以聽到豚鼠咳嗽聲音，看到咳嗽動(dòng)作，和微機(jī)Medlab上見到明顯呼吸波變化綜合分析。1.4結(jié)果1.4.1對(duì)枸櫞酸所致豚鼠咳嗽的影響(量效關(guān)系)空白組豚鼠給蒸餾水(ig)lh后用生理鹽水氣霧30sec，氣霧結(jié)束后觀察10min內(nèi)未見有咳嗽反射；模型組氣霧15X枸櫞酸溶液30sec，計(jì)數(shù)自氣霧結(jié)束后10min內(nèi)平均咳嗽次數(shù)達(dá)28次。甘草黃酮30、100和300mg/kgGg)呈劑量依賴抑制枸櫞酸引起的咳嗽反射，甘草黃酮100和300mg/kg與可待因10mg/kgGg)比較鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度相當(dāng)，參見表l和圖l。表l.甘草黃酮抑制枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的量效關(guān)系.<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>甘草黃酮和可待因于引咳前60min(ig).統(tǒng)計(jì)學(xué)Student'st-test或Mann-WhitneyRankSumTest;與模型組比較**戶<0.01，***戶<0.001;與空白組比較,戶O.OOl。1.3.4對(duì)辣椒素所致豚鼠咳嗽的影響(量效關(guān)系)空白組豚鼠氣霧生理鹽水lOmin，未見豚鼠有咳嗽反射；模型組氣霧辣椒素lOmin,平均咳嗽次數(shù)達(dá)22次。甘草黃酮30、100和300mg/kg(&)呈劑量依賴抑制辣椒素引起的咳嗽反射，甘草黃酮300mg/kg與可待因10mg/kg(&)比較鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度相當(dāng)，參見表2和圖2。甘草黃酮和可待因于引咳前60min(ig).統(tǒng)計(jì)學(xué)mean士SD，Student'st-test或Mann-WhitneyRankSumTest;與模型組比較**尸<0.01,***尸<0.001;與空白組比較娜尸O.OOl。表2.甘草黃酮抑制辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的量效關(guān)系H咳嗽次數(shù)抑制率_(mg/kg)_(lOmin)_(%)空白組—11O.O土O.O模型對(duì)照組-1822.1±5.5###甘草黃酮301314.9±8.2**32.61001411.3±6.0***48.9300129.0±6.2,59.3可待因10125.3±5.2***76.01.3.5甘草黃酮鎮(zhèn)咳作用的持續(xù)時(shí)間(時(shí)效關(guān)系)甘草黃酮100mg/kg(/g)后lh、4h和6h三個(gè)時(shí)間點(diǎn)與模型組相比，咳嗽次數(shù)明顯減少，其中(&)后lh鎮(zhèn)咳作用最強(qiáng)，與模型組相比尸<0.01，參見表3和圖3。統(tǒng)計(jì)學(xué):meantSD，Student'sWest或Mann-WhitneyRankSumTest法檢驗(yàn).與模型組比較<0.05，**P<0.01。表3.甘草黃酮抑制辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的時(shí)效關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.3.6麥角新堿、納洛酮和格列苯脲對(duì)甘草黃酮和可待因抑制枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射作用的影響麥角新堿3mg/kg于甘草黃酮100mg/kg(&)前30min與單獨(dú)甘草黃酮比較，明顯減少甘草黃酮的抑制率，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異非常顯著(PO.OOl)，提示麥角新堿可阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用；格列苯脲20mg^g于甘草黃酮100mg/kgGg)前5min輕微減弱甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用(見圖4);而納洛酮0.3mg/kg于甘草黃酮100mg/kg前30min則不能阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用。與之相反，納洛酮0.3mg/kg于可待因10mg/kg(&)前30min明顯阻斷可待因的鎮(zhèn)咳作用，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異非常顯著(戶O.OOl)，麥角新堿3mg/kg于可待因10mg/kg(/g)前30min也能減少可待因的抑制率(尸<0.05)，參見表4和圖4。納洛酮(0.3mg/kg)或麥角新堿(3mg/kg)于甘草黃酮和可待因給藥前30min腹腔注射，格列苯脲于甘草黃酮給藥前5min腹腔注射。甘草黃酮和可待因于引咳前60min(ig)。統(tǒng)計(jì)方法:mean士SD,Student國(guó)Newman國(guó)Keuls;*尸<0.05vs模型組，***尸<0.001vs模型組；####P<0.001wLF組；A尸〈0.05/"i5〈0.001wCod組.表中藥名縮寫LF(甘草黃酮)、N(納洛酮)、M(麥角新堿)、G(格列苯脲)、Cod(可待因)。表4納洛酮、麥角新堿和格列苯脲對(duì)甘草黃酮和可待因抑制枸櫞酸誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射作用的影響.<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>1.5討論與小結(jié)在本階段的研究中，我們證明了甘草黃酮呈劑量依賴抑制枸櫞酸和辣椒素誘導(dǎo)豚鼠的咳嗽反射。甘草黃酮100mg/kg(ig)鎮(zhèn)咳作用持續(xù)時(shí)間為6h以上。初步的作用機(jī)制分析研究證明，麥角新堿可阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用和部分阻斷可待因的鎮(zhèn)咳作用，提示甘草黃酮和可待因的鎮(zhèn)咳作用可能與5-羥色胺(5-HT)途徑有關(guān)。Kameietal(1987)證明腦內(nèi)的5-HT水平下降可減弱中樞性鎮(zhèn)咳藥的作用強(qiáng)度，但對(duì)外周性鎮(zhèn)咳無影響[1]。Kameietal(1988)用5,7-脫羥色胺(5,7-dihydroxytryptamine)處理新生大鼠使腦內(nèi)5-HT水平下降19X,結(jié)果導(dǎo)致可待因?qū)人缘囊种谱饔贸鬧2]。此外，在5,7-脫羥色胺處理過的大鼠，可觀察到可待因的鎮(zhèn)咳作用明顯增強(qiáng)，但可被麥角新堿部分阻斷。因此，可待因鎮(zhèn)咳作用的明顯增強(qiáng)可能是由于5-HT受體敏感性的改變。這些研究提示5-HT受體在中樞性鎮(zhèn)咳藥活性方面起著重要作用，而與周圍性鎮(zhèn)咳藥關(guān)系不大。格列本脲是一個(gè)ATP-敏感K+通道阻斷劑，有實(shí)驗(yàn)證明它能阻斷莫吉司坦(moguisteine,—個(gè)周圍性的非麻醉性鎮(zhèn)咳藥)的鎮(zhèn)咳作用[3'4]，不能阻斷可待因和右美沙酚(dextromethorphan)，提示莫吉司坦不是一個(gè)中樞性的鎮(zhèn)咳藥，它的作用途徑與ATP-敏感K+通道有關(guān)。據(jù)此，Kamei等人認(rèn)為周圍性的非麻醉性鎮(zhèn)咳藥作用機(jī)制與ATP-敏感K+通道有關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)囉酶窳斜倦遄钄喔什蔹S酮的鎮(zhèn)咳作用，結(jié)果顯示ATP-敏感K+通道阻斷后，甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用稍有減弱，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無明顯差異(見圖4)。格列苯脲未能阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用不是意味著甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用與ATP-敏感K+通道無關(guān)。與通過5-HT受體相比，甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用通過ATP-敏感K+通道發(fā)生鎮(zhèn)咳作用更強(qiáng)，本實(shí)驗(yàn)格列苯脲未能阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用可能與所用的劑量有關(guān)。因?yàn)镵amei等人的實(shí)驗(yàn)表明格列苯脲能阻斷甘草黃酮對(duì)辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的抑制作用(結(jié)果未公開)，而本試驗(yàn)采用的為枸橡酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽反射模型。為了進(jìn)一步了解甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用的機(jī)制，我們?cè)囉眉{洛酮(一個(gè)阿片受體阻斷劑)阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用，結(jié)果顯示，阿片受體阻斷后不影響甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度，但可阻斷可待因的鎮(zhèn)咳作用，這些結(jié)果提示，甘草黃酮不是通過阿片受體發(fā)生鎮(zhèn)咳作用，是一個(gè)非麻醉性的鎮(zhèn)咳藥。綜上結(jié)果表明，甘草黃酮可能是一個(gè)作用較強(qiáng)的中樞性鎮(zhèn)咳藥，其作用機(jī)制涉及5-HT途徑，但也不能排除其周圍性鎮(zhèn)咳作用機(jī)制。二)甘草黃酮對(duì)電剌激貓喉上神經(jīng)誘導(dǎo)咳嗽的影響1材料與方法1.1材料l丄l動(dòng)物貓，體重3.0士1.0kg，雌雄不拘。購(gòu)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)20040516。l丄2主要試劑(1)甘草黃酮(簡(jiǎn)稱LF)由本實(shí)驗(yàn)室提取，經(jīng)HPLC測(cè)定主要成分為甘草黃酮，含總黃酮50%以上，以甘草苷和甘草苷芹糖為主要成分，不含甘草酸。用生理鹽水配制成為濃度分別為100mg/ml，30mg/ml，10mg/ml的溶液備用；(2)磷酸可待因片磷酸可待因，青海制藥廠，批號(hào)220103。用生理鹽水溶解配制成濃度為5mg/ml混懸液備用；(3)戊巴比妥鈉批號(hào)F20030816，中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司(進(jìn)口分裝)，用生理鹽水配制成濃度為3.5%的溶液備用。l丄3主要儀器(1)MedLab-U/4C生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)，南京美易科技有限公司；(2)電子天平上海天平儀器廠，F(xiàn)A1104型；(3)電剌激器Model:SEN-3301,分離器Model:SS-202J，NihonKohdenCorporation,Japan。2.方法2.1分組(1)空白組生理鹽水lml/kg灌胃給藥，n=10;(2)陽(yáng)性對(duì)照組磷酸可待因5mg/kg灌胃給藥，n=10;(3)高劑量組甘草黃酮100mg/kg灌胃給藥，n=10;(4)中劑量組甘草黃酮30mg/kg灌胃給藥，n=10;(5)低劑量組甘草黃酮10mg/kg灌胃給藥，n=10。2.2方法將貓用戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射麻醉，背位固定于手術(shù)臺(tái)上，剪去頸部毛發(fā)，沿頸中線切開皮膚，分離皮下組織，暴露甲狀軟骨，找出一側(cè)迷走神經(jīng)，沿迷走神經(jīng)向頭端找出結(jié)神經(jīng)節(jié)，可見喉上神經(jīng)內(nèi)神經(jīng)節(jié)分出。仔細(xì)分離喉上神經(jīng)，安上保護(hù)電極，在放電極處滴數(shù)滴液體石蠟，以防干燥。分離氣管，用Y型管行氣管插管，一端連壓力換能器連于MedLab-U/4C生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)記錄咳嗽情況。調(diào)節(jié)電刺激器，參數(shù)為Duration0.5ms，maininterval20ms,interval10ms,delay1ms,每次剌激輸出電壓由低到高遞增，測(cè)出給藥前剌激喉上神經(jīng)引起咳嗽的電壓閾值，觀!l的連續(xù)3次剌激能引起貓咳嗽的電壓值即為該貓的引咳電壓閾值，然后按分組情況對(duì)貓灌胃給藥，給藥30min后開始刺激。每隔5min重新刺激一次，測(cè)定給藥1小時(shí)后閾值的變化情況。3、結(jié)果從表1可見，各組動(dòng)物在給藥前電刺激貓喉上神經(jīng)引起咳嗽的平均閾值電壓為0.640.70之間，經(jīng)統(tǒng)計(jì)各組間無明顯差異(P>0.05)。甘草黃酮10、30和100mg/kg給藥后呈劑量依賴抑制電刺激貓喉上神經(jīng)引起咳嗽反射，平均閾值電壓與對(duì)照組比較分別提高了15%、57%(P<0.01)和154%(PO.OOl)。陽(yáng)性對(duì)照藥可待因5mg/kg給藥后顯示很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，平均閾值電壓與對(duì)照組比較提高了296%(PO.OOl)，分別與甘草黃酮三個(gè)劑量組比較均有非常顯著的差異(PO.OOl)，作用明顯強(qiáng)于甘草黃酮，見圖5和表5。統(tǒng)計(jì)方法mean土SD,t-test;**尸<0.01w對(duì)照組，"><0.001w對(duì)照組；LF:甘草黃酮。_表5甘草黃酮對(duì)電刺激貓喉上神經(jīng)誘導(dǎo)咳嗽的影響(三士SD，n-10)_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甘草黃酮1000.66±0.13300.65±0.13100.67±0.13注與controlgroup比較，**><0.01，"》<0.001.4.討論與小結(jié)之前我們已經(jīng)證明了甘草黃酮呈劑量依賴抑制枸櫞酸和辣椒素誘導(dǎo)豚鼠的咳嗽反射。甘草黃酮100mg/kg(ig)鎮(zhèn)咳作用持續(xù)時(shí)間為6h以上。初步的作用機(jī)制分析研究證明，5-羥色胺(5-HT)受體阻斷藥麥角新堿可阻斷甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用，提示甘草黃酮的鎮(zhèn)咳作用可能與5-羥色胺(5-HT)途徑有關(guān)。Kameietal(1987)證明腦內(nèi)的5-HT水平下降可減弱中樞性鎮(zhèn)咳藥的作用強(qiáng)度，但對(duì)外周性鎮(zhèn)晐無影響[4。Kameietal(1988)用5,7-脫羥色胺(5,7-dihydroxytryptamine)處理新生大鼠使腦內(nèi)5-HT水平下降19%，結(jié)果導(dǎo)致可待因?qū)人缘囊种谱饔贸鬧5]。在5，7-脫羥色胺處理過的大鼠，可觀察到可待因的鎮(zhèn)咳作用明顯增強(qiáng)，但可被麥角新堿部分阻斷。在電刺激引起的貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽反射實(shí)驗(yàn)中，5-HT前物5-hydroxytryptophan5mg/kg(iv)不但抑制呼吸頻率而且抑制電刺激引起的貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽反射[2]，相反，麥角新堿3mg脊椎動(dòng)脈內(nèi)注射可增加電刺激引起的貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽反射和呼吸頻率[3]。這些研究提示腦內(nèi)5-HT水平的升高對(duì)咳嗽反射的中樞發(fā)生機(jī)制有抑制作用，5-HT受體在中樞性鎮(zhèn)咳藥活性方面起著重要作用。在本階段的試驗(yàn)中，我們進(jìn)一步證明了甘草黃酮能抑制電刺激引起的貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽反射，提示甘草黃酮的主要作用可能是提高腦內(nèi)5-HT水平，從而發(fā)揮其中樞鎮(zhèn)咳作用。實(shí)施例2甘草黃酮制劑1處方(甘草黃酮膠囊)甘草黃酮300g淀粉32g羥丙基纖維素(L-HPC)6g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂l-5g淀粉漿(10%)適量1.70±0.311.05±0.27*0.77±0.19制成1000粒2處方依據(jù)及處方的篩選過程2.1處方依據(jù)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)制訂甘草黃酮膠囊，規(guī)格甘草黃酮含量300mg/粒。淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產(chǎn)量大，價(jià)格低；為白色細(xì)微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑，本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基纖維素(L-HPC)本品為白色或白色或結(jié)晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率，故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為2%。微粉硅膠，本品為輕質(zhì)的白色粉末，無臭無味，不溶于水及酸，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應(yīng)，良好的流動(dòng)性，對(duì)藥物有較大的吸附力，親水性能強(qiáng)，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%，因?yàn)橹魉幐什蔹S酮流動(dòng)性差，本方中用于改善顆粒的流動(dòng)性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細(xì)膩輕松，有良好的附著性，顆粒混合后分布均勻而不易分離，僅少量即可顯示出良好的潤(rùn)滑作用，一般用量為0.3%-1%，本方中用量為0.5%。2.2處方的篩選過程設(shè)計(jì)以下三個(gè)處方(IOOO粒)規(guī)格300mg/粒表6-l必方7必方2必方3/佛甘草黃酮，g，g300g主藥淀粉39g35g32g稀釋劑羥丙基纖維素(L-HPC)6g崩解齊U微粉硅膠《5g《5g助流齊!J淀粉漿(10%)適量適量適量粘合齊U硬脂酸鎂1.5g1.5g潤(rùn)滑齊J滑石粉2.5g潤(rùn)滑齊U合計(jì)78g78g78g按照以上三個(gè)處方試制樣品，并進(jìn)行以上處方篩選試驗(yàn)。13(1)、進(jìn)行溶出度試驗(yàn)①、測(cè)定方法按中國(guó)藥典2000年版第二部甘草黃酮膠囊溶出度測(cè)定法(附錄XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液(取無水醋酸鈉82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml)為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，按時(shí)取溶液經(jīng)0.8nm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在482nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出百分率。②、溶出度測(cè)定結(jié)果分別取供試品，按測(cè)定方法測(cè)定溶出度，取樣時(shí)間5，10，15，20，25，30，45，60min,結(jié)果見表6-2。6-2三個(gè)處方溶出度測(cè)定結(jié)果~~~~-510152025304560i11.716.154.26U71.885.591.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處311.112.551.162.371.185.188.293.1方411.215.653.955.772.681.692.396.5一511.513.852.458.669.183.191.693.6611.718.656.161.768.988.4狄596.1平均溶出(%)11.816.154.261.371.985.591.895.4標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)±1.47±1.26±2.3±3.1±1.9±2.9±1.9±1.814.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5處312.924.957.162.875.984.392.194.1方416.127.361.966.776.888.496.397.4一513.425.458.963.978.786.194.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.1平均溶出(%)14.627.259.865.477.787.194.596.3標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)±1.3±1.9±2.1±1.8±1.3±1.9±1.8±1.7116.551.265.786.895.299.198.197.8219.353.168.189.498.199.398.199,3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.149.966.289.295.498.397.898.3二516.352.364.485.196.798.999.397.1615.451.667.186.393.4111.297.198.5平均溶出16.651.365.886.895.299.198.197.814<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>根據(jù)上表對(duì)應(yīng)的溶出度結(jié)果見表6-3。表6-3溶出度測(cè)定結(jié)果(n=6X±S)溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果表明處方3在20分鐘溶出度可達(dá)到86.8%,30分鐘溶出度幾乎達(dá)到最大。處方l、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%，30分鐘時(shí)溶出度為85%。根據(jù)中國(guó)藥典在30分鐘時(shí)溶出度達(dá)到80%，它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的用量?jī)H為2%，溶出速率明顯快于處方l、處方2，可見本方3中加入L-HPC之后，有助于膠囊的崩解而加快了主藥甘草黃酮溶出。(2)、休止角試驗(yàn)按處方l、2、3制成顆粒，經(jīng)口徑7cm的長(zhǎng)頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測(cè)其休止角，結(jié)果見表6-4。表6-4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>可見處方2、3的休止角小于處方1，說明處方2、3的流動(dòng)性好于處方1。結(jié)論微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動(dòng)性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動(dòng)性好于處方l、2,所以選定處方3。3生產(chǎn)工藝3.1制備方法制法稱取處方量的甘草黃酮、淀粉、和L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，60GC干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，用0號(hào)膠囊制成1000粒。3.2工藝條件的篩選按處方進(jìn)行試制1000粒樣品。3.2.1堆密度試驗(yàn)將試制的顆粒裝入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次，(每次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計(jì)算其堆密度，結(jié)果見表7-l。表7-1堆密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)(n-3)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒裝量要求為30mg，所以選擇0號(hào)膠囊。3.2.2吸濕性試驗(yàn)考察環(huán)境濕度對(duì)膠囊填充過程中影響程度，為此測(cè)定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份，每份約2g，精密稱定，將其置于不同相對(duì)濕度環(huán)境下放置7天，測(cè)其重量變化，結(jié)果見表7-2。表7-2吸濕性測(cè)定數(shù)據(jù)表(11=2)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>可見，相對(duì)濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此，可確定該品種的相對(duì)濕度要求不嚴(yán)格，在一般的生產(chǎn)環(huán)境下可以生產(chǎn)。不會(huì)因?yàn)樗謱?duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性造成影響。4工藝流程參見圖6。二、甘草黃酮緩釋放片處方及制備工藝1制劑處方組成1.1每1000片含下列物質(zhì)(300mg/片)甘草苷芹糖300g硬脂酸40gHMPC200g聚乙烯吡咯垸酮(K30)80g30y。丙烯酸樹脂IV號(hào)適量1.2包衣液處方(Y-l-7000)60g(類白色)乙醇1000ml2.制備工藝2.1粘合劑的配制精密稱取丙烯酸樹脂IV號(hào)適量，用95%乙醇配制成濃度為30%的溶液，備用。2.2片芯的制備取處方量主藥甘草黃酮與輔料硬脂酸、HMPC、聚乙烯吡咯垸酮充分混勻后過60目篩，加入30y。丙烯酸樹脂IV號(hào)適量，制成干濕適中的軟材，24目篩制粒，5(TC烘干30分鐘，24目篩整粒，測(cè)定顆粒含量合格后，壓片即得。2.3包衣2.3.1包衣的依據(jù)甘草黃酮緩釋片為薄膜衣片，同時(shí)考慮到美觀等因素，本品制成薄膜衣片。2.3.2包衣液的配制稱取(Y-1-7000)適量，緩緩加入70%的乙醇溶液中，配制成6%的包衣液，在磁力攪拌器上不停地?cái)嚢?，直至完全溶解，即得?.3.3取素片置包衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速每分鐘3040轉(zhuǎn)，鍋內(nèi)溫度為405(TC，不間斷噴包衣液至素片上，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。2.4臨界相對(duì)濕度的測(cè)定在一定溫度下，取按處方和工藝制得的顆粒適量，分別放置在不同的飽和鹽17溶液中，放置5天后，取出稱重，以不同的飽和鹽溶液的相對(duì)濕度作橫坐標(biāo)，顆粒在不同的飽和鹽溶液中增重百分率作縱坐標(biāo)，作曲線圖，并作曲線的切線，所得兩切線的交點(diǎn)為臨界相對(duì)濕度，且從圖得出臨界相對(duì)濕度為74%。測(cè)定結(jié)果見下表8-1。表8-1臨界相對(duì)濕度的測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本品顆粒的臨界相對(duì)濕度為74%(>50%)，說明本品顆粒在密封條件下不吸濕03.處方依據(jù)3.1劑量的確定甘草黃酮緩釋片其規(guī)格為300mg/片，本品臨床上常規(guī)用量為每日300~900mg，在確定本品的劑量時(shí)，并考慮到方便病人服用，便于劑量調(diào)節(jié)，故確定為每片含甘草黃酮300mg。3.2處方篩選3.2.1輔料的千擾性試驗(yàn)選擇在333nm波長(zhǎng)處無吸收干擾的輔料如HMPC、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、淀粉、甘露醇、硬脂酸、丙烯酸樹脂等，按處方配比取一片量輔料，加入容器中照含量測(cè)定項(xiàng)下方法，測(cè)定定量溶液的吸收度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在333nm波長(zhǎng)處輔料無吸收。3.2.2處方篩選過程甘草黃酮可溶于水，為了使藥物緩慢釋放，有效血藥濃度能維持較長(zhǎng)時(shí)間，以達(dá)到較好的治療目的，因此，我們制成甘草黃酮緩釋片，為骨架型。目前國(guó)內(nèi)常用的緩釋材料有聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、硬脂酸、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂等。以每片含甘草黃酮30mg，采用上述控釋材料中的一種或數(shù)種以及不同規(guī)格、不同用量組方，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，從十多個(gè)緩釋處方中發(fā)現(xiàn)l、2號(hào)處方緩釋效果較好，但2號(hào)處方體外釋放度最好，且顆粒的可壓性、流動(dòng)性和處方的重現(xiàn)性均佳，故確定處方2為本緩釋片處方。處方篩選過程見下表3-2:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>2小時(shí)38.908022399.636小時(shí)62.612小時(shí):82.6從三批試制樣品檢測(cè)結(jié)果表明該品確定的處方和制備工藝可行。3.2.4以pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為本品的釋放介質(zhì)，方法采用轉(zhuǎn)籃法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，取樣點(diǎn)為l小時(shí)、3小時(shí)和10小時(shí)，據(jù)此我們重新測(cè)定了三批樣品及進(jìn)口片的釋放度，結(jié)果如下-表8-4批號(hào)釋放度％0802191小時(shí)31.43小時(shí)54.4IO小時(shí)85.80802211小時(shí)32.13小時(shí)54.410小時(shí)85.9080223l小時(shí)32.13小時(shí)54.1IO小時(shí)84.1同時(shí)對(duì)試制的樣品(080219)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)(光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn))，方法與結(jié)果如下(1)光照試驗(yàn)在室溫條件下，本品去除外包裝將樣品平攤在平皿里，在45001ux光強(qiáng)度下放置5、IO天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-5。(2)高溫試驗(yàn)本品去除上市包裝分別于60。C的烘箱中放置5、10天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-6。(3)高濕試驗(yàn)本品去除上市包裝分別放入恒濕器皿中，于25。C、相對(duì)濕度92.5%敞口放置考核5、IO天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-7。表8-5光照試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)不量釋放度(％)間(%)沃)XXX總雜質(zhì)lh3h10h0類內(nèi)色<0.05%<0.5%99.5142.1±0.455.5±0.885.9±1.35500類白色<0.05%<0.5%99.8842.1±0.855.0±1.585.2±1.0Lux10類白色<0.05%<0.50/098.8941.4±1.154.7±1.485.8±1.1*指片芯色澤，薄膜衣均無變化(下同)20表8-6.高溫試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>4.各輔料在處方中的作用4.1A:具有疏水性，阻止藥物的釋放。4.2羥丙甲纖維素為親水性高分子纖維素材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外已廣泛用于緩控釋制劑。4.3聚乙烯吡咯烷酮為親水性高分子材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外已廣泛用于緩控釋制劑4.4丙烯酸類樹脂商品名為"Eudragit"，因其取代基不同分成各種型號(hào)，國(guó)外已廣泛用來作為控緩釋制劑的材料，也用作腸溶衣材料，本處方選擇其作為粘合劑，利用其成膜性包裹藥物，阻止藥物在胃內(nèi)釋放速率。4.5B:為潤(rùn)滑劑。4.6Opadry:薄膜衣材料，主要成份為羥丙甲纖維素。5.原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.1甘草黃酮本實(shí)驗(yàn)室提取純化，含量純度為99%以上。5.2A:符合中國(guó)藥典2005年版，上海延安油脂化工廠生產(chǎn)。53羥丙甲纖維素符合美國(guó)藥典(USPXXIII)，由上海Colorcon公司提供。5.4聚乙烯吡咯垸酮符合美國(guó)藥典，沈陽(yáng)東北制藥總廠生產(chǎn)。5.5丙烯酸樹脂IV:符合中國(guó)藥典2005年版，由連云港制碘廠生產(chǎn)。5.6B:符合中國(guó)藥典2005年版，由上海葡萄糖廠生產(chǎn)。5.70padiy:符合英國(guó)藥典，由上海Colorcon公司提供。權(quán)利要求1.一種甘草黃酮在制備治療各種原因引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用，其特征在于在制備治療因急性和慢性氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、特發(fā)性肺纖維化、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎或支氣管擴(kuò)張疾病引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用。2.—種甘草黃酮在制備改善急、慢性咳嗽癥狀的保健食品中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘草黃酮在制備治療各種原因引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用，其特征在于所制備的制劑以甘草黃酮為活性成分，單獨(dú)或加入常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、增稠劑或增溶劑中的一種或多種藥物輔料制成，制劑規(guī)格為按每?；蚱什蔹S酮300mg。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種甘草黃酮制劑，其特征在于所述制劑劑型為膠囊劑、片劑或口服液體劑。全文摘要本發(fā)明提供甘草黃酮在制備治療各種原因引起的急、慢性咳嗽藥物中的應(yīng)用，所涉及的急、慢性咳嗽包括急性和慢性氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、特發(fā)性肺纖維化、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張等各種疾病引起的咳嗽癥狀。從甘草分離的甘草黃酮經(jīng)藥理試驗(yàn)，證實(shí)了甘草黃酮具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，其作用強(qiáng)度與麻醉性鎮(zhèn)咳藥可待因相近；這些作用機(jī)制分析表明甘草黃酮是通過非麻醉性中樞作用起鎮(zhèn)咳作用的。甘草黃酮來源于天然植物，也可制成保健食品。本發(fā)明解決了目前缺乏非麻醉性的強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥的問題，提供了非麻醉性的強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥，具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號(hào)A61P11/14GK101524397SQ200910097489公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2009年4月7日優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日發(fā)明者吳希美,朱一亮,杜曉剛,董新威,謝強(qiáng)敏申請(qǐng)人:浙江大學(xué)