專利名稱：：作為激酶抑制劑用于治療癌和炎癥的(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及激酶抑制劑，包含他們的組合物，和它們用于治療各種疾病和病癥的方法。2.
背景技術(shù)：
：蛋白激酶是一類催化Y-磷酸基從ATP轉(zhuǎn)移到接受者的蛋白的酶。據(jù)估計，人基因組編碼超過500種不同的蛋白激酶，其中許多的蛋白激酶已牽涉各種包括癌和炎癥在內(nèi)的疾病和病癥。LIM激酶(LMK)已與p53途徑關(guān)聯(lián)。例如，參見國際申請No.W002/099048。LIMK屬于激酶的小亞家族，其具有兩個N-末端LIM基元和C-末端蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的獨特組合。這些LIM基元和激酶結(jié)構(gòu)域通過脯氨酸_和絲氨酸_富集的區(qū)域連接，該區(qū)域含有若干種被公認(rèn)的酪蛋白激酶和map激酶識別位點。LIM激酶及其途徑蛋白被認(rèn)為對由Rho誘導(dǎo)的肌動蛋白細(xì)胞骨架的重構(gòu)有貢獻。出處同上。LIM激酶家族的成員包括LIM激酶1(LMK1)和LIM激酶2(LMK2)。二者都使絲切蛋白(cofilin)磷酸化并調(diào)控Rho家族依賴性肌動蛋白細(xì)胞骨架重排。出處同上。LIM激酶抑制劑已被提議用于治療癌。出處同上。還建議LMK抑制劑通過促進小梁細(xì)胞內(nèi)的肌動蛋白解聚和降低眼壓力而用于治療青光眼。參見國際申請No.WO04/047868。大量的具有多種化學(xué)型的化合物已作為激酶抑制劑被報道。例如，已經(jīng)公開了被苯基取代的嘧啶化合物，據(jù)報道其可用作LMK抑制劑。參見國際申請WO2006/084017。已經(jīng)公開了吡咯并[2，3-d]嘧啶-基化合物作為Ja皿s激酶3抑制劑。例如，參見，美國專利申請No.2004/0058922。一些基于吡咯并[2，3_d]嘧啶的化合物還在眾多的其它化合物中被公開作為可能的AKT蛋白激酶抑制劑。參見美國專利申請No.2005/0130954。一些基于吡咯并[2，3-d]嘧啶的激酶抑制劑據(jù)報道可用于治療癌。參見2006年2月15日提交的美國專利申請No.11/354,636。3.發(fā)明概述本發(fā)明部分地涉及式I和II的化合物III及其藥學(xué)可接受的鹽，其中的取代基的定義參見本文。這些式所示的具體化合物是LMK2的強效抑制劑。本發(fā)明的一個實施方案涵蓋了包含本文所公開的化合物(例如，式I和II的化合物)的藥物形式。另一個實施方案涵蓋了使用本文所公開的化合物用于治療、處置和預(yù)防各種受LIMK2影響并包括癌、炎性疾病和病癥在內(nèi)的疾病和病癥以及影響視力的疾病和病癥(例如眼睛的疾病和病癥)諸如青光眼、神經(jīng)變性和感染的方法。4.圖1顯示了本發(fā)明的化合物在以下實施例中所述的豬前房器官培養(yǎng)灌注試驗中的影響。其中，發(fā)現(xiàn)含有本發(fā)明的化合物的O.li!M溶液增加經(jīng)時外流。圖2顯示了本發(fā)明的化合物在以下實施例中所述的眼高壓模型中的影響。使用了雌性F2野生型小鼠。該圖中的數(shù)據(jù)是在對小鼠眼睛局部施用化合物后1小時所獲得的。5.詳細(xì)說明本發(fā)明部分地基于LIM激酶2(LMK2)的新型抑制劑的發(fā)現(xiàn)，該抑制劑被用于治療、處置和/或預(yù)防各種疾病和病癥。5.l定義除非另有陳述，否則術(shù)語"烯基"是指含2-20個(例如2-10個或2-6個)碳原子并包括至少一個碳_碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。代表性的烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，異丁烯基，1-戊烯基1，2-戊烯基1，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基_2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有陳述，否則術(shù)語"烷氧基"是指-0-烷基。烷氧基的實例包括但不限于-0CH3，-OCH2CH3，-0(CH2)2CH3，-0(CH2)3CH3，-0(CH2)4CH3和-0(CH2)5CH3。除非另有陳述，否則術(shù)語"烷基"是指含1-20個(例如1-10個或1-4個)碳原子的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀("環(huán)烷基")烴。含l-4個碳的烷基部分被稱為"低級烷基"。烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。環(huán)19烷基部分可為單環(huán)或多環(huán)的，其實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。烷基部分的另外的例子具有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀部分(例如，l-乙基-4-甲基-環(huán)己基)。術(shù)語"烷基"包括飽和烴類以及烯基和炔基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"烷基芳基"或"烷基-芳基"是指與芳基部分連接的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"烷基雜芳基"或"烷基雜芳基"是指與雜芳基部分連接的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"烷基雜環(huán)"或"烷基_雜環(huán)"是指與雜環(huán)部分連接的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"炔基"是指含2-20個(例如2-20個或2_6個)碳原子并含有至少一個碳_碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有陳述，否則術(shù)語"芳基"是指由碳原子和氫原子組成的芳環(huán)或芳香或部分芳香的環(huán)體系。芳基部分可包括結(jié)合或稠合在一起的多個環(huán)。芳基部分的實例包括但不限于蒽基，奧基，聯(lián)苯基，荷基，茚滿，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氫-萘和甲苯基。除非另有陳述，否則術(shù)語"芳基烷基"或"芳基_烷基"是指與烷基部分連接的芳基部分。除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語"鹵素"和"鹵代"是指氟、氯、溴和碘。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜烷基"是指烷基部分(例如，直鏈、支鏈或環(huán)狀)，其中其碳原子中至少一個被雜原子(例如，N、0或S)替換。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜芳基"是指其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如，N、0或S)替換的芳基部分。實例包括但不限于吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噻唑基，苯并異惡唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，呋喃基，咪唑基，噴哚基，異噻唑基，異惡唑基，惡二唑基，惡唑基，酞嗪基，妣嗪基，妣唑基，噠嗪基，妣啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜芳基烷基"或"雜芳基_烷基"是指與烷基部分連接的雜芳基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜環(huán)"是指由碳原子、氫原子和至少一個雜原子(例如，N、0或S)組成的芳香、部分芳香或非芳香的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)或環(huán)體系。雜環(huán)可包括稠合或結(jié)合在一起的多個(即，兩個或更多個)環(huán)。雜環(huán)包括雜芳基。實例包括但不限于苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，噌啉基，呋喃基，乙內(nèi)酰脲基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基和戊內(nèi)酰胺基。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)_烷基"是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指非芳香性的雜環(huán)。除非另有陳述，否則術(shù)語"雜環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基_烷基"是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語"LMK2IC5。"是使用下文實施例中所述的體外人LIM激酶2抑制試驗測定的化合物的IC5。。除非另有陳述，否則術(shù)語"處置"包括在已經(jīng)罹患疾病或病癥的患者中預(yù)防所述疾病或病癥或其一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)，和/或延長已經(jīng)罹患疾病或病癥的患者保持癥狀緩解的時間。該術(shù)語包括調(diào)節(jié)疾病或病癥的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時間，或改變患者對疾病或病癥的應(yīng)答方式。除非另有陳述，否則術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指從藥學(xué)可接受的無毒的酸或堿(包括無機酸和堿以及有機酸和堿)制備的鹽。合適的藥學(xué)可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或從賴氨酸、N，N'_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。合適的無毒的酸包括無機酸和有機酸，諸如，乙酸，藻酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，甲酸，富馬酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羥基乙酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，對氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和對甲苯磺酸。特定的無毒的酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。因此，特定的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它是本領(lǐng)域公知的。例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.(MackPublishing,EastonPA:1990)andRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.(MackPublishing，EastonPA:1995)。除非另有陳述，否則"強效的LMK2抑制劑"是具有低于約250nM的LMK2IC5。的化合物。除非另有陳述，否則術(shù)語"預(yù)防"涵蓋了在患者開始罹患所述疾病或病癥之前起作用，其抑制或減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度。該術(shù)語包括防病。除非另有陳述，否則化合物的"預(yù)防有效量"是指足以預(yù)防疾病或病況或與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。預(yù)防有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病的預(yù)防中提供防病益處。術(shù)語"預(yù)防有效量"可包括改善總體防病性或增強其它預(yù)防性藥劑的預(yù)防效力的量。除非另有陳述，否則術(shù)語"立體異構(gòu)體混合物"包括外消旋混合物以及立體異構(gòu)體富集的混合物(例如，R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。除非另有陳述，否則術(shù)語"立體異構(gòu)純"是指包含化合物的一種立體異構(gòu)體并且實質(zhì)上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實質(zhì)上不含該化合物的相對的立體異構(gòu)體。具有兩個立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實質(zhì)上不含該化合物的其它的非對映體。典型的立體異構(gòu)純化合物包括大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約90重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約95重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約97重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約99重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約1重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有陳述，否則術(shù)語"被取代的"當(dāng)用于描述化學(xué)結(jié)構(gòu)或部分時，是指該結(jié)構(gòu)或部分的衍生物，其中其一個或多個氫原子被諸如但不限于以下的化學(xué)部分或官能團取代醇，醛，烷氧基，烷?；趸?，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(例如，-C(O)NH-烷基-，-烷基NHC(O)烷基)，脒基(例如，-C(NH)NH-烷基-，-C(NR)Mg，胺(伯、仲和叔胺，諸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳?；蓟?，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(例如，-NHC(0)0-烷基-，-0C(0)NH-烷基)，甲氨酰(例如，C0NH2，CONH-烷基，CONH-芳基，CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，環(huán)氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，鹵代，鹵代烷基(例如，_CC13，-CF3，-C(CFD，雜烷基，半縮醛，亞胺(伯和仲亞胺)，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧代，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，sc^Mg，砜，磺?；?包括烷基磺?；蓟酋；头蓟榛酋；?，亞砜，硫醇(例如，巰基，硫醚)和脲(例如，-NHCONH-烷基-)。除非另有陳述，否則化合物的"治療有效量"是指足以在治療或處置疾病或病況中提供治療益處或足以延遲與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或使與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀最小化的量。治療有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨或與其它藥劑組合，在疾病或病況的治療或處置中提供治療益處。術(shù)語"治療有效量"可涵蓋改善總體治療性、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或增強其它治療劑的治療效力的量。除非另有陳述，否則術(shù)語"治療"涵蓋了在患者罹患所述疾病或病癥的同時起作用，其減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度，或阻止或減緩疾病或病癥的進展。除非另有陳述，否則術(shù)語"包括"與"包括"具有相同的含義并且術(shù)語"包括"與"包括但不限于"具有相同的含義。類似地，術(shù)語"諸如"與"諸如但不限于"具有相同的含義。除非另有陳述，否則緊跟在一系列名詞前面的一個或多個修飾詞被認(rèn)為適用于每個名詞。例如，措辭"任選被取代的烷基、芳基或雜芳基"與"任選被取代的烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基"具有相同的含義。除非另有陳述，否則化合物或化合物分類的結(jié)構(gòu)或名稱涵蓋了化合物或化合物分類的所有形式，和所有的涵蓋了所述的化合物或化合物分類的組合物。注意到，構(gòu)成更大化合物的一部分的化學(xué)部分在本文中可使用當(dāng)該化合物部分作為單個分子存在時一般使用的名稱或作為基團存在時一般使用的名稱。例如，術(shù)語"妣啶"和"妣啶基"當(dāng)用于描述與其它化學(xué)部分結(jié)合的部分時具有相同含義。因此，兩個措辭"XOH，其中X是吡啶基"和"XOH，其中X是吡啶"以相同含義被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。也應(yīng)注意，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)未用例如粗體或虛線表示時，該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分被理解為涵蓋它們的所有的立體異構(gòu)體。另外，在圖中顯示的具有不飽和化合價的任何原子被假設(shè)為連接有足夠的氫原子以滿足化合價的要求。另外，用與一個虛線平行的一個實線表示的化學(xué)鍵涵蓋了單鍵和雙鍵(例如，芳香性)，前提是如果化合價允許的話。5.2化合物本發(fā)明的一個實施方案涵蓋了式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽22其中X是0或NRA;Y是0，NRB或C(RB)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是卣素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個I^是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(RC)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;&是氫，氰基，石肖基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個RJ蟲立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；n是0-8;且m是0-4。在本發(fā)明的具體實施方案中，當(dāng)X是0，Y是C(RB)2，一個RB是氫且另一個RB是被取代的烷基時，A不是氯苯基或二氯苯基。在另一個具體實施方案中，當(dāng)X是0時，Y不是C(RB)2。某些式I的化合物由下式表示(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>具體化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本發(fā)明的另一個實施方案涵蓋了式II的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>II其中X是0或NRA;Y是0，NRB或C(RB)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是卣素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個I^是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(RC)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;&是氫，氰基，石肖基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個RJ蟲立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；m是0-4;p是0-3;且q是0-2。式II的具體化合物由下式表示關(guān)于本文所公開的各式，當(dāng)適用時，本發(fā)明的具體實施方案為使得X是O。在其它的具體實施方案中，X是NRA且RA是例如氰基。在一些實施方案中，Y是NRB且RB是例如氫。在一些實施方案中，A是任選被取代的芳基(例如，被取代的苯基)。在其它實施方案中，A是任選被取代的雜環(huán)。在一些實施方案中，&是氫。在一些實施方案中，R2是任選被取代的低級烷基(例如，甲基)。在一些實施方案中，R3是任選被取代的低級烷基(例如，甲基)。在一些實施方案中，R4是鹵素(例如，溴，氟)。在其它實施方案中，R4是Rc，C(0)NHRC，CS02Re或CS02NHRe且Re是例如任選被取代的低級烷基或雜烷基。在具體的實施方案中，Rc是-(CH》2N(CH》2。在一些實施方案中，Rc是任選被取代的雜環(huán)(例如，任選被取代的哌啶)。本發(fā)明的具體化合物是強效的LMK2抑制劑。某些化合物具有的LMK2化5。低于約100、75、50、25或10nM。5.3合成方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，參見，美國專利No.2004/0058922和No.2005/0130954。吡咯并嘧啶類化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的各種方法制備。例如，參見，West,J.Org.Chem.26:4959(1961);Aono等人的EP0733633_B1。一個方法描述于2006年10月23日提交的美國專利申請No.60/853，891中，如反應(yīng)路線l所示然后使用本領(lǐng)域已知的方法將得到的4-羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為HCOOR"9HR.反應(yīng)路線l相應(yīng)的4-氯化合物(在以下的反應(yīng)路線2中的化合物1(a))。例如，參見，West,T.Org.26:4959(1961)。然后如以下反應(yīng)路線2所示，使用該化合物來制備本發(fā)明的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>反應(yīng)路線2如反應(yīng)路線2所示，吡咯并嘧啶1(a)與哌嗪在適合的條件(例如，在異丙醇中加熱)下縮合形成被取代的吡咯并嘧啶l(b)。這一新哌嗪用合適的被取代的偶合劑(例如，異氰酸酯)l(c)處理，得到最終化合物。如果需要，可使用已知方法將該化合物轉(zhuǎn)化為被本發(fā)明所涵蓋的各種其它的化合物。5.4用法本發(fā)明涵蓋了抑制LMK2的方法，該方法包括使LMK2接觸強效的LMK2抑制劑。優(yōu)選的強效的LIMK2抑制劑是本發(fā)明的化合物(即本文所公開的化合物)。具體實施方案涵蓋了治療、處置或預(yù)防患者的炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對有需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案涵蓋了治療、處置或預(yù)防患者的癌的方法，該方法包括對有需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案涵蓋了降低患者的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括抑制有需要的患者中的LMK2活性或表達。在一個方法中，LMK2活性通過使患者的眼睛接觸強效的LMK2抑制劑而被抑制。具體的強效的LMK2抑制劑由式I或II表示。在另一個方法中，LMK2表達通過對患者的眼睛給予抑制LMK2表達的化合物(例如，siRNA)而被抑制。另一個實施方案涵蓋了治療、處置或預(yù)防患者的影響視力的疾病或病癥的方法，該方法包括抑制有需要的患者的LMK2活性或表達。在一個方法中，LMK2活性通過使患者的眼睛接觸強效的LMK2抑制劑而被抑制。具體的強效的LMK2抑制劑由式I或II表示。在另一個方法中，LMK2表達通過對患者的眼睛給予抑制LMK2表達的化合物(例如，siRNA)而被抑制。影響視力的疾病和病癥包括青光眼、神經(jīng)變性疾病和傳染病。5.5藥物制劑本發(fā)明涵蓋了包含本發(fā)明的一種或多種化合物的藥物組合物。某些藥物組合物是適于經(jīng)口、經(jīng)粘膜(例如，經(jīng)鼻，舌下，陰道，經(jīng)頰或直腸)，非腸道(例如，皮下，靜脈內(nèi)，快速濃注，肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))，透皮，局部和經(jīng)眼(例如，局部，玻璃體內(nèi))給藥至患者的單一單位劑量形式。劑量形式的例子包括但不限于片劑；錠劑；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；菱形劑；糖錠；分散劑；栓劑；膏劑；泥敷劑(泥罨劑)；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；膏藥；溶液；貼劑；氣霧劑(例如，經(jīng)鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于經(jīng)口或粘膜給藥至患者的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性的液體懸浮液，水包油型乳液，或油包水型液體乳液)，溶液和酏劑；適于非腸道給藥至患者的液體劑型；和無菌固體(例如，晶體或無定形固體)，其可被重構(gòu)以提供適于非腸道給藥至患者的液體劑型。所述制劑將適合給藥方式。例如，口服給藥要求使用腸溶衣來保護本發(fā)明的化合物免受胃腸道降解的破壞。類似地，制劑可含有促進活性成分遞送到達作用部位的成分。例如，化合物可在脂質(zhì)體配方中被給予以便保護它們免受降解酶的破壞，促進在循環(huán)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運，和實現(xiàn)它們的跨細(xì)胞膜遞送。劑量形式的組成、形狀和類型一般地隨著使用的不同而異。例如，在疾病的快速治療中所用的劑量形式與在相同疾病的長期治療中使用的劑量形式相比，前者可包含更大量的一種或多種活性成分。類似地，非腸道劑量形式與用于治療相同疾病的口服劑量形式相比，前者包含更少量的一種或多種活性成分。被本發(fā)明所涵蓋的特定劑量形式彼此之間的這些差異和其它差異對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing，EastonPA(1990)。5.5.l口服劑量形式本發(fā)明的適于口服給藥的藥物組合物可作為離散的劑量形式存在，諸如但不限于片劑(例如，咀嚼片)，錠劑，膠囊和液體(例如，加香糖漿劑)。這種劑量形式含有預(yù)定量的活性成分，并且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法來制備。一般地，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing,EastonPA(1990)。典型的口服劑量形式通過將活性成分與符合常規(guī)藥物配合技術(shù)的至少一種賦形劑密切混合來制備。根據(jù)希望給藥的制劑形式而異，賦形劑可采取多種形式。因為片劑和膠囊容易給藥，它們代表了最有利的口服劑量單位形式。如果希望，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)進行包衣。這種劑量形式可通過常規(guī)的制藥方法被制得。通常，通過將活性成分與液體載體、細(xì)分散的固體載體或二者均勻地和密切地混合，并且如有必要然后使產(chǎn)品成型來所需形式來制備藥物組合物和劑量形式。崩解劑可被并入到固體劑型中以促進快速崩解。潤滑劑可被并入以幫助劑量形式(例如，片劑)的制備。5.5.2非腸道劑量形式非腸道可通過各種途徑，包括皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌肉內(nèi)和動脈內(nèi)途徑，被給予到患者。因為非腸道劑型的給藥通常繞開患者對污染物的天然防御，因此，非腸道劑型特別是無菌的或者能夠在對患者給藥前經(jīng)過滅菌。非腸道劑型的例子包括準(zhǔn)備用于注射的溶液，準(zhǔn)備被溶解或懸浮在藥學(xué)可接受的注射用媒介物中的干燥產(chǎn)品，準(zhǔn)備用于注射的懸浮液，以及乳液?？捎糜谔峁┍景l(fā)明的非腸道劑型的合適的媒介物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實施例包括注射用水USP;含水媒介物諸如氯化鈉注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸化林格注射液；與水可混溶的媒介物諸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和無水媒介物諸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐基酯。5.5.3透皮、局部和粘膜劑量形式透皮、局部和粘膜劑量形式包括但不限于眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、霜劑、洗劑、膏劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences，18thed.(MackPublishing,EastonPA:1990);禾口IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thed.(Lea&Febiger，Philadelphia:1985)。透皮劑量形式包括"儲庫型"或"基質(zhì)型"貼劑，其可被施用于皮膚上并佩戴一定的時段從而允許滲透所需量的活性成分?？捎糜谔峁┩钙?、局部和粘膜劑量形式的合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其它的材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且根據(jù)所給出的藥物組合物或劑量形式將施用的特定組織的不同而異。根據(jù)待治療的特定組織，可在使用本發(fā)明的活性成分進行治療之前、同時或之后，使用另外的組分。例如，可使用滲透增強劑來幫助遞送活性成分到組織。藥物組合物或劑量形式的pH，或藥物組合物或劑量形式被施用的組織，還可經(jīng)過調(diào)節(jié)，以改善一種或多種活性成分的遞送。類似地，溶劑載體的極性、其離子強度或張力可經(jīng)過調(diào)節(jié)以改善遞送。化合物諸如硬脂酸酯還可被加入到藥物組合物或劑量形式中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性，從而改善遞送。在這點上，硬脂酸酯可充當(dāng)制劑的脂質(zhì)介質(zhì)，充當(dāng)乳化劑或表面活性劑，或充當(dāng)遞送增強劑或滲透增強劑?；钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑合物可用于進一步調(diào)節(jié)得到的組合物的性質(zhì)。5.5.4眼科劑量形式本發(fā)明的化合物可使用水性溶液、水性懸浮液和膏劑被遞送到眼睛。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，眼科產(chǎn)品必需在其最終容器內(nèi)是無菌的以防止對眼睛造成微生物污染?？墒褂梅栏瘎﹣肀３衷谌萜鏖_放后的無菌狀態(tài)。眼科制劑還要求控制制劑的pH、緩沖容量、粘度和張力。優(yōu)選的制劑具有約6.5到8.5的pH，約0.01到0.l的緩沖容量。特定的制劑是等滲的。特定制劑具有約25到50cps的粘度。可用于提供有效遞送活性藥物成分(API)到作用位點的安全介質(zhì)的成分是公知的，但是將根據(jù)API的物理和化學(xué)特性的不同而異。可使用經(jīng)適當(dāng)緩沖的水性溶液來遞送水溶性化合物。在溶液組合物中，通常使用聚合物成分來增加組合物的粘度。合適的聚合物的實例包括纖維素聚合物(例如，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，乙基羥基乙基纖維素)，合成聚合物(例如，羧乙烯基聚合物，聚乙烯醇)，多糖(例如，黃原膠，胍爾豆膠和右旋糖酐)，及其混合物。例如，參見，美國專利No.4，136，173和7，244，440。還可使用懸浮劑來遞送化合物。在懸浮劑組合物中通常使用聚合物成分作為物理穩(wěn)定性助劑，幫助保持不溶性成分懸浮或可容易再分散。防腐劑可被用來確保制劑無菌。合適的防腐劑包括苯扎氯銨，芐索氯銨，三氯叔丁醇，醋酸苯基汞，硝酸苯基汞，硫柳汞，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。并且可使用28抗氧化劑來確保對氧化敏感的制劑的穩(wěn)定性。合適的抗氧化劑包括乙二胺四乙酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和硫脲。6.實施例本發(fā)明的各方面可從以下的實施例得以了解，所述實施例不限制本發(fā)明的范圍。6.1實施例1:(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺題述化合物分幾個步驟被制備。A.制備(S)-2-甲某-4-(5-甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶_4_某)哌嗪-1-甲酸叔丁某酯.將(S)-2-甲基哌嗪-l-甲酸叔丁基酯(3g，15mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(3ml)和4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶(2g，12,1)加入到異丙醇(10ml)中。將溶液在密封壓力管中在12(TC加熱12小時。將反應(yīng)真空濃縮，將殘余物進行急驟色譜純化(80gSi02，0-5%MeOH:CH2C12，50min)，得到干凈的(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，4.5,1,38%)。^NMR(400MHz，氯仿_d)S卯m10.42(br.s.，1H)，8.39(s，1H)，6.96(s，1H)，4.40(d，J=6.06Hz，1H)，3.83—4.01(m，2H)，3.43(td，J=12.57，3.41Hz，1H)，3.32(dd，J=12.76，3.92Hz，1H)，3.07(td，J=12.32，3.41Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.50(s，9H)，1.24(d，J=6.82Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=332。B.制備(S)-5-甲某-4-(3-甲某哌嗪-l-某)-7H-吡咯并「2,3-d1嘧啶.將得自步驟A的用Boc保護的哌嗪(1.5g，4.5mmo1)加入到三氟乙酸和二氯甲烷(10ml)的1:1的混合物中。將反應(yīng)攪拌過夜，然后真空濃縮，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。分離各層，將水層用更多的二氯甲烷反提取。將合并的有機級分用MgS04干燥并真空濃縮，得到(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.80g，3.5mmo1，76%)。力NMR(400MHz，MeOD)S卯m8.24(s，1H)，7.05(d，J=1.OlHz，1H)，3.97—4.04(m，2H)，3.00-3.14(m，4H)，2.74(dd，J=12.88，10.36Hz，1H)，2.45(d，J=1.01Hz，3H)，1.19(d，J=6.32Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=232。C.制備(S)-N-(3-浪-4-氟苯某)-2-甲某-4-(5-甲某-7H-吡咯并「2,3_cH嘧啶-4-某)哌嗪-l-甲酰胺.向三光氣(0.30g，lmmol)在CH2C12(70ml)中的-5。C的溶液中加入含3-溴-4-氟苯胺(0.19g，1,1)的CH2Cl2(20ml)和三乙基胺(0.60ml，4.3,1)。將反應(yīng)在室溫下攪拌20分鐘，然后加入在CH2Cl2(30ml)中的得自步驟B的(S)-5-甲29基-4-(3-甲基哌嗪-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.23g，lmmol)。將混合物攪拌1.5小時，然后真空濃縮。將殘余物通過制備性HPLC純化，得到(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(65mg)，為白色固體。丄H腿(400MHz，甲醇_d4)S卯m8.36(s，1H)，7.74(dd，J=6.3，2.5Hz，1H)，7.35(ddd，J=8.9，4.2，2.6Hz，1H)，7.24(d，J=1.OHz，1H)，7.13(t，J=8.7Hz，lH)，4.55-4.62(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.18(dd，J=13.0，1.3Hz，1H)，4.04-4.12(m，1H)，3.85(dd，J=13.0，4.OHz，1H)，3.57—3.68(m，2H)，2.49(d，J=1.0Hz，3H)，1.28(d，J=6.8Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=447.3。6.2實施例2:(S)-3-(2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)哌嗪-l-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯A.制備3-氨某苯某-N,N-二甲某氨某甲酸酯將3-硝某苯酚(1.0g,7.2mmo1)用吡啶(1.7ml，21.6mmol)、三乙基胺(1.5ml，10.8mmo1)禾PN，N-二甲基氯氨基甲酸酯(0.79ml，8.6翻l)處理3天。將反應(yīng)用水淬滅，攪拌15分鐘，用Et20稀釋，用1M的NaHS04水溶液、水、NaHC03飽和水溶液和鹽水(采用反提取)洗滌，用MgS04干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用含10%Pd/C(50X濕，1.26g，0.59mmo1)的THF(36ml)與AcOH(O.42ml)，使用氣球壓力H2氫化18小時。將反應(yīng)與EtOAc過濾通過硅藻土并真空干燥，將殘余物進行急驟色譜純化(40gSi02，0-4%MeOH:CH2C12)，得到3-氨基苯基-N，N-二甲基氨基甲酸酯(1.15g，6.4,1,89%)。力NMR(400MHz，氯仿_d)S卯m7.12(t，J=8.OHz，1H)，6.52(t，J=2.3Hz，1H)，6.50(t，J=2.3Hz，1H)，6.46(t，J=2.lHz，1H)，3.71(br.s.，2H)，3.08(s，3H)，3.01(s，3H);MS(ES+)[M+H]+=181。B.制備(S)-3-(2-甲某-4-(5-甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶-4-某)哌嗪-l-甲酰胺某)苯某二甲某氨某甲酸酯向三光氣(104mg，0.35mmol)在無水THF(7.5ml)中的0。C的溶液中緩慢地加入在THF(2.5ml)中的得自步驟A的3-氨基苯基-N，N-二甲基氨基甲酸酯(180mg，1.Ommol)。將反應(yīng)在0。C攪拌15分鐘和在室溫下攪拌15分鐘。加入得自實施例1步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-l-基)-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶(231mg，1.Ommol)。將反應(yīng)攪拌1小時，用MeOH淬滅，用EtOAc稀釋，用水、NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物進行急驟色譜純化(40gSi02，0-8%MeOH:CH2C12)并凍干，得到(S)_3_(2-甲基-4-(5_甲基-7H-妣咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯(365mg，0.84mmol，84%)，為白色固體。力NMR(400MHz，氯仿_d)S卯m9.82(br.s.，1H)，8.40(s，1H)，7.31(t，J=2.1Hz，1H)，7.24(t，J=8.2Hz，1H)，7.10-7.19(m，1H)，6.95(s，1H)，6.80(dd，J=6.8，1.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.37(ddd，J=6.2，3.3，3.2Hz，1H)，4.14(dd，J=12.5，1.4Hz，1H)，3.91-3.98(m，2H)，3.54(td，J=12.3，3.3Hz，1H)，3.45(dd，J=12.9，4.0Hz，1H)，3.18(td，J=12.3，3.5Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)，2.45(d，J=1.0Hz，3H)，1.32(d，J=6.6Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=438。6.3實施例3:N-(3-溴苯基)-3_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_3，8_二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8甲酰胺A.制備3-(5_甲某-7H-吡咯并「2,3-d1嘧啶_4_某)_3,8_二氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁某酯.向4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(25mg，0.15mmol)和3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(30mg，0.14,1)在異丙醇(2ml)中的溶液中加入三乙基胺(36iiL，O.26mmol)。將反應(yīng)在微波中在18(TC加熱30分鐘，然后真空濃縮。將殘余物通過制備性HPLC純化(SunfireC1830x50mm，10-90%H20/MeOHw/0.01%TFA，15min，35ml/min，220nm)，得到3-(5-甲基_7H_妣咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_8-甲酸叔丁基酯(35mg，0.10,1,66%)。B.制備4-(3,8-二氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷-3-某)-5_甲某-7H-吡咯并「2,3-d1嘧啶二鹽酸鹽.將得自步驟A的用Boc保護的二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷溶解在含4MHC1的二氧雜環(huán)己烷(4ml)中。將反應(yīng)攪拌1小時并真空濃縮，得到4-(3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)_5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽(30mg，0.093,1,91%)。C.制備^(3-浪苯某)-3-(5_甲某-7H-吡咯并「2,3-d1嘧啶_4_某)_3,8_二氮雜雙環(huán)「3.2.1]辛烷-8甲酰胺.將得自步驟B的二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在氮氣下溶解在無水THF(3ml)中，并加入3-溴異氰酸酯(30yL，0.llmmol)。攪拌3小時后，將反應(yīng)濃縮，將殘余物通過制備性HPLC純化，得到1.5mg的N-(3-溴苯基)-3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8甲酰胺。^NMR(MeOD):S5.45(1H，s)，7.69(1H，s)，7.3(1H，m)，7.1(3H，m)，4.52(2H，m)，2.2(2H，J=12.4Hz，d)，2.18(2H，J=12.4Hz，d)，2.38(3H，s)，1.94(2H，m)，2.25(2H，m);MS(ES+)[M+H]+=443。6.4實施例4:2-(3-溴苯基)-7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l，3(2H，5H)-二酮向與從實施例1步驟B制備哌嗪類似的方式制備的4_(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲基酯(30mg，0.lmmol)在1.5ml的(^2(]12中的溶液中緩慢地增加3-溴異氰酸酯(13iiL，0.lmmol)。將混合物在室溫下攪拌直到起始材料耗盡(通過LC/MS監(jiān)控)。將溶劑真空除去，將殘余物通過制備性HPLC純化，得到2-(3-溴苯基)-7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-l，3(2H，5H)-二酮，為白色固體。力NMR(CD3OD):S8.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39-7.58(m，3H)，7.16(s，1H)，4.58-4.62(m，1H)，4.49—4.51(m，1H)，4.15—4.21(m，2H)，3.20—3.41(m，3H)，2.46(s，3H);MS(ES+)[M+H]+=441,443。6.5實施例5:(S)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2_甲基_4_(5-甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺A.制備N-3-浪苯某-N'-氰某甲酰亞胺酸(carbamimidate)苯某酯.將3_溴苯胺(1.44g，8.4mmo1)、二苯基-N-氰基氨甲酰亞胺酸酯(carbonimidate)(2g，8.4mmo1)加入到乙腈(20ml)中。將溶液在5(TC加熱過夜并冷卻到室溫，導(dǎo)致產(chǎn)品沉淀。過濾白色的結(jié)晶固體，得到N-3-溴苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸苯基酯(2g，6.3mmol，75%)。1HNMR(400MHz，氯仿_d)Sppm7.59(t，J=2.02Hz，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.40(ddd，J=8.15，1.45，1.26Hz，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，327.13-7.18(m，lH);MS(ES+)[M+H]+=316,318.B.制備(S)-N-(3-浪苯某)-N'-氰某_2_甲某-4_(5_甲某_7H_吡咯并「2,3-cH嘧啶-4-某)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺.將得自步驟A的氰基甲酰亞胺酸酯(9.48g，30mmol)、得自實施例1步驟B的(S)_5_甲基-4-(3_甲基哌嗪_1_基)_7H_妣咯并[2，3-d]嘧啶(6.93g，30mmo1)和三乙基胺(4.16ml，30mmo1)合并在MeCN(250ml)中并加熱至85t:歷時6小時。將反應(yīng)冷卻到室溫并真空濃縮。將殘余物進行急驟色譜純化(750gSi02，0-7%MeOH:CH2C12)，得到黃色泡沫。將該材料溶解在MeOH中并與活性炭在6(TC攪拌15分鐘。將混合物過濾通過硅藻土，用大量的MeOH和10%的MeOH:CH2C12洗滌，并真空濃縮。將殘余物再次通過急驟色譜純化(750gSi02，0-7%MeOH:CH2C12)。將得到的物質(zhì)溶解在MeOH中，加入水使產(chǎn)物析出。將混合物真空濃縮，將產(chǎn)品再懸浮在水中并凍干，得到(S)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺的水合物(8.17g，57^，1.25eq.H^，基于CHN分析)，為無定形白色固體。力NMR(400MHz，DMS0)S卯m11.60(s，1H)，9.50(s，1H)，8.22(s，1H)，7.25(m，3H)，7.07(m，2H)，4.51(m，1H)，4.00(m，1H)，3.91(m，1H)，3.84(m，1H)，3.53(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.37(d，J=1.0Hz，3H)，1.24(d，J=6.6Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=453,455;CHN分析。C20H21BrN81.25H20的計算值:C，50.48;H，4.98;N，23.55.實測值:C，50.18;H，4.58;N，23.53。6.6實施例6:(S)-N-(3-氯苯基)-N'-氰基_2_甲基_4_(5_甲基_7H_吡咯并嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>A.制備N-3-氯苯某-N'-德某甲酰亞胺酸苯某酯.將二苯基-N-氰基氨甲酰亞胺酸酯(2g，8.4mmo1)和3-氯苯胺(0.88ml，8.4mmo1)加入到乙腈(20)中。將溶液在50°C加熱過夜并冷卻到室溫，導(dǎo)致產(chǎn)品沉淀。過濾白色的結(jié)晶固體，得到N-3-氯苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸苯基酯(2g，7.3mmol，88%)。4畫R(400MHz，氯仿_d)Sppm7.42-7.48(m，3H)，7.28-7.36(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.13—7.18(m，2H);MS(ES+)[M+H]+=272。B.制備(S)-N-(3-氯苯某)-N'-氰某_2_甲某_4_(5-甲某_7H_吡咯并「2,3-cH嘧啶_4-某)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺.將得自步驟A的氰基甲酰亞胺酸酯(0.47g，1.7mmol)、得自實施例1步驟B的(S)_5_甲基-4_(3_甲基哌嗪_1_基)_7H_妣咯并[2，3-d]嘧啶(0.40g，1.7,1)和N，N-二異丙基乙基胺(lml)加入到乙腈(10ml)中。將混合物在密封壓力管中在85°C加熱4小時。將溶劑濃縮，將殘余物進行急驟色譜純化(80gSi02，0-5%Me0H:(^2。12，50分鐘)，得到(S)-N-(3-氯苯基)-N'-氰基_2_甲基_4_(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺(0.32g，0.79,1，46%)。力NMR(400MHz，MeOD)S卯m8.22(s，1H)，7.31(t，J=7.96Hz，1H)，7.01-7.16(m，4H)，4.15(d，J=13.14Hz，1H)，4.OO(d，J=13.39Hz，1H)，3.91(d，J=13.14Hz，lH)，3.65(d，J=3.28Hz，1H)，3.47(dd，J=13.14，3.79Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.09-3.25(m，1H)，2.44(s，3H)，1.32(d，J=6.57Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=409。6.7實施例7:(S)-N'_氰基_N_(3_氟苯基)_2_甲基_4_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺以與從實施例6步驟A制備N-3-氯苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸苯基酯類似的方式制備的N'-氰基^-(3-氟苯基)甲酰亞胺酸苯基酯(0.55g，2.2mmol)、得自實施例l步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪+基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.50g，2.2,1)和N，N-二異丙基乙基胺(lml)加入到乙腈(10ml)中。將混合物在密封壓力管中在85。C加熱4小時。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物通過制備性HPLC純化(SunfireC1830x250mm柱，10-100%MeCN:H20(10mMNH40Ac)，18min.，45ml/min)，得到(S)-N'_氰基_N_(3-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺(0.23g，0.58mmol，27%)。力NMR(400MHz，MeOD)S卯m8.28(s，1H)，7.31-7.49(m，1H)，7.08(d，J=1.OlHz，1H)，6.89-7.02(m，2H)，4.63-4.74(m，1H)，4.20(d，J=13.14Hz，1H)，4.06(d，J=13.39Hz，1H)，3.97(d，J=11.12Hz，1H)，3.67-3.86(m，1H)，3.54(dd，J=13.14，3.79Hz，1H)，3.38(br.s.，2H)，3.18—3.29(m，1H)，2.50(d，J=1.OlHz，2H)，1.39(d，J=6.57Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=393。6.8實施例8:(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺34以與從實施例5步驟A制備N'-氰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲酰亞胺酸苯基酯類似的方式制備的N-3-溴苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸酯(36mg，0.12mmol)、得自實施例1步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)_7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶(35mg，0.15mmol)和三乙基胺(0.05ml，0.36mmol)合并在位于微波容器中的異丙醇中。將反應(yīng)在微波條件下在14(TC加熱30分鐘。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用CH2Cl2(3X10ml)洗滌。將粗產(chǎn)物通過制備性HPLC純化，得到(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺，為白色固體。WCDWD):S1.349-1.65(3H，J=6.4Hz，d)，2.028-2.054(寬，N_H);3.515-3.547(1H，m)，3.611-3.736(2H，m)，4.059-4.092(1H，J=13.2Hz，d)，4.561—4.595(1H，J=13.6Hz，d)，4.643—4.706(2H，m)6.70(1H，s)，7.19(1H，s)，7.428-7.449(2H，m)，7.549-7.588(2H，m)，8.203(1H，s，寬);MS(ES+)[M+H]+=429。6.9實施例9:(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-氰基_2_甲基_4_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺以與從實施例6制備(S)-N-(3-氯苯基)-N'-氰基_2_甲基_4_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺相同的方式制備標(biāo)題化合物。4腿(400MHz，MeOD)Sppm8.23(s，1H)，7.42(dd，J=5.8，2.5Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，7.04(s，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.16(d，J=13.lHz，1H)，4.03(d，J=13.4Hz，1H)，3.92(d，J=13.lHz，1H)，3.63-3.73(m，1H)，3.49(dd，J=13.0，3.7Hz，1H)，3.21(td，J=12.4，3.3Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.33(d，J=6.6Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=471，473。6.10實施例10:N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2，5_二甲基_4_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺A.制備4-(2,5-二甲某哌嗪-1-某)-5-甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶.將反式-2，5-二甲基哌嗪(lg，8.8mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(lml)和4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2g，11.9翻l)加入到異丙醇(10ml)中。將溶液在微波中在150。C加熱6小時，然后真空濃縮。將該物質(zhì)通過制備性HPLC純化(SunfireC1830x250mm柱，10-100%MeCN:H20(10mMNH40Ac)，18min,，45ml/min.)，得到4-(反式-2，5-二甲基哌嗪-I-基)_5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.30g，14%)。^NMR(400MHz，氯仿_d)S卯m8.49(s，1H)，6.95(s，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.46-3.57(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，2.95(q，J=7.41Hz，1H)，2.81(dd，J=12.63，9.60Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.31(d，J=6.82Hz，3H)，1.15(t，J=6.57Hz，4H);MS(ES+)[M+H]+=246。B.制備N-(3-浪苯某)-N'-氰某-2,5-二甲某-4-(5_甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶_4-某)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺:將得自步驟A的二甲基哌嗪(80mg，0.32mmol)、得自實施例5步驟A的N-3-溴苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸苯基酯(lOOmg，O.32mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.20ml)加入到異丙醇(10ml)中。將混合物在微波中在15(TC加熱20分鐘，然后真空濃縮。將該物質(zhì)通過制備性HPLC純化(SunfireC1830x250mm柱，10-100%MeCN:H20(10mMNH4OAc)，18min.，45ml/min)，得到(E)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基-2，5-二甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺(29mg，0.062,1，19%)。丄HNMR(400MHz，MeOD)Sppm8.21(s，1H)，7.23—7.32(m，3H)，7.08—7.15(m，1H)，7.02(s，1H)，4.60(br.s.，2H)，3.85(d，J=2.53Hz，3H)，3.63(d，J=12.38Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.26(d，J=6.82Hz，3H)，1.18(d，J=6.57Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=469。6.11實施例11:(S)-N-(3-溴苯基)-N'_氰基_2_異丙基_4_(5-甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A.制備(5)-4-(3-異丙某哌嗪-1-某)-5_甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶.向(S)-3-異丙基哌嗪-2，5-二酮(lOOmg，O.6mmo1)在無水THF中的溶液中加入含1M氫化鋰鋁的THF(1.2ml，1.2mmo1)。將反應(yīng)回流1小時，冷卻到室溫，用水淬滅，過濾，然后真空濃縮，得到(S)-2-異丙基哌嗪。該材料與4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(85.5mg，0.5,1)在三乙基胺(lml)和異丙醇(2ml)中合并。將反應(yīng)在微波中在180。C加熱30分鐘，真空濃縮，溶解在EtOAc中，用水洗滌，并真空濃縮，得到(S)-4-(3-異丙基哌嗪-1-基)-5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，無需純化即可使用。B.制備(S)-N-(3-媳苯某)-N'-德某-2_異丙某-4_(5_甲某_7H_吡咯并「2，3-cH嘧啶-4-某)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺.將得自步驟A的哌嗪與得自實施例5步驟A的N-3-溴苯基-N'-氰基甲酰亞胺酸苯基酯(40mg，1.2mmo1)合并在位于密封管中的異丙醇中。將反應(yīng)加熱至120°C，通過LC/MS監(jiān)控直到無起始材料剩余，然后真空濃縮。將殘余物通過制備性HPLC純化(SunfireC185u30xl00mm，10%-100%B，梯度時間二13min，流速二45ml/min，波長二220nm，溶劑A二10mM乙酸銨水溶液，溶劑B=乙腈)，得到(S)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基-2-異丙基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪_1_甲酰亞胺酰胺(2.2mg，7%)，為白色固體。4畫R(400MHz，MeOD)S(ppm)8.35(s，lH)，7.3(d，lH)，7.29(m，1H)，7.l(s，1H，)7.19(s，1H)，7.13(d，1H)，3.6dm，2H)，3.5(m，2H)，3.3(m，2H)，2.46(s，3H)，1.44(m，2H)，0.93(m，6H);MS(ES+)[M+H]+=482。6.12實施例12:(S)-N-(3-溴苯基)-N'_氰基_4_(5-甲基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-2-(2-(甲基硫)乙基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺37A.制備(S)-3-(2-(甲某硫)乙某)哌嗪-2,5-二酮.將L_甲硫氨酸甲基酯HCl(lg，5mmo1)溶于CH2C12中并在攪拌下加入氯乙酰氯(598yL，7.5mmo1)。攪拌10分鐘后，加入NaOH飽和水溶液(lml)。將反應(yīng)攪拌20分鐘，分離CH2C12層，用水洗滌(2次)并真空濃縮。將殘余物用含7N氨的MeOH在IO(TC處理1.5小時。將反應(yīng)真空濃縮，得到(S)-3-(2-(甲基硫)乙基)哌嗪-2，5-二酮，以粗品形式使用。B.制備(S)-N-(3-浪苯某)-N'-氰某_4_(5_甲某_7H_吡咯并「2,3_d1嘧啶-4-某)-2-(2-(甲某硫)乙某)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺.使用得自步驟A的二酮，以與從實施例ll制備(S)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基-2-異丙基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺相同的方式制備標(biāo)題化合物。4畫R(400MHz，MeOD)S(ppm)8.35(s，lH)，7.3(d，lH)，7.29(m，1H)，7.l(s，1H，)7.19(s，1H)，7.13(d，1H)，4.24(M，2h)，3.99(m，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(s，3H)，1.97(m，1H)，1.91(s，3H)，1.79(m，1H););MS(ES+)[M+H]+=514。6.13實施例13:(S)-N-氰基-2-甲基+(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-亞胺甲酸苯基酯(carbimidate)將得自實施例1步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪_1_基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶(347mg，1.5mmo1)和N-氰基氨甲酰亞胺酸二苯基酯(357mg，1.5mmo1)合并在乙腈(3ml)中并在50加熱2小時，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)真空濃縮，并將殘余物進行急驟色譜純化(40gSi02，0-5%MeOH:CH2C12)，得到(S)-N-氰基-2-甲基-4_(5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-亞胺甲酸苯基酯(481mg，1.3mmol，86%)，38為灰白色固體。力NMR(400MHz，MeOD)S卯m8.24(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.28(t，J=7.5Hz，1H)，7.18(d，J=7.6Hz，2H)，7.04(d，J=1.OHz，1H)，4.72(br.s.，1H)，4.17—4.29(m，2H)，3.96(dt，J=13.4，1.9Hz，1H)，3.78(ddd，J=13.5，11.9，3.4Hz，1H)，3.55(dd，J=13.4，4.OHz，1H)，3.21-3.29(m，1H)，2.45(d，J=1.OHz，3H)，1.38(d，J=6.8Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=376。6.14實施例14:(S)-N-(3-溴苯基)-N'_氰基_2_甲基_4_(6-甲基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺A.制備4-氯-6-甲某-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶在密封管中。將2_氨基_5_甲基-lH-吡咯_3-甲酸乙基酯(150mg，0.9mmo1，根據(jù)文獻方法制備，T.HeterocyclicChem.23:1555(1985))溶解在甲酰胺(4.5ml)、甲酸(2.3ml)和DMF(1.0ml)并加熱至155°C歷時12小時。將反應(yīng)濃縮，溶于NaHC03溶液，用DCM提取，得到6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(70mg，0.46,1，51%，MS(ES+)[M+H]+=150)。將該物質(zhì)溶解在氯化氧磷(5ml)中并加熱至ll(TC歷時1小時。將反應(yīng)濃縮，用NaHC(^溶劑，用DCM提取，得到4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(40mg，0.23,1,50%)。MS(ES+)[M+H]+=168。B.制備(S)-N-(3-浪苯某)-N'-氰某_2_甲某_4_(6-甲某_7H_吡咯并「2,3-d1嘧啶-4-某)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺.使用得自步驟A的吡咯并嘧啶，以與從實施例5制備(S)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺相同的方式制備標(biāo)題化合物。力NMR(CD3OD):S8.12(1H，s)，7.29(3H，m)，7.12(1H，m)，6.38(1H，s)，4.59(2H，m)，4.83(1H，J=13.6Hz，d)，3.72(3H，m)，2.4(3H，s)，1.31(3H，J=6.8Hz，d);MS(ES+)[M+H]+=455。6.15實施例15:(S)-N-(3-溴苯基)+(5-氯_7H_卩比咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-N'-氰基-2-甲基哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺39A.制備4,5-二氯-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶:將4_氯_吡咯并[2，3_d]嘧啶(0.5g，3.26mmol)懸浮在無水CH2C12(25ml)中并加入N-氯琥珀酰亞胺(0.87g，6.52mmol)。將反應(yīng)混合物回流3天，然后冷卻到室溫。過濾收集白色固體，得到5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.54g，2.9,1,88%)。力NMR(CD30D):S8.57(1H，s)，7.60(1H，s);MS(ES+)[M+H]+=188。制備(S)-N-(3-媳苯某)-4-(5-氯_7H_吡咯并「23_cH嘧啶_4_某)_N'_德,某-2-甲某哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺.使用得自步驟A的吡咯并嘧啶，以與從實施例8制備(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_N_(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺相同的方式制備標(biāo)題化合物。丄HNMR(CD30D):S8.29(s，1H)，7.12—7.34(m，5H)，4.64(s，1H)，4.41—4.43(d，J=8Hz，1H)，4.16-4.19(d，J=12Hz，1H)，3.98—4.02(d，J=16Hz，1H)，3.71—3.78(t，J=14Hz，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，1.35-1.36(d，J=4Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=475。6.16實施例16:(S)-4-(5-氯-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_N_(3_(異丙基氨基甲酰基)苯基)_2-甲基哌嗪-l-甲酰胺從得自實施例15步驟A的4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶，以與從實施例2制備(S)_3-(2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯基二甲基氨基甲酸酯相同的方式，制備標(biāo)題化合物。力NMR(CD30D):S8.28(s，1H)，7.81(s，1H)，7.36-7.54(m，3H)，7.31(s，1H)，4.57-4.59(m，1H)，4.43—4.46(d，J=12Hz，1H)，4.18—4.24(m，2H)，4.04—4.08(d，J=16Hz，401H)，3.62-3.68(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，1.33-1.38(d，J=4Hz，3H)，1.26-1.27(d，J=4Hz，6H)。MS(ES+)[M+H]+=456。6.17實施例17:N-(3-溴苯基)-N'_氰基_2_甲基-4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，以與從實施例8制備(S)-N'-氰基_2_甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪_1_甲酰亞胺酰胺相同的方式，制備標(biāo)題化合物。丄HNMR(CD30D):S8.18(s，1H)，7.05—7.35(m，5H)，6.66(s，1H)，4.51—4.74(m，3H)，3.98-4.09(m，1H)，3.35—3.74(m，3H)，1.32—1.33(d，J=4Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=441。6.18實施例18:(S)-4-(5-氰基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_N_(3_(異丙基氨基甲?；?苯基)_2-甲基哌嗪-l-甲酰胺A.制備5-浪-4-氯-7H-吡咯并「2,3_cH嘧啶向4_氯_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶(1.2g，7.8翻l)在CH2C12(25ml)中的溶液中加入含N_溴乙酰胺(1.186g，8.6,1)的CH2C12(25ml)。將混合物在回流溫度下加熱40分鐘，然后冷卻到室溫，并真空濃縮，得到灰白色固體。將冷水(40ml)加入到固體中，然后過濾收集固體，用冷水(5ml)洗滌并真空干燥。將產(chǎn)物從最小量的異丙醇中重結(jié)晶，得到純的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.475g，81.5%)。力NMR(CD30D):S8.572(s，1H)，7.665(s，1H);MS(ES+)[M+H]+=232。B.制備5-浪-4-氯-7-(苯某磺酰某)-7H-吡咯并「2,3-cH嘧啶.向得自步驟A的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.17g，5翻l)在DMF(10ml)中的0。C的淤漿中加入NaH(60X，在礦物油中，0.28g，7mmo1)。攪拌15分鐘后，加入苯磺酰氯(0.64ml，5mmo1)。將反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌2小時，得到白色固體沉淀物。加入更多的DMF(5ml)并將反應(yīng)用10ml的水淬滅。過濾收集固體并真空干燥，得到5-溴-4-氯-7-(苯基磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶d.62g，4.35mmo1，87%)，為白色固體，其無需進一步純化即可使用。MS(ES+)[M+H]+=373。C.制備(S)-5-媳-4-(3-甲某哌嗪-l-某)-7-(苯某磺酰某)-7H-吡咯并「2，3-cH嘧啶.向得自步驟B的吡咯并嘧啶(76mg，0.2mmo1)禾P(S)_2_甲基哌嗪(21mg，0.2mmo1)在異丙醇(2ml)中的混合物中加入三乙基胺(0.11ml，0.8mmo1)。將混合物借助于微波在8(TC加熱5分鐘并真空濃縮，得到粗的(S)-5-溴-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶(65mg，0.15mmo1，75%)，其直接用于下一步。MS(ES+)[M+H]+=437。D.制備(S)-4-(5-媳-7_(苯某磺酰某)_7H_吡咯并「23_cH嘧啶-4-某)-N-(3-(異丙某氡某甲酰某)苯某)-2-甲某哌嗪-l-甲酰胺.在氮氣下向三光氣(15mg，0.05,1)在THF(lml)中的(TC的溶液中滴加3-氨基_N_異丙基苯甲酰胺(25mg，0.14mmol)和三乙基胺(43mL，0.3mmo1)在THF(lml)中的溶液。將混合物在(TC攪拌15分鐘并在室溫下攪拌另外15分鐘。加入得自步驟C的哌嗪(65mg，0.14mmol)，并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用Me0H和K2C03(97mg，0.70mmol)淬滅并過濾。將溶液真空濃縮并通過制備性HPLC純化，得到(S)-4-(5-溴-7-(苯基磺?；?-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-N-(3-(異丙基氨基甲?；?苯基)_2-甲基哌嗪-l-甲酰胺(70mg，0.llmmol，77%)。MS(ES+)[M+H]+=641。E.制備(S)-4-(5-氰某-7H-吡咯并「23_d1嘧啶_4_某)-N_(3_(異丙某氨某甲酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-l-甲酰胺.向得自步驟D的(S)-4-(5-溴-7-(苯基磺?；?-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-^(3-(異丙基氨基甲酰基)-苯基)-2-甲基哌嗪-l-甲酰胺(70mg，0.llmmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入Zn(CN)2(26mg，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.Ollmmol)。將混合物通過微波在150。C加熱3分鐘，冷卻到室溫，并過濾通過硅藻土墊。將溶液真空濃縮，將殘余物用Na0H和Me0H處理2小時。將產(chǎn)物通過制備性HPLC純化，得到(S)-4-(5-氰基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_N_(3-(異丙基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-l-甲酰胺，為白色固體。^NMR(CD30D):S8.37(s，1H)，8.07(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32—7.61(m，3H)，4.52-4.65(m，2H)，4.30—4.42(m，1H)，4.18—4.16(m，1H)，4.02—4.13(m，1H)，3.57—3.76(m，2H)，3.38-3.47(m，1H)，1.31-1.33(d，J=8Hz，3H)，1.26—1.28(d，J=8Hz，6H);MS(ES+)[M+H]+=447。6.19實施例19:(S)-N-(3-溴苯基)-2-甲基-4-(5_甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-N'-(甲基磺?；?哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺A.制備甲某磺酰某氡甲酰亞胺酸二苯某酯.將二氯二苯氧基甲烷(2g，7.46mmol)和甲基磺酰胺(1.56g，16.41mmo1)溶解在EtOAc(15ml)中并加熱回流12小時。使混合物冷卻并真空濃縮。將粗混合物通過急驟色譜純化(20X的EtOAc/己烷)，得到甲基磺?；奔柞啺匪岫交?0.75g，2.59mmol，35%)。'HNMR(400MHz，氯仿)S卯m7.38-7.43(m，4H)，7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，3.01(s，3H);MS(ES+)[M+H]+=292。B.制備N-3-媳苯某-N'-(甲某磺酰某)甲酰亞胺酸苯某酯.將得自步驟A的甲基磺?；奔柞啺匪岫交?0.75g，2.59mmol)和3-溴苯胺(0.28ml，2.59mmol)溶解在乙腈(5ml)中并加熱到7(TC歷時12小時。將反應(yīng)冷卻到室溫并真空濃縮。通過急驟色譜純化(30%EtOAc/己烷)，得到N-3-溴苯基-N'-(甲基磺?；?甲酰亞胺酸苯基酯(0.50g，1.35,1,52%)。力NMR(400MHz，氯仿)S卯m9.25(s，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，3H)，7.26(m，2H)，7.13(m，2H)，2.96(s，3H);MS(ES+)[M+H]+=369,371。C.制備(S)-N_(3-浪苯某)-2-甲某-4-(5-甲某_7H_吡咯并「2,3-cH嘧啶-4-某)-N'-(甲某磺酰某)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺.將得自步驟B的甲酰亞胺酸酯(lOOmg，0.27mmol)、得自實施例1步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪_1_基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶(63mg，0.27,1)和三乙基胺(77iil，0.27,1)合并在MeCN(l.5ml)中并加熱至回流歷時2小時。將混合物濃縮并通過制備性HPLC純化，得到(S)-N-(3-溴苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N'-(甲基磺?；?哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺。力NMR(400MHz，甲醇)S卯m8.19(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16(m，1H)，7.01(s，1H)，4.46(m，1H)，4.01(m，1H)，3.78(m，2H)，3.52(m，1H)，3.40(m，1H)，3.08(m，1H)，2.98(s，3H)，2.39(d，J=1.0Hz，3H)，1.26(d，J=6.8Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=506,508。6.20實施例20:(S)-N-(3-溴苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-N'-氨磺酰基哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>A.制備氡磺酰某氡甲酰亞胺酸二苯某酯.將二氯二苯氧基甲烷(lg，3.72mmo1)和硫酰胺(0.72g，7.44mmo1)溶解在MeCN(10ml)中并在室溫下攪拌18小時。將混合物真空濃縮并通過急驟色譜純化(20-40%EtOAc/己烷)，得到氨磺酰基氨甲酰亞胺酸二苯基酯(0.69g，2.34mmol，63%)，為無色油狀物。力NMR(400MHz，甲醇)S卯m7.43-7.47(m，4H)，7.24-7.33(m，6H);MS(ES+)[M+H]+=293.B.制備N-3-媳苯某-N'-氡磺酰某甲酰亞胺酶苯某酯.將得自步驟A的氨磺?；柞啺匪岫交?0.05g，0.17,1)和3-溴苯胺(18iil，0.17,1)溶解在乙腈(0.5ml)中并加熱到7(TC歷時12小時。將反應(yīng)真空濃縮，得到N_3_溴苯基-N'-氨磺酰基甲酰亞胺酸苯基酯，其無需純化用于下一步。C.制備(S)-N_(3-溴苯基)-2-甲基_4_(5-甲基_7H_吡咯并「2，3-cH嘧啶_4-基)-N'-氨磺?；哙?1-甲酰亞胺酰胺.將得自步驟B的粗制的甲酰亞胺酸酯(25mg，0.068mmol)、得自實施例1步驟B的(S)-5-甲基-4-(3-甲基哌嗪_1_基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶(16mg，0.68mmol)和三乙基胺(10iil，0.068mmol)合并在MeCN(O.5ml)中并加熱至7(TC歷時2小時。將混合物濃縮并通過制備性HPLC純化，得到(S)-N-(3-溴苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N'-氨磺酰基哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺(4mg，0.0075mmol，ll%)，為白色固體。4NMR(400MHz，甲醇)Sppm8.19(s，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.07(m，1H)，4.43(m，1H)，4.03(m，1H)，3.76(m，2H)，3.47(m，1H)，3.35(m，1H)，3.05(m，1H)，2.39(d，J=1.0Hz，3H)，1.25(d，J=6.8Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=507,509。6.21實施例21:(S)-N-(3-溴苯基)-N'-(N-((二甲基氨基)亞甲基)氨磺?；?-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺將得自實施例20步驟C的粗制的(S)-N-(3_溴苯基)_2_甲基_4_(5_甲基_7H_妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N'-氨磺?；哙?1-甲酰亞胺酰胺(25mg，0.068mmol)溶解在MeOH(0.5ml)并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(7yl)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后濃縮。將混合物通過制備性HPLC純化，得到所需的化合物(5mg，0.0088mmol，13%)，為白色固體。力NMR(400MHz，甲醇)S卯m8.19(s，1H)，8.02(s，1H)，7.28(m，2H)，7.10(m，2H)，7.01(s，1H)，4.48(m，1H)，4.03(m，1H)，3.79(m，2H)，3.49(m，1H)，3.36(m，1H)，3.05(m，1H)，2.97(s，3H)，2.86(s，3H)，2.39(d，J=1.0Hz，3H)，1.25(d，J=6.8Hz，3H);MS(ES+)[M+H]+=562,564。6.22實施例22:4-氟_N_(3_(2_(4_(5_甲基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)哌嗪-l-基)-2-氧代乙基)苯基)苯甲酰胺A.制備2-(3-硝某苯某)-l-(哌嗪-l-某)乙酮.將2-(3_硝基苯基)乙酰氯(0.20ml，1.0mmo1.)加入到劇烈攪拌的哌嗪_1_甲酸叔丁基酯(0.19g，1.Ommol.)在CH2Cl2(2ml)和NaHC(^飽和水溶液(1ml)中的混合物中。將反應(yīng)攪拌1小時；然后分離有機層，過濾通過MgS04短柱，并真空濃縮。將殘余物用含TFA的CH2C12處理以除去Boc基團，得到2-(3-硝基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮，其以粗品形式使用。B.制備l-(4-(5-甲某-7H-吡咯并「2,3-d1嘧啶-4-某)哌嗪-l-某)-2-(3-硝某45苯某)乙酮.將得自步驟A的2-(3-硝基苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.32g，0.9mmo1)、4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.168g，1.Ommol)和二異丙基乙基胺(0.1ml)合并在異丙醇中并在8(TC加熱24小時。通過制備性HPLC分離產(chǎn)物，得到1_(4_(5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮。C.制備4-氟_N-(3-(2-(4-(5-甲某_7H_吡咯并「2,3-d1嘧啶_4_某)哌嗪-l-某)-2-氣代乙某)苯某)苯甲酰胺.向得自步驟B的l-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮(0.13g，0.3mmo1.)在異丙醇(2ml)中的溶液中加入SnCl2(0.19g，lmmol.)和1滴的HC1飽和水溶液。將反應(yīng)加熱回流2小時，通過標(biāo)準(zhǔn)過程分離苯胺產(chǎn)物。將一部分該物質(zhì)(35mg，0.lmmol.)溶解在CH2C12(2mL)和NaHC03飽和水溶液(2ml)中。在劇烈攪拌下加入含4-氟苯甲酰氯(16mg，0.lmmol.)的CH2C12(ImL)。將反應(yīng)攪拌2小時，然后用標(biāo)準(zhǔn)過程處理。通過制備性HPLC、然后通過制備性TLC分離產(chǎn)物，得到4-氟-N-(3-(2-(4-(5-甲基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-2-氧代乙基)苯基)苯甲酰胺。MS(ES+)[M+H]+=473。另外的化合物根據(jù)本文所述的和本領(lǐng)域已知的方法制備了另外的化合物。這些化合物中的一些與它們的觀測重量值被列出。表146<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>(M+H)+(S)-N'-氰基-^(4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌嗪_1_甲酰亞胺酰胺393(S)-N'-氰基-^(4-氟苯基)-3-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌嗪_1_甲酰亞胺酰胺393(S)-N'-氰基_^(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺405(S)-N'-氰基-N，N-二(2-羥基乙基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺(S)-N'-氰基_^環(huán)丙基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺339(S)-3-((S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯468CN101772502A眾s步§s<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>6.24LIMK2的表達和純化使用BAC-tO-BAC⑧桿狀病毒表達系統(tǒng)(Invitrogen)表達LMK2。根據(jù)使用手冊中所述的制造商指南制備重組桿狀病毒。簡而言之，將攜帶LIMK2插入片段的質(zhì)粒(pFactBacl或pFastBacHT)轉(zhuǎn)化成MAXefficiencyDH10Bac感受態(tài)大腸i矣希桿菌以產(chǎn)生重組桿粒。DH10Bac大腸桿菌宿主株含有具有mini-attTn7靶部位和輔助質(zhì)粒的桿狀病毒穿梭載體(桿粒)，并允許在易位后在pFastBac載體上的mini-Tn7單元和桿粒上的min-attTn7靶部位之間產(chǎn)生重組桿粒。易位反應(yīng)在由輔助質(zhì)粒所提供的易位蛋白存在下發(fā)生。將細(xì)胞鋪板并如使用手冊所述挑選白色集落用于桿粒分離。將分離的桿粒DNA轉(zhuǎn)染到SF9細(xì)胞中以產(chǎn)生重組桿狀病毒，并在轉(zhuǎn)染后5天收集該病毒。在T75燒瓶中在0.2的感染復(fù)數(shù)(MOI)下使病毒擴增。使用擴增的病毒在MOI5下感染SF9細(xì)胞用于蛋白表達。對于LIMK2結(jié)構(gòu)物的小規(guī)模純化，使用了用重組桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞的50ml培養(yǎng)物。通過在500xg下離心5分鐘來收獲細(xì)胞。然后將細(xì)胞再懸浮在溶胞緩沖液(每克細(xì)胞使用5個體積)。典型的溶胞緩沖液含有以下物質(zhì)50mMHEPES(pH8.0)，300mMKC1，10%甘油，1%NP-40，15mM咪唑，lmM芐脒，和Roche完全蛋白酶抑制劑(每50ml細(xì)胞溶胞產(chǎn)物使用1片)。使細(xì)胞懸浮液通過液體壓力為14，000到20，OOOpsi的微流體微流化器M-110Y—次進行溶胞，然后將溶胞產(chǎn)物在60，OOOxg下在4t:離心15分鐘。然后將上清液直接裝載到含有與次氮基三乙酸NTA共價連接的鈷離子的色譜基質(zhì)上。將色譜基質(zhì)在作為蛋白負(fù)荷溶液的相同緩沖液中平衡。攜帶離子的樹脂典型地具有5到10mg組氨酸標(biāo)記蛋白/毫升填充樹脂的結(jié)合容量當(dāng)量?？裳b載到柱上的提取物的量根據(jù)提取物中可溶性組氨酸標(biāo)記蛋白的量而定。然后將柱用逐步方式進行洗滌，首先使用50mMHEPES(pH8.0)，300mMKC1，10%甘油，1%NP-40,15mM咪唑，lmM節(jié)脒洗脫；第二次使用20mMHEPES(pH8.0)，500mMKC1，10%甘油和20mM咪唑洗脫；第三次使用20mMHEPES(pH8.0)，100mMKC1，10%甘油和20mM咪唑洗脫；然后使用在相同緩沖液中的250mM咪唑洗脫。然后通過SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡，使用針對蛋白的羧基末端和內(nèi)部催化結(jié)構(gòu)域的市售抗體，分析LMK2蛋白溶液。對于儲存目的，將蛋白在50mMTris(pH7.5)，150mMNaCl，O.1%BME，O.03%Brij-35和50%甘油中透析。在WaveBioreactor(WaveBiotech)中使用10L培養(yǎng)物體積進行大規(guī)模的LIMK2純化。將10L的細(xì)胞培養(yǎng)物在2-3X106個活細(xì)胞/毫升下在MOI=5pfu/細(xì)胞下感染并在感染后48小時收獲。6.25體外LIMK2抑制試驗開發(fā)了用來鑒定LIMK2抑制劑的體外試驗。分析讀數(shù)是得自ATP底物的33P向用固定髓鞘堿性蛋白涂覆的閃爍板內(nèi)的并入(PerkinElmerBiosciences)，所述閃爍板被安裝到配備有讀板器(TopCount，PackardBioscience，Meriden，CT)的閃爍計數(shù)器上。使用384孔平MBP閃爍板，總試驗體積是50微升。HTS程序采用BiomekFX用于稀釋。對于每個試驗，成分和條件如下將200ng的酶在試驗緩沖液(IX試驗緩沖液，其含有30mMHEPES(pH8.0)，5mMDTT和10mMMgCl2)，10iiMATP，0.2iiCi[y-33P]-ATP和10i!M的可能的抑制性化合物中溫育。將反應(yīng)在室溫下溫育60分鐘，用75微升的終止/洗滌緩沖液(1X終止/洗滌緩沖液含有50mMEDTA和20mMTris(pH7.4))洗滌三次，然后將板在閃爍計數(shù)器上進行讀數(shù)。在每個板上，使用不同濃度的星形孢菌素(400nM、200nM、100nM和50nM;購自BIOMOL(PlymouthMeeting,PA))用作對照。6.26豬前房器官培養(yǎng)灌注試驗從地方屠宰場獲得新摘出的眼睛。在死后立刻收獲眼睛并將其置于冰上。在將豬處死后的4小時內(nèi)進行前房解剖。為了制備用于灌注的前房部分(anteriorsegments)，首先通過除去全部的眼眶外肌肉并將眼眶沉浸在1%碘(VeterinaryProductsLaboratories,Phoenix,AZ)中30秒對眼睛進行清潔。然后圍繞眼眶的后圍制備環(huán)形切口，以及除去并棄去包括視神經(jīng)的鞏膜的后部切片。然后小心地除去玻璃體、視網(wǎng)膜、晶狀體和脈絡(luò)膜而不損害眼睛前房部分內(nèi)的外流角。還除去虹膜的內(nèi)部中心環(huán)。然后將潔凈的和經(jīng)過解剖的前房置于灌注室內(nèi)。通過將高真空潤滑脂(DowCorningCorp.，Midland,MI)置于遠(yuǎn)端鞏膜和灌注室之間并使用4C(5/16")3O畸齒矯正橡皮筋(ORMCOCorp.，Glendora，CA)。(ORMCOCorp.，Glendora，CA)將眼睛原地固定而消除來自眼周的非故意滲漏。在固定后，將灌注裝置填充灌注介質(zhì)。灌注介質(zhì)是補充有4.5g/LD-D-葡萄糖、200個單位/毫升的青霉素G、20微克/毫升的鏈霉素硫酸鹽和0.2mM的L-谷氨酰胺的DMEM(Invitrogen，GrandIsland，NY)。然后將填充介質(zhì)的灌注裝置連接至輸注管道和可編程的注射器泵。通過在注射泵和灌注室之間串連血壓傳感器(WPI，SarasotaFL)來監(jiān)控壓力。該血壓傳感器將信號轉(zhuǎn)接通過Bridge-8放大器(WPI，Sarasota,FL)。被放大的信號通過MP-100數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(WPI.Sarasota,FL)被轉(zhuǎn)化為數(shù)字讀數(shù)并且使用AcqKnowledge軟件(WPI.Sarasota,FL)對數(shù)據(jù)進行分析。從試驗中排除了由于泄漏而不能保持穩(wěn)定壓力的任何灌注室設(shè)備。當(dāng)制造了四個前房灌注裝置后，使所述前房回溫到35t:歷時幾小時，同時用介質(zhì)以2微升/分鐘的速率進行灌注。當(dāng)灌注裝置達穩(wěn)定后，進行15ml的第一次對照介質(zhì)交換。交換速率是5毫升/分鐘。然后使灌注裝置建立在2微升/分鐘的流速下的過夜基線。次日早晨，以同樣的方法進行第二次對照介質(zhì)交換。該第二次交換用于確立用于化合物研究的2小時基線。在確立不具有超過1毫米汞柱位移的2小時基線后，進行化合物介質(zhì)交換。在四個灌注裝置的兩個上進行化合物介質(zhì)交換。其余的灌注裝置接收媒介物介質(zhì)交換。所有的交換在5毫升/分鐘的速率下進行并且交換體積是25毫升。交換后，以2微升/分鐘的速率對灌注裝置灌注歷時至少4小時。通過得到的IOP壓力(毫米汞柱)除以流速(微升/分鐘)計算房水外流流暢。將數(shù)據(jù)繪圖，作為從時間零點(即，在2小時基線后和在化合物/媒介物交換之前)開始的相對差。6.27由地塞米松_誘導(dǎo)的眼高壓模型將二十八天大的小鼠Alzet迷你滲透泵(DURECTCorp.，Cupertino,CA)填充水溶性地塞米松(dex)在PBS(Sigma，St.Louis，MO)中的溶液，使得它們每天釋放大約0.l毫克的dex。當(dāng)泵充滿dex后，使泵在37t:的PBS中平衡60小時。通過手術(shù)將經(jīng)平衡的泵皮下布置在重25-35克的野生型C57:129雜交第二代小鼠的后背上。用5-0編絲縫線(R0B0Z，Gaithersburg，MD)縫合手術(shù)切口并在整個研究期間用抗生素膏處理。使用TonoLab(ColonialMedicalSupplyCo.，F(xiàn)ranconia，NH)張力計測量這些小鼠的眼內(nèi)壓(IOP)。在進行I0P測量之前，用異氟烷使小鼠輕度鎮(zhèn)靜并用0.5X的丙美卡因(Akorn，BuffaloGrove，IL)進行局部麻醉。在移植迷你泵之前1天測量基線IOP。在移植迷你泵后，每周測量I0P2-3次，歷時4周。在移植后第21-28天之間，使用可能的降眼壓性化合物進行藥理學(xué)研究。6.28體內(nèi)效果然后在小鼠眼高壓模型中試驗了在如上所述的豬前房器官培養(yǎng)灌注中被發(fā)現(xiàn)影響常規(guī)的外流的本發(fā)明的化合物。如圖1所示，100M的本發(fā)明的化合物的溶液在豬灌注試驗中顯著增加與介質(zhì)對照相比的常規(guī)的外流。并且如圖2所示，該化合物的局部給藥在雌性雜交第二代野生型眼高壓小鼠中顯著地降低眼內(nèi)壓。該圖中的數(shù)據(jù)是在局部處理后1小時獲得的。上文引用的所有的公開(例如專利和專利申請)以全文被并入本文作為參考。權(quán)利要求下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中X是O或NRA；Y是O，NRB或C(RB)2；A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；R1是氫，ORB，N(RB)2，SRB，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，ORB，N(RB)2，SRB，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，RC，ORC，N(RC)2，NHC(O)RC，C(O)RC，C(O)N(RC)2，CSO2RC，CSO2N(RC)2或SO2RC；RA是氫，氰基，硝基，RA1，SO2RA1，SO2NRA1或SO2N(RA1)2；每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個RC獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；n是0-8；和m是0-4；條件是當(dāng)X是O，Y是C(RB)2，一個RB是氫且另一個RB是被取代的烷基時，A不是氯苯基或二氯苯基。FPA00001016886000011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其是強效的LIMK2抑制劑。3.權(quán)利要求1的化合物，其具有低于約100、75、50、25或10nM的LIMK2IC5。。4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是0。5.權(quán)利要求3的化合物，其中Y不是C(Reh。6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NRA。7.權(quán)利要求4的化合物，其中RA是氰基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NRB。9.權(quán)利要求1的化合物，其中A是任選被取代的芳基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中A是被取代的苯基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中A是任選被取代的雜環(huán)。12.權(quán)利要求1的化合物，其中&是氫。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被取代的低級烷基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2是甲基。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選被取代的低級烷基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中13是甲基。17.權(quán)利要求1的化合物，其中14是鹵素。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R4是溴或氟。19.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是Rc。20.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是C(O)N服c。21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是CS02Rc。22.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是CS02NHRc。23.權(quán)利要求19-22中一項的化合物，其中Rc是任選被取代的低級烷基。24.權(quán)利要求19-22中一項的化合物，其中Rc是任選被取代的雜烷基。25.權(quán)利要求24的化合物，其中Rc是_(CH2)2N(CH3)2。26.權(quán)利要求19-22中一項的化合物，其中Rc是任選被取代的雜環(huán)。27.權(quán)利要求26的化合物，其中Rc是任選被取代的哌啶。28.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中X是0或NRA;&是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；n是0-8;禾口m是0-4。29.權(quán)利要求28的化合物，其由下式表示30.權(quán)利要求29的化合物，其由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>31.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X是0或NRA;Y是0，NRb或C(Rb)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；&是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02RcCS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；起形每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；m是0-4;P是0-3;禾口q是0-2。32.權(quán)利要求31的化合物，其由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>33.化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中化合物是(2S)-N-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-N'-氰基_2-甲基-4-(5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(3-{[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸異丁基酯；(3-溴-苯基氨基)-[(1)-2-叔丁氧基甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基-氨腈；(R)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3_溴-苯基)-酰胺；(R)-N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2-(羥基甲基)-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3_溴-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3_氯-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3_氟-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(2_溴-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸鄰-甲苯基酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(4_溴-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸間_甲苯基酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(嗎啉_4-羰基)-苯基]-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_二甲基氨基_乙基氨基甲酰基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-異丙基氨基甲?；?苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-異丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_羥基_乙基氨基甲?；?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(1_甲基_哌啶_4-基氨磺酰基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基甲?；?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_羥基-1-羥基甲基_乙基氨基甲?；?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3_二甲基氨基甲?；籽趸鵢苯基)_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(1_甲基_哌啶_4-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-異丙氧基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_二甲基氨基_乙氧基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_羥基-1-羥基甲基_乙基氨磺?；?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(3_二甲基氨基_丙?；被?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3-(3-甲基_丁酰基氨基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3_[(四氫_呋喃_2-羰基)_氨基]_苯基}_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(4_二甲基氨基_丁?；被?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3-[2-(3-丁基-脲基)-乙?；被鵠_苯基}_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3_[(呋喃_2-羰基)_氨基]_苯基}_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3_[2_(妣啶_4-基硫烷基)-乙?；被鵠_苯基}_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3_(2_氨基_乙酰基氨基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[4_(2_二甲基氨基_乙基氨基甲酰基)_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3_[(4_甲基_哌嗪-1-羰基)_氨基]_苯基}_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_甲酸(4-乙基氨基甲?；?苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[4_(2_羥基_乙基氨基甲?；?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3-[3-(4-氯-丁基)-3-甲基-脲基]-苯基}-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[4_(3_二甲基氨基_丙?；被?_苯基]_酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-氨基甲基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_甲酸(3-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[4_(3，3-二甲基-脲基)-苯基]-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸{3-[((S)-2-氧代-噻唑烷-4-羰基)-氨基]-苯基}-酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2酰胺；(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2酰胺；(S)-3-(N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基酰亞胺酰胺基)-N-異丙基苯甲酰胺；-氰基-2-甲基-4-(5-甲基苯甲酸；-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-N-乙基苯甲酰胺；-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲酰胺；_氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)苯甲酰胺；_氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2苯甲酰胺；_氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺；-氰基-2_甲基_4-(5-甲基-7H-吡咯并[2(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基(S)+(N酰亞胺酰胺基(S)-5-(N酰亞胺酰胺基(S)-3-(N酰亞胺酰胺基3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7H-吡咯并[2-7H-吡咯并[2-7H-吡咯并[23-3--7H-吡咯并[2，苯甲酰胺；-7H-吡咯并[2，3-3-3-3-3-3-3-d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶d]嘧啶-1--1--1--4--4--4--4--4--4--4--4--4--4-甲酸吡啶-3-基甲酸吡啶-4-基甲酸噻唑-2-基.基.基.基.基.基.基.基.基.基-基哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲哌嗪-l-甲苯甲酸甲基酯；(S)-N-((反式)-4-氨基環(huán)己基)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N-(3-叔丁基苯基)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N-金剛烷基-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N-芐基-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基+(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶+基)_N_(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_N_(3-(甲基硫)苯基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_N_(吡啶_3-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-p-甲苯基哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲基環(huán)己基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-N-(哌啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_N_(吡啶一2-基甲基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基哌啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-N-(3-(嗎啉_4-羰基)苯基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-N-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨磺?；?苯基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-N-(3-(N-(l-甲基哌啶-4-基)氨磺?；?苯基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_N_(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_N_(3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^((反式)-4-羥基環(huán)己基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-N-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-N-(3-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺?；?苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(3-(^(2-羥基乙基)氨磺?；?苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-^(3-(^異丙基氨磺?；?苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(3-氰基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(3-異丙基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-N-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-^(4-氟苯基)-3-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基-N，N-二(2-羥基乙基)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-N'-氰基_^環(huán)丙基-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(S)-3-((S)-N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；(S)-4-(N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；[(3-{[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-苯基氨基甲?；?-甲基]_氨基甲酸叔丁基酯；`2，5-二甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3_溴-苯基)-酰胺；`2，6-二甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3_溴-苯基)-酰胺；`2，6-二甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺；`2_[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-1-[4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-基]-乙酮；`2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；`3-({[(E)_乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基卜氨基)-N-異丙基-苯甲酰胺；3-({[(E)_乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5_甲基普吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]_甲基卜氨基)-苯甲酸甲基酯；3-(畫-乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)_哌嗪-1-基]_甲基}_氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；3-(畫-乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基卜氨基)-N-乙基-苯甲酰胺；3-({[(E)-乙磺酰基亞胺基]-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基普卩比咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基卜氨基)-苯甲酰胺；3-({[(E)-乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基普卩比咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基卜氨基)-N-苯基-苯甲酰胺；3-(畫-乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基普吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲基卜氨基)-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-(畫-乙磺?；鶃啺坊鵠-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基普吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]_甲基卜氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_8_甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-硫代羥酸(4-氟-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-硫代羥酸吡啶_3_基酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-甲酸(3-溴-4-氟-苯基)-酰胺；-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺;-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺;-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺;-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸[4-氟-3-(4-氟-苯氧胺；-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氯-2-甲基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-甲酸(2，3-二甲基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺;基基基基基酰基甲甲甲甲甲h甲5555535YYYY-苯-44444-4胺s4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_甲酸間-甲苯基酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸聯(lián)苯_2_基酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-甲基硫烷基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-甲酸[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_甲酸3-氟-芐基酰胺；4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸(3，5_二甲氧基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-甲酸(3_溴-苯基)-甲基-酰胺；4-[(S)-4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]_5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶;4-氟_^(3-{2-[4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基卜苯基)-苯甲酰胺；乙酸2-(3-{[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-乙基酯；二甲基_氨基甲酸3-({[(E)-乙磺酰基亞胺基]_[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲基}-氨基)-苯基酯；二甲基-氨基甲酸4-([(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-l-羰基]-氨基卜苯基酯；乙磺酸1-(2-甲基-苯并惡唑-5-基氨基)-l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶+基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺;乙磺酸1-(3-溴-苯基氨基)-1_[(3)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；乙磺酸1_(311-苯并咪唑-5-基氨基)-1-[(5)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；乙磺酸1_(4-氟-3-甲氧基-苯基氨基)-1_[(3)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶+基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺;乙磺酸1-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-1-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；乙磺酸1-(苯并呋喃_5-基氨基)-1-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；乙磺酸1-(聯(lián)苯_4-基氨基)-1-[(3)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；1-[(S)_2--(5-甲基-1-[(S)_2--[3_(吡啶1-[(S)_2--[3_(嗎啉l-[(S)-2--(吡啶_3-l-[(S)-2--(噻唑-2-l_[(S)-2-l-[(S)-2-(3-惡唑l-[(S)-2-[3_(2-l-[(S)-2甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基噻唑-2-基氨基)-甲-(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-3-基氧基)-苯基氨基]_甲_(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-4-羰基)-苯基氨基]_甲_(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基基氨基)-甲-(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基基氨基)-甲-(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-甲-(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基5-基-苯基氨基)_甲_(E)-叉基酰胺；甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-噻唑-4-基)-苯基氨基]_甲_(E)甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,-叉基酰胺;3-d]嘧啶-4-基乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸嗪-l-基]-l-乙磺酸r并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙磺酸l-[3-(4-氟[2，3-d]嘧啶+基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺;N-(3-{2-[4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪_1_基]_2_氧代-乙基卜苯基)-異煙酰胺；N-(3-溴苯基)-2-丁基-N'-氰基_4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；N-(3-溴-苯基)-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-甲脒；N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2-(4-氟節(jié)基)-4-(5-甲基_7H_妣咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；(喹啉-7-基氨基)-甲-(E)-叉基酰胺；l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2(喹惡啉-6-基氨基)-甲-(E)-叉基酰胺；l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2(3-三氟甲基_苯基氨基)_甲_(E)-叉基酰胺；l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨基]_甲_(E)l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)_甲_(E)-叉基酰胺；l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]_甲_(E)-叉基酰胺；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-1-[(S)-2-甲基-4-(5哌嗪-1-基]_甲_(E)-叉基酰胺；l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-妣咯并3-d]嘧啶3-d]嘧啶3-d]嘧啶-叉基酰胺;3-d]嘧啶-4-基-4-基-4-基-4-基-4-基哌7H-吡咯N-(3-溴苯基)-N'-氰基_2-乙基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；N-(3-溴苯基)-N'-氰基_4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；N-(3-溴苯基)-N'-氰基_5-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰亞胺酰胺；N-[l-(3-溴-苯基氨基)-l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)_哌嗪-1-基]_甲-(E)-叉基]-苯磺酰胺；N-[l-(3-溴-苯基氨基)-l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]_甲_(E)-叉基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-基]-1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)_甲_(E)-叉基]-苯磺酰胺；N-[l-乙基氨基-l-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]_甲_(E)-叉基]-苯磺酰胺；N-[1-異丙基氨基-1-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]_甲_(E)-叉基]-苯磺酰胺；萘-2-磺酸1-(3-溴-苯基氨基)-1-[(S)-2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基)-哌嗪-1-基]-甲-(E)-叉基酰胺；N'-氰基_2-甲基-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-間-甲苯基哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；N'-氰基_^(3-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；N'-氰基-^(3-氰基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰亞胺酰胺；N'-氰基-^(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺；或3-((S)-N'-氰基-2-甲基-4-(5-甲基-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰亞胺酰胺基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯。34.藥物制劑，其包含適于眼科給藥的液體介質(zhì)和權(quán)利要求1或28的化合物。35.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療癌或炎性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X是0或NRA;Y是0，NRb或C(Rb)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；&是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；n是0-8;禾口m是0-4。36.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療患者的癌或炎性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中X是0或NRA;Y是0，NRb或C(Rb)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；&是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；m是0-4;P是0-3;禾口q是0-2。37.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療影響視力的疾病或病癥的藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中X是0或NRA;Y是0，NRb或C(Rb)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；&是氫，ORB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；n是0-8;禾口m是0-4。38.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療患者的影響視力的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，中的應(yīng)用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X是0或NRA;Y是0，NRb或C(Rb)2;A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；&是氫，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；R2是氫，鹵素，氰基，0RB，N(RB)2，SRe，或任選被取代的烷基、芳基或雜環(huán)；每個R3獨立地是鹵素或任選被取代的烷基，和/或兩個R3可與它們所連接的環(huán)一起形成任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；每個R4是氰基，鹵素，羥基，硝基，Rc，0RC，N(Rc)2，NHC(0)Rc，C(0)Rc，C(0)N(Rc)2，CS02Rc，CS02N(Rc)2或S02Rc;RA是氫，氰基，硝基，RA1，S02RA1，S02NRA1或S02N(RA1)2;每個RA1獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；每個RB獨立地是氫或任選被取代的烷基；每個Re獨立地是氫或任選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜環(huán)；m是0-4;P是0-3;禾口q是0-2。39.權(quán)利要求38的應(yīng)用，其中影響視力的疾病或病癥是青光眼、神經(jīng)變性或感染。全文摘要本發(fā)明公開了LIM激酶2的抑制劑，以及包含它們的藥物組合物及其用法。X是O或NRA；Y是O，NRB或C(RB)2；A是環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)；RA是氫，氰基，硝基，RA1，SO2RA1，SO2NRA1或SO2N(RA1)2。文檔編號A61K31/519GK101772502SQ200880102157公開日2010年7月7日申請日期2008年8月8日優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日發(fā)明者丹尼斯·S·賴斯,大衛(wèi)·布倫特·羅林斯,布賴斯·奧爾登·哈里森,張玉蓮,斯潘塞·大衛(wèi)·金博爾,羅斯·瑪博恩,邁克爾·維克托·沃龍科夫申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司