作為蛋白激酶抑制劑的3,4-二芳基吡唑的亞磺酰氨基衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為蛋白激酶抑制劑的3, 4-二芳基吡唑的亞磺酰氨基衍 生物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年1月19日、申請(qǐng)?zhí)枮?011800170702、發(fā)明名稱"作為 蛋白激酶抑制劑的3, 4-二芳基吡唑的亞磺酰氨基衍生物"的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及某些可調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性的亞磺酰氨基3, 4-二芳基吡唑化合物。 因此本發(fā)明化合物可用于治療由失控的蛋白激酶活性引起的疾病。本發(fā)明還提供制備這些 化合物的方法、包含這些化合物的藥用組合物和利用包含這些化合物的藥用組合物治療疾 病的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 蛋白激酶（PKs)出現(xiàn)機(jī)能失調(diào)是多種疾病的標(biāo)志。
[0004] 大部分致癌基因和原癌基因均與PKs的人癌指定遺傳密碼有關(guān)。PKs的活性增加 也與很多非惡性疾病有關(guān)，如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生、息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖 維瘤、銀肩病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎 炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
[0005] PKs還涉及炎性病癥和病毒和寄生蟲(chóng)的并發(fā)癥。PKs也可在神經(jīng)變性疾病的發(fā)病 和發(fā)展中發(fā)揮主要作用。
[0006] 有關(guān)PKs機(jī)能失調(diào)或失控的一般參考文獻(xiàn)可參見(jiàn)例如Current Opinion in Chemical Biology 1999， 3， 459 - 465 and Carcinogenesis 2008， 29， 1087-191。
[0007] 在本領(lǐng)域已知的幾種蛋白激酶中，典型的Ras、Raf、MEK (有絲分裂原激活蛋白 激酶/胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶激酶）、ERK (胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶）途徑在各種依賴細(xì)胞環(huán) 境（cellular context)的細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞增殖、分化、生存、無(wú) 限增殖化和血管生成（綜述見(jiàn) Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001， 93,3-62)。在該途徑中，Raf家族成員被募集至質(zhì)膜，在其上結(jié)合裝載三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP) 的Ras，導(dǎo)致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化和激活MEKs，其依次磷酸 化和激活ERKs。在激活時(shí)，ERKs從細(xì)胞質(zhì)中易位至細(xì)胞核，導(dǎo)致如Elk-I和Myc的轉(zhuǎn)錄 因子的活性的磷酸化和調(diào)整。已有報(bào)道通過(guò)誘發(fā)無(wú)限增殖化、不依賴生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)、對(duì) 抑制生長(zhǎng)的信號(hào)的不敏感性、侵入和轉(zhuǎn)移的能力，通過(guò)刺激血管生成和通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡， Ras/Raf/MEK/ERK 途徑有助于致瘤性表型（綜述見(jiàn) Kolch et al.，Exp.Rev. Mol. Med.， 2002，4，1-18)。事實(shí)上，在大約30%的所有人體腫瘤中ERK磷酸化增強(qiáng)（Hoshino et al.， Oncogene, 1999，18，813-822)。這可能是該途徑的關(guān)鍵成員的過(guò)表達(dá)和/或突變的結(jié) 果。
[0008] 已報(bào)道三種Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶同種型Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf (綜述見(jiàn) Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003，1653，25-40)，認(rèn)為 其基因起因于基因復(fù)制。大多數(shù)組織中都表達(dá)所有三種Raf基因，但存在差別：c-Raf在各 處都高水平地表達(dá)，而B(niǎo)-Raf的高水平表達(dá)發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元組織中，A-Raf發(fā)現(xiàn)于泌尿生殖 組織中。高同源性Raf家族成員具有重疊但獨(dú)特的生物化學(xué)活性和生物學(xué)功能（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999，253，34-46)。正常鼠科動(dòng)物發(fā)育都需要所有三種Raf 基因的表達(dá)，但是完成妊娠期需要c-Raf和B-Raf。B-Raf -/-小鼠在E12. 5死亡，原因 是內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡增加引起的血管出血（Wojnowski et al, Nature Genet.，1997， 16，293-297)。據(jù)報(bào)道B-Raf是涉及細(xì)胞增殖和致癌性Ras的原始靶標(biāo)的主要同種型。 激活5種體細(xì)胞錯(cuò)義突變已被鑒定為主要是B-Raf，其在惡性皮膚黑素瘤中的出現(xiàn)頻率為 66%(Davies et al.，Nature, 2002，417，949- 954)并且還存在于廣泛范圍的人類癌癥 中，包括但不限于乳頭狀甲狀腺瘤（Cohen et al.，J. Natl. Cancer Inst.，2003，95， 625-627)、膽管癌（Tannapfeletal.，Gut, 2003，52，706-712)、結(jié)腸和卵巢癌（Davies et al.，Nature, 10 2002，417，949-954)。B-Raf 中最頻繁的突變（80%)是位置 600 處 的谷氨酸取代纈氨酸。這些突變?cè)黾覤-Raf的基礎(chǔ)激酶活性，并被認(rèn)為從上流增值驅(qū)動(dòng)（包 括Ras和生長(zhǎng)因子受體的激活）中解除Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致ERK的本質(zhì)性激活。 突變的 B-Raf 蛋白在 NIH3T3 細(xì)胞（Davies etal.，Nature, 2002，15 417，949-954)和 黑色素細(xì)胞（Wellbrock et al.，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中轉(zhuǎn)化，并也顯 示對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)化是必要的（Hingorani et al.，Cancer Res.，2003，63， 5198-5202)。作為Raf/MEK/ERK信號(hào)串聯(lián)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)器，B-Raf代表依賴于該途徑的腫瘤 中的可能的干擾點(diǎn)。
[0009] 用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾?。ㄈ缪装Y和關(guān)節(jié)炎）的取代的吡唑衍生物公開(kāi)于 G. D. Searle & Co 代表的 W098/52940 和 W000/31063 中。
[0010] 用于治療癌癥的羥基芳基-吡挫衍生物公開(kāi)于Cancer Research Institute代表 的 TO03/055860 和 Pfizer Inc.代表的 W007/105058 中。
[0011] 用于治療高增殖性疾?。ㄈ绨┌Y）的嘧啶基-吡唑衍生物公開(kāi)于SmithKline Beecham Corporation代表的W007/24843中。盡管有這些進(jìn)展，但目前對(duì)所述疾病的有效 治療劑仍存在著需求。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 本發(fā)明還通過(guò)下文所述的附圖進(jìn)行示例性說(shuō)明。
[0013]圖1指緩沖液中的穩(wěn)定性研宄并顯示化合物2號(hào)（式（I)化合物的代表性化合 物）在pH 7. 4的PBS緩沖液中的穩(wěn)定性。
[0014] 圖2指血漿中的穩(wěn)定性研宄并顯示化合物2號(hào)（式⑴化合物的代表性化合物） 的新鮮小鼠血漿中向2號(hào)化合物母體的轉(zhuǎn)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 現(xiàn)在本發(fā)明人已公開(kāi)下述的式（I)化合物為激酶抑制劑，因此可作為抗腫瘤劑用 于治療中。
[0016] 因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供式（I)代表的亞磺酰氨基3, 4-二芳基吡唑化合 物及其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
m是0-6的整數(shù)； R1 是氫、三氯甲基、三氟甲基、鹵素、氰基、OH、OR9、NR10R11、NR12COR13、COOH、C00R14、 CONR15R16或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C2-C8)鏈烯基、（C 2-C8)炔基、 (C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中： R9和R14彼此各自獨(dú)立地是任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C 8)環(huán)烷 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，和 R10、Rll、R12、R13、R15和R16彼此各自獨(dú)立地是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的 (Q-Q)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，或者與它們的或者R10和R11、 R12和R13以及R15和R16鍵合的原子結(jié)合在一起，可形成任選取代的雜環(huán)基或雜芳基，其 任選含有一個(gè)另外的選自S、0、N和NH的雜原子或雜原子基團(tuán)； X是-CH或N ; R2 是氫、鹵素、NR17R18、SR19 或 S02R19,其中： R17和R18彼此各自獨(dú)立地是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C 8) 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，或者與其R17和R18鍵合的氮原子結(jié)合在一起，可形 成任選取代的雜環(huán)基或雜芳基，其任選含有一個(gè)另外的選自S、0、N和NH的雜原子或雜原子 基團(tuán)；或者R17是氫和R18是C0R20,其中： R20是OR21、NR22R23或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C2-C 8)鏈烯基或 (C2_C8)炔基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中： R21是任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜 芳基的基團(tuán)；和 R22和R23彼此各自獨(dú)立地是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C 8) 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，或者與其R22和R23鍵合的氮原子結(jié)合在一起，可形 成任選取代的雜環(huán)基或雜芳基，其任選含有一個(gè)另外的選自S、0、N和NH的雜原子或雜原子 基團(tuán)；和 R19是任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜 芳基的基團(tuán)； R3、R4、R5和R6彼此各自獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR24、NR25R26 或者是任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基和（C3-C8)環(huán)烷基的基團(tuán)，其中： R24是任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基和（C3-C8)環(huán)烷基的基團(tuán)，和 R25和R26彼此各自獨(dú)立地是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C 8) 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)；或者與其R25和R26鍵合的氮原子結(jié)合在一起，可形 成任選取代的雜環(huán)基或雜芳基，其任選含有一個(gè)另外的選自S、0、N和NH的雜原子或雜原子 基團(tuán)； R7是任選取代的選自直鏈或支鏈的（CfC8)烷基、（C2-C 8)鏈烯基、（C2-C8)炔基、（C3-C8) 環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)條基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)： R8 是 C0R27 或 CHR280C0R29,其中： R27是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C2-C8)鏈烯基或（C 2-C8)炔基、 (C3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)或者基團(tuán)0R30,其中： R30是任選取代的選自直鏈或支鏈的（CrC8)烷基、（C 2-C8)鏈烯基、（C2-C8)炔基、 (C3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)： R28是氫或任選取代的直鏈或支鏈的（Ci-Q)烷基； R29是任選取代的選自直鏈或支鏈的（CrC8)烷基、（C 2-C8)鏈烯基、（C2-C8)炔基、 (C3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)或者基團(tuán)NR31R32,其中： R31和R32彼此各自獨(dú)立地是氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的（Q-Q)烷基、（C3-C 8) 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)；或者與其R31和R32鍵合的氮原子結(jié)合在一起，可形 成任選取代的雜環(huán)基或雜芳基，其任選含有一個(gè)另外的選自S、0、N和NH的雜原子或雜原子 基團(tuán)。
[0017] 本發(fā)明還提供制備式（I)代表的亞磺酰氨基3, 4-二芳基吡唑化合物的方法，其通 過(guò)由標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化組成的工藝過(guò)程制備。
[0018] 本發(fā)明還提供一種治療由失控的蛋白激酶活性引起和/或與其相關(guān)的疾病的方 法，所述蛋白激酶尤其是RAF家族、不同同種型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、 STLK-2、DDR-2、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Bub-l、Chkl、Chk2、HER2、MEKl、MAPK、EGF-R、 PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel 激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、 Cdk/細(xì)胞周期蛋白激酶家族，包括PLK-1和PLK-3，該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效 量的以上定義的式（I)代表的取代的3, 4-二芳基吡唑化合物。
[0019] 本發(fā)明一優(yōu)選的方法是治療由失控的蛋白激酶活性引起和/或與其相關(guān)的疾病， 所述疾病選自：癌癥、細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫和神經(jīng)變性疾病。
[0020] 本發(fā)明另一優(yōu)選的方法是治療特定類型的癌癥，包括但不限于癌，如膀胱癌、乳腺 癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細(xì)胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮 頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌（包括鱗狀細(xì)胞癌）；淋巴譜系的造血腫瘤，包括白血 病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏 淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma);骨髓 譜系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血 病；間葉細(xì)胞源性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形 細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨 肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
[0021] 本發(fā)明的另一優(yōu)選的方法是治療特異性細(xì)胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、 家族性腺上皮增生息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、銀肩病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌 細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
[0022] 本發(fā)明的另一優(yōu)選的方法是治療病毒感染，尤其是預(yù)防HIV-感染個(gè)體的AIDS的 發(fā)展。
[0023] 另外，本發(fā)明方法還提供腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制作用以及治療器官移植排斥 和宿主抗移植物疾病。
[0024] 在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括使有需要的哺乳動(dòng)物接受放射療 法或化學(xué)療法并聯(lián)合給予至少一種細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒藥物。
[0025] 另外，本發(fā)明提供一種抑制RAF家族蛋白活性的體外方法，其包括使該蛋白與有 效量的式（I)化合物接觸。
[0026] 本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其包含一或多種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
[0027] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥用組合物，其包含式（I)化合物并結(jié)合已知的抗癌療 法，如放射治療或化學(xué)藥物治療法并聯(lián)合細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒性藥物、抗生素類藥物、烷化 劑、抗代謝藥物、激素類藥物、免疫藥物、干擾素類藥物、環(huán)加氧酶抑制劑（如C0X-2抑制 劑）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長(zhǎng)因子受體 藥物、抗-HER藥物、抗-EGFR藥物、抗血管生成劑（例如血管生成抑制劑）、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑、ras-raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、細(xì)胞循環(huán)抑制劑、其它c(diǎn)dks抑制劑、微管蛋白粘合劑、 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等。
[0028]另外，本發(fā)明提供一種產(chǎn)品或試劑盒，其包含如上定義的式（I)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，或者其藥用組合物和一或多種化學(xué)治療劑，其作為一種組合制劑供同時(shí)、單 獨(dú)或連續(xù)用于抗癌治療中。
[0029] 在又一方面，本發(fā)明提供用作藥物的如上定義的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明提供用作前藥的如上定義的式（I)化合物