專利名稱：一種奧硝唑陰道軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中一種以奧硝唑為主要有效成分的外 用劑型及其制備方法，特別是一種奧硝唑陰道軟膠囊制劑及其制備方 法。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織的不完全統(tǒng)計，婦女中各種婦科疾病發(fā)病率在6 5%以上。我國有關(guān)資料調(diào)查顯示，育齡婦女婦科疾病發(fā)病率在7 0 %以上。女性一生中幾乎l 0 0 %患過不同程度的陰道炎，其中有5 %以上因病情嚴重影響了正常的工作和生活。其中滴蟲性陰道炎和細 菌性性陰道炎是最常見的陰道炎癥，發(fā)病率在20%左右。
奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑后的第三代硝基咪唑類衍生物，具有 良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)(如滴蟲等)感染作用，是抗厭氧菌的首選 藥物。其作用機制是，使通過分子的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基， 或通過自由基的形成，使受體螺旋組織結(jié)構(gòu)斷裂，阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而 衰亡。臨床研究表明，與替硝唑、甲硝唑等同類藥物相比，奧硝唑抗 感染優(yōu)勢更為明顯。這主要是因為，奧硝唑局部用藥療效好于甲硝唑 和替硝唑；耐受性好，替硝唑和甲硝唑在動物試驗中被證實有致癌、 致畸作用，而奧硝唑則未被證實，同時奧硝唑其他的副反應(yīng)也較少； 安全范圍較大，在抗厭氧菌感染方面，奧硝唑的最低抑菌濃度和最低 殺菌濃度均小于甲硝唑和替硝唑，療效優(yōu)于甲硝唑和替硝唑?？蓮V泛 用于治療由厭氧菌、阿米巴原蟲、賈滴蟲、毛滴蟲等感染引起的各種 陰道疾病。在治療滴蟲性陰道炎和細菌性陰道炎方面，其局部用藥效 果較全身用藥效果好，副作用少。但目前臨床所用的奧硝唑栓劑藥物 具有與基質(zhì)失均勻及重量不恒定，質(zhì)量不穩(wěn)定，使用不方便且用量難 以把握等突出缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，尋求提供一種奧 硝唑陰道軟膠囊制劑及其制備方法，具體地說是提供一種以奧硝唑為 主要有效成分的治療婦科疾病的外用劑型及其制備方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括內(nèi)容物和囊殼兩部分，內(nèi)容物包 括奧硝唑和輔料；囊殼中包括明膠、甘油、水、遮光劑、防腐劑和/ 或崩解劑；所述內(nèi)容物的輔料包括聚乙二醇400 6000 (PEG400 6000)、甘油、液體石蠟、石蠟、凡士林、脂肪酸甘油酯、氫化油中 的一種或多種構(gòu)成；具體制成產(chǎn)品后，每粒奧硝唑陰道軟膠囊(重2 3克，平均2.5克)的組份(單位為克)為
軟膠囊內(nèi)容物奧硝唑0.2 0.5 (百分重量比為5 20%) 輔料 0.2 2.5 (百分重量比為5 10%) 軟膠囊囊殼 明膠 0.3 1.5 (百分重量比為8-12%) 甘油 0.1 0.8 (百分重量比為3 5.3%) 水 0.3 1.5 (百分重量比為10 60%)
防腐劑0 0.0045 (百分重量比為0 0.02%) 遮光劑0 0.0075 (百分重量比為0 0.03%) 崩解劑0 0.3 (百分重量比為0 15%) 本發(fā)明制備方法包括以下步驟
a) 內(nèi)容物的制備將奧硝唑溶于輔料，攪拌均勻備用；或?qū)⑤o料
加熱溶化后攪拌均勻，冷卻后制成基質(zhì)，加入奧硝唑細粉攪拌并過膠
體磨混勻后備用；
b) 囊殼膠液的制備將水、甘油、防腐劑和崩解劑升溫至70-90°C， 邊攪拌邊加入明膠、二氧化鈦等使明膠完全溶化，溫度保持70-80°C， 減壓除去膠液中的氣泡，放入保溫桶備用；
C)軟膠囊的制備取制備好的內(nèi)容物和囊殼膠液，采用壓制法制
備軟膠囊。
其中，在所述的步驟a)中提供了兩種制備軟膠囊內(nèi)容物的方法 一種是將奧硝唑溶于PEG或甘油或其混合物，攪拌均勻，作為軟膠 囊內(nèi)容物，其中可將PEG600 6000適當加熱成液體，再將奧硝唑加
入溶解；另一種方法是將PEG、甘油、液體石蠟、石蠟、凡士林、脂 肪酸甘油酯和氫化油中的一種或多種加熱熔化，冷卻，制成基質(zhì)，加 入奧硝唑細粉攪拌并過膠體磨，混勻，作為軟膠囊內(nèi)容物。
在所述的步驟b)中防腐劑、遮光劑、崩解劑加入的方法將防 腐劑和崩解劑與水和甘油一起加入，升溫攪拌至溶解后加入二氧化鈦 攪拌至均勻，再加入明膠；或?qū)⑷芙馑俣容^快的防腐劑和崩解劑與明 膠一起加入或?qū)⒚髂z溶化完成后加入，攪拌至均勻。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點 一是崩解后在陰道快速 分散，顯效快，功能性物質(zhì)穩(wěn)定性好；二是局部藥物濃度高，生物利 用度高，可有效避免人體的胃腸反應(yīng)和肝臟首過效應(yīng)，副作用少，患 者依從性強，極其適用于奧硝唑藥物臨床上治療的病癥；三是囊殼中 含有防腐劑和遮光劑，有效的防止了囊殼生霉變質(zhì)，保證了奧硝唑的 穩(wěn)定性；四是工藝技術(shù)先進，采用軟膠囊的制劑技術(shù)，適合現(xiàn)代工業(yè) 化生產(chǎn)；五是奧硝唑陰道軟膠囊使用方便，外形美觀。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1:
本實施例的制備具體包括以下步驟-
1) 軟膠囊內(nèi)容物的制備將奧硝唑200克加入1000克PEG400 內(nèi)溶解，再加入甘油100克，攪拌均勻備用；
2) 軟膠囊囊殼膠液的制備稱取明膠510克、甘油180克、水 500克、檸檬酸15克、二氧化鈦2克先將水、甘油、檸檬酸加入到 溶膠罐內(nèi)，升溫至70°C，開啟攪拌，加入二氧化鈦至混懸均勻，加 入明膠攪拌至完全溶化，溫度保持75°C，減壓除去膠液中的氣泡， 放入保溫桶中備用；
3) 軟膠囊成型取制備好的軟膠囊內(nèi)容物和囊殼膠液，采用常 規(guī)的壓制法，制備奧硝唑陰道軟膠囊1000粒。
實施例2:
本實施例的制備具體包括以下步驟
1) 軟膠囊內(nèi)容物的制備將1000克PEG600和100克PEG4000 加熱溶化成液體，加入奧硝唑500克攪拌溶解至均勻，冷卻至室溫，
2) 軟膠囊囊殼膠液的制備稱取500克明膠、200克甘油、500 克水、10克PEG400、 7克丁烯二酸、l克對羥基苯甲酸乙酯、10克 二氧化鈦，先將水、丁烯二酸、對羥基苯甲酸乙酯加入到溶膠罐內(nèi)， 升溫至75r，開啟攪拌，將二氧化鈦與甘油、PEG400混懸均勻，亦 加入溶膠罐內(nèi)，再加入明膠攪拌至完全溶化，溫度保持70°C，減壓 除去膠液中的氣泡，放入保溫桶備用；
3) 軟膠囊成型取制備好的軟膠囊內(nèi)容物和囊殼膠液，采用常 規(guī)的壓制法，制備奧硝唑陰道軟膠囊1000粒。
實施例3:
本實施例的制備具體包括以下步驟
1) 軟膠囊內(nèi)容物的制備將500克PEG400、 400克PEG1000 和200克PEG4000加熱熔化，攪拌冷卻成膏狀物，加入奧硝唑300 克攪拌混懸，用膠體磨研勻，備用；
2) 軟膠囊囊殼膠液的制備稱取明膠500克、甘油200克、水 500克、山梨醇12克、山梨酸1克、二氧化鈦6克，先將水、甘油、 山梨醇、山梨酸加入到溶膠罐內(nèi)，升溫至8(TC，開啟攪拌，依次加 入二氧化鈦、明膠攪拌至完全溶化，溫度保持75°C，減壓除去膠液 中的氣泡，放入保溫桶備用；
3) 軟膠囊成型取制備好的軟膠囊內(nèi)容物和囊殼膠液，采用常 規(guī)的壓制法，制備奧硝唑陰道軟膠囊1000粒。
實施例4:
本實施例的制備具體包括以下步驟
1) 軟膠囊內(nèi)容物的制備將液體石蠟600克、氫化大豆油350 克、固體石蠟35克加熱熔化，攪拌冷卻成膏狀物，加入奧硝唑400 克攪拌混懸，用膠體磨研勻備用；
2) 軟膠囊囊殼膠液的制備稱取明膠480克、甘油180克、水
500克、山梨醇5克、甘氨酸5克、對羥基苯乙酸鈉0.5克、二氧化 鈦4克，先將水、甘油、山梨醇、甘氨酸、對徑基苯乙酸鈉加入到溶 膠罐內(nèi)，升溫至90°C，開啟攪拌，加入二氧化鈦、明膠攪拌至完全 溶化，溫度保持8(TC，減壓除去膠液中的氣泡，放入保溫桶中備用； 3)軟膠囊成型取制備好的軟膠囊內(nèi)容物和囊殼膠液，采用常 規(guī)的壓制法，制備奧硝唑陰道軟膠囊1000粒。
權(quán)利要求
1.一種奧硝唑陰道軟膠囊制劑，其特征在于軟膠囊包括內(nèi)容物和囊殼兩部分，內(nèi)容物包括奧硝唑和輔料；每粒奧硝唑陰道軟膠囊重2～3克，其中的組分為奧硝唑0.2～0.5克，輔料0.2～2.5克，明膠0.3～1.5克，甘油0.1～0.8克，水0.3～1.5克，防腐劑0～0.0045克，遮光劑0～0.0075克，崩解劑0～0.3克。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑陰道軟膠囊制劑，其特征在于軟 膠囊內(nèi)容物的輔料包括聚乙二醇400 6000、甘油、液體石蠟、石蠟、 凡士林、脂肪酸甘油酯和氫化油中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑陰道軟膠囊制劑，其特征在于軟 膠囊囊殼包括明膠、甘油、水、遮光劑、防腐劑和崩解劑中的一種或 多種，其中明膠的重量百分比為8-12%，甘油的重量百分比為 3.0-5.3%。
4. 一種奧硝唑陰道軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于將奧硝唑 溶于輔料，攪拌均勻得內(nèi)容物；或?qū)⑤o料加熱溶化后攪拌均勻，冷卻， 制成基質(zhì)，加入奧硝唑細粉攪拌并過膠體磨混勻得內(nèi)容物；將水、甘 油、防腐劑和崩解劑升溫至70-9(TC,邊攪拌邊加入明膠、二氧化鈦 使明膠完全溶化，溫度保持70-8(TC，減壓除去膠液中的氣泡得囊殼 膠液，放入保溫桶；取制備好的內(nèi)容物和囊殼膠液，采用壓制法制得 軟膠囊。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧硝唑陰道軟膠囊制劑的制備方法，其 特征在于內(nèi)容物制備時若輔料選用聚乙二醇400 6000,將輔料加熱 成液體，再將奧硝唑加入溶解。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧硝唑陰道軟膠囊制劑的制備方法，其 特征在于囊殼膠液制備中防腐劑、遮光劑、崩解劑加入的方法為將防 腐劑和崩解劑與水和甘油一起加入，升溫攪拌至溶解后加入二氧化鈦 攪拌至均勻，再加入明膠使明膠溶化；或?qū)⑷芙馑俣容^快的防腐劑和 崩解劑與明膠一起加入或?qū)⒚髂z溶化完成后加入，攪拌至均勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧硝唑陰道軟膠囊制劑及其制備方法，軟膠囊包括內(nèi)容物和囊殼兩部分，內(nèi)容物由奧硝唑和輔料構(gòu)成；囊殼由明膠、甘油、水、遮光劑、防腐劑和崩解劑中的一種或多種構(gòu)成，其制備方法為將奧硝唑溶于一種或多種輔料，攪拌均勻得內(nèi)容物；或?qū)⒁环N或多種輔料加熱溶化后攪拌均勻，冷卻制成基質(zhì)，加入奧硝唑細粉攪拌并過膠體磨混勻得內(nèi)容物；將水、甘油等升溫至70-90℃，邊攪拌邊加入明膠、二氧化鈦等使明膠完全溶化，溫度保持70-80℃，減壓除去膠液中的氣泡得囊殼膠液；取制備好的內(nèi)容物和囊殼膠液，采用壓制法制得軟膠囊，本發(fā)明產(chǎn)品外型美觀，使用方便，顯效快，副作用少，穩(wěn)定性好，制備工藝先進。
文檔編號A61K31/4164GK101347415SQ20081013935
公開日2009年1月21日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日
發(fā)明者倪志偉, 張玉平, 李存福, 耿仕霞 申請人:青島雙鯨藥業(yè)有限公司