專利名稱：一種水飛薊賓固體自乳化片及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種水飛薊賓固體自乳化片及其制備方法，具體地說是含有水飛薊賓的自乳 化片，用于用于急、慢性肝炎，脂肪肝的肝功能異常的恢復。
背景技術(shù)：
水飛薊賓，英文名silibinin;化學名稱2 a -[2, 3-反式_2, 3_二氫-3-(4-羥基-3_甲 氧基苯基)-2-羥甲基-1， 4-苯并二氧六環(huán)-6-基]-2, 3-二氫-3 P ， 5， 7-三羥基-4H-1-苯并吡喃 -4-酮-水合物。分子式C25H22010 H20;分子量500.47。水飛薊賓制劑在國內(nèi)外已有近半個世紀的上市史。臨床研究證實，水飛薊賓對慢性肝炎 患者有較好的保肝護肝作用，即使病人肝臟中2/3的肝細胞己被肝炎病毒破壞，只要堅持服 用水飛薊賓仍能保證其余1/3肝細胞可發(fā)揮正常肝功能。水飛薊賓本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收，造成生物利用度低， 難以到達作用部位。有人研究，將水飛薊賓與琥珀酸成酯，制成水飛薊賓琥珀酸單酯鈉注射 給藥，效果很好。但其缺點是用藥不方便并且價格昂貴，難以滿足臨床需要。目前市場水飛 薊制劑比較有竟爭力的品種有進口制劑、水飛薊賓葡甲胺制劑、水飛薊賓磷脂復合物制劑， 讓水飛薊賓和其他藥物一樣能被人體充分吸收,需要研究解決制劑吸收的問題。由于水飛薊賓 本身的療效和安全性已經(jīng)非常確定,而改變的遞藥系統(tǒng)，因此吸收程度和速度是需要解決的首 要問題。水飛薊賓的制劑主要有片劑、膠囊劑和注射劑等。由于水飛薊賓難溶于水、口服吸收差、 生物利用度低，影響其臨床應用。為此，國內(nèi)外正積極開發(fā)研制其新劑型，增加其溶解速度 或改變其溶出和吸收特性，以提高生物利用度。除常用其葡甲胺鹽或二偏琥珀酸酯鈉鹽外。 其他方法有采用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)等輔料制成固體分散體、環(huán)糊精包合 物、豆磷脂、脂質(zhì)體、磷脂酰膽堿復合物等。自1940年提出微乳概念后，1970年起微乳開始被用作疏水性藥物的載體，今年來隨著 研究的深入，提出了自微乳釋藥系統(tǒng)(Self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)這一新型藥物傳遞系統(tǒng)的概念。自微乳釋藥系統(tǒng)的定義和特點微乳是由乳 化劑、助乳化劑、油和水組成的均一、各向同性的透明或半透明分散體系，熱力學穩(wěn)定，粒 徑分布于10-100nm。其優(yōu)點粒徑小，溶液澄清透明，藥物增容量大，制劑更穩(wěn)定。自微乳釋藥系統(tǒng)包含油相、表面活性劑和助表面活性劑(或含少量水)，將藥物包裹在油滴中，口服 后遇體液在胃腸蠕動下(通常37"C)自發(fā)分散成0/W型微乳。自微乳釋藥系統(tǒng)可作為疏水性、 難吸收、易水解藥物的載體，口服后與胃腸液接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物表面積和溶 解度，在胃腸道均勻、快速分布，表面活性劑可降低表面張力，克服了大分子通過胃腸道上 皮細胞膜時的障礙，藥物易于通過胃腸壁水化層傳遞到吸收部位，提高了溶出度和滲透率， 降低藥一時曲線的峰/谷比和不良反應。自微乳釋藥系統(tǒng)也可以經(jīng)淋巴管吸收克服首過效應， 一定程度上可避免藥物在胃腸道內(nèi)被酶水解，有助于提高生物利用度。發(fā)明內(nèi)容1、 所要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，從而提供一種促進藥物胃腸吸收、提高藥物的生 物利用度從而提高療效、服用方便的、水飛薊賓口服自乳化的片劑劑型，即一種水飛薊賓固 體自乳化片及其制備方法。2、 技術(shù)方案本發(fā)明的水飛薊賓固體自乳化片包括水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓泊 洛沙姆F68+單硬脂酸甘油酯甘露醇+微晶纖維素+交聯(lián)聚維酮+微粉硅膠+硬脂酸鎂=1: 1:3至1: 6: 20 ，它以無定形狀態(tài)存在，藥物顆粒周圍被可溶性載體包圍。泊洛沙姆F68和單硬脂酸甘油酯之間的質(zhì)量比為泊洛沙姆F68:單硬脂酸甘油酯=1: 11至1: 1。單硬脂酸甘 油酯為自乳化單硬脂酸甘油酯。 ' 一種制備水飛薊賓固體自乳化片的方法,采用以下工藝步驟(1) 、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及微粉硅膠的一半，加入無水乙醇溶 解，溶解溫度為40-70°C，得備用液。(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及剩下的1/2微粉硅膠于混合機中混合均 勻，攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為60-85°C,干燥時間為4-5小時， 備用；混合機轉(zhuǎn)速10 15r/min。(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制 粒，攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為50-60°C，干燥時間為4-5小時，整粒，備用o(4) 、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂，充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品，壓片機轉(zhuǎn)速8 12r/min。
濕法制粒目數(shù)為16目-30目；整粒目數(shù)為16目-40目。
3、有益效果
本發(fā)明水飛薊賓自乳化片，水飛薊賓、泊洛沙姆F68、甘露醇、單硬脂酸甘油酯為纟且成 固體自微乳化體系，其中水飛薊賓為主藥，泊洛沙姆為表面活性劑，甘露醇為助劑，單硬脂 酸甘油酯為油相，由于組份均為固體，所以可以形成固體自微乳化體系，以這一體系加入填 充劑、崩解制備片劑，具有普通片劑的生產(chǎn)設備簡單，便于包裝、儲存及運輸和攜帶的優(yōu)點，本 發(fā)明服用方便，吸收性好，胃腸道刺激更小，藥物在人體整個吸收過程中損失??；由于巧妙 地應用了固體自乳化技術(shù)(納米技術(shù))，明顯可增加了用藥的有效性和安全性，明顯降低了患 者的治療成本。藥物經(jīng)濟學研究表明應用水飛薊賓納米乳劑可減少劑量10% 15%，綜合醫(yī)療 費用可減少20%左右，可帶來極大的社會效益和經(jīng)濟效益，制劑具有穩(wěn)定性好、遇水可迅速 溶出，形成均勻納米乳劑、生物利用度高等特點；制備工藝簡單，對設備無特殊要求，適合規(guī) 模化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面本發(fā)明將結(jié)合實施例作進一步描述
本發(fā)明壓制1000片水飛薊自乳化片處方中取35克水飛薊賓、35克至210克泊洛沙姆F68 和單硬脂酸甘油酯(泊洛沙姆F68和單硬脂酸甘油酯之間的質(zhì)量比為泊洛沙姆F68:單硬 脂酸甘油酯=1: ll至l : l之間任何比例)、105克至700克(甘露醇+微晶纖維素+交聯(lián)聚 維酮+微粉硅膠+硬脂酸鎂)，其中甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂均 為常規(guī)用量比例，無水乙醇為常規(guī)量；
將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及l(fā)/2的微粉硅膠,加入無水乙醇溶解加入 微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及1/2的微粉硅膠混合均勻粉濕法制粒，干燥整粒，加入 硬脂酸鎂混合后壓片，即得成品。
本發(fā)明水飛薊賓自乳化片的制備方法采用以下工藝步驟
(1) 、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及l(fā)/2的微粉硅膠,加入無水乙醇溶 解，溶解溫度為40-70°C，得備用液；
(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及1/2的微粉硅膠于混合機中混合均勻， 攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為60-85'C，干燥時間為4-5小時,備用；混合機轉(zhuǎn)速10 15r/min;
(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制 粒，濕法制粒目數(shù)為16目-30目；攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為50-60 °C，干燥時間為4-5小時,整粒，備用，整粒目數(shù)為16目-40目；
(4) 、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂，充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品， 壓片機轉(zhuǎn)速8 12r/min。
實施例一
本發(fā)明取35克水飛薊賓、52.5克泊洛沙姆F68、 50克甘露醇、200克微晶纖維素、_ 52. 5克單硬脂酸甘油酯、50克交聯(lián)聚維酮、50克微粉硅膠、5克硬脂酸鎂、IOO克無水乙醇；
(1) 、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及l(fā)/2的微粉硅膠,加入無水乙醇溶 解，溶解溫度為5(TC,得備用液。
(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及1/2的微粉硅膠于混合機中混合均勻，
攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為60°C,干燥時間為4小時，備用；混
合機轉(zhuǎn)速10 15r/min。
(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制 粒，濕法制粒目數(shù)為18目；攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為50°C，干燥時
間為5小時，整粒，備用。整粒目數(shù)為16目。
(4) 、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂,充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品。 壓片機轉(zhuǎn)速10r/min。
實施例二
本發(fā)明取35克水飛薊賓、140克泊洛沙姆F68、 50克甘露醇、200克微晶纖維素、70克 單硬脂酸甘油酯、IOO克交聯(lián)聚維酮、IOO克微粉硅膠、7克硬脂酸鎂、200克無水乙醇；
(1) 、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及l(fā)/2的微粉硅膠，加入無水乙醇溶 解，溶解溫度為5CTC，得備用液。
(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及1/2的微粉硅膠于混合機中混合均勻， 攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為60"，干燥時間為4小時,備用；混 合機轉(zhuǎn)速10 15r/min。
(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制粒，濕法制粒目數(shù)為18目；攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為50°C ，干燥時 間為5小時，整粒，備用。整粒目數(shù)為16目。
(4)、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂,充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品。
壓片機轉(zhuǎn)速8r/min。
實施例三
本發(fā)明取35克水飛薊賓、96. 25克泊洛沙姆F68、 100克甘露醇、150克微晶纖維素、 8.75克單硬脂酸甘油酯、50克交聯(lián)聚維酮、50克微粉硅膠、5克硬脂酸鎂、100克無水乙 醇；
(1) 、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及l(fā)/2的微粉硅膠，加入無水乙醇溶 解，溶解溫度為5(TC，得備及液；
(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及1/2的微粉硅膠于混合機中混合均勻，
攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為6(TC，干燥時間為4小時,備用；混 合機轉(zhuǎn)速10 15r/min。
(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制 粒，濕法制粒目數(shù)為18目；攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為5(TC，干燥時
間為5小時,整粒，備用。整粒目數(shù)為16目。
(4) 、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂,充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品。 壓片機轉(zhuǎn)速8r/min。
泊洛沙姆F68又名普流羅188，單硬脂酸甘油酯為自乳化單硬脂酸甘油酯。
本發(fā)明三個實施例中采用固體自微乳技術(shù)研制的自乳化片，通過主藥水飛薊賓和泊洛沙 姆F68、單硬脂酸甘油酯和1/2的微粉硅膠一起溶解于乙醇中，配合甘露醇使整個體系形成自 微乳化的體系，然后將這一遞藥系統(tǒng)分散吸附在固體輔料，形成水飛薊賓固體自微乳片.
水飛薊賓自乳化片內(nèi)藥物以無定形狀態(tài)存在，藥物顆粒周圍被可溶性載體包圍，使疏水性 難溶性的藥物表面具有良好的可濕性，藥物微粒易被潤濕,加快了溶出度和吸收度。
本發(fā)明采用了 1/2的微粉硅膠加入固體自乳化體中，不影響水飛薊賓的溶出，使固體自乳 化體容易分散、干燥和整粒,有利于大生產(chǎn)實際操作。
本發(fā)明中采用的設備為常規(guī)通用設備，例如 一步制粒機；35沖全自動壓片機等，使用 的原材料為市場所購。 '
權(quán)利要求
1、一種水飛薊賓固體自乳化片，其特征在于包括水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓泊洛沙姆F68+單硬脂酸甘油酯甘露醇+微晶纖維素+交聯(lián)聚維酮+微粉硅膠+硬脂酸鎂＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以無定形狀態(tài)存在，藥物顆粒周圍被可溶性載體包圍。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種水飛薊賓固體自乳化片，其特征在于泊洛沙姆F68和單 硬脂酸甘油酯之間的質(zhì)量比為泊洛沙姆F68:單硬脂酸甘油酯=1: 11至1: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種水飛薊賓固體自乳化片，其特征在于單硬脂酸甘油 酯為自乳化單硬脂酸甘油酯。
4、 一種制備權(quán)利要求l所述的一種水飛薊賓固體自乳化片的方法，其特征在于采用以 下工藝步驟U)、將水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯及微粉硅膠的一半，加入無水乙醇溶解，溶解溫度為40-70°C，得備用液；(2) 、再將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮及剩下的1/2微粉硅膠于混合機中混合均 勻,攤放于盤中，置烘箱中進行干燥成粉末，干燥溫度為60-85°C，干燥時間為4-5小時， 備用；混合機轉(zhuǎn)速10 15r/min;(3) 、將步驟1所得的備用液加入到步驟2所得的粉末中，并將其加入制粒機中濕法制 粒,攤放于盤中，置烘箱中進行干燥，干燥溫度為50-6(TC,干燥時間為4-5小時,整粒， 備用；(4) 、上述顆粒中再加入硬脂酸鎂，充分混合均勻，加入到壓片機料斗中壓片，即得成品， 壓片機轉(zhuǎn)速8 12r/min。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備水飛薊賓固體自乳化片的方法,其特征在于濕法制 粒目數(shù)為16目-30目；整粒目數(shù)為16目-40目。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水飛薊賓固體自乳化片及其制備方法，本發(fā)明包括水飛薊賓、泊洛沙姆F68、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓∶泊洛沙姆F68+單硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纖維素+交聯(lián)聚維酮+微粉硅膠+硬脂酸鎂＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以無定形狀態(tài)存在，藥物顆粒周圍被可溶性載體包圍。泊洛沙姆F68和單硬脂酸甘油酯之間的質(zhì)量比為泊洛沙姆F68∶單硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1。本發(fā)明的吸收性好、增加了用藥的有效性和安全性，明顯降低了患者的治療成本。
文檔編號A61P1/00GK101530399SQ200910030758
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者軍 戴, 武俊明, 潘力飛, 章之俊 申請人:江蘇中興藥業(yè)有限公司