專利名稱：口服制劑用膠囊及口服膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給藥制劑用膠裳和使用該膠囊的口服膠囊制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種可以口服給藥的膠囊，在使用時，把符合使用目的的藥理活性物質(zhì)封入該膠囊中，在口服給藥的情況下，當該膠囊一旦到達大腸時就開始崩解，將藥理活性物質(zhì)高效率地釋放出來，從而使其被吸收。另外，本發(fā)明還涉及一種使用上述膠囊的，適用于治療大腸癌、潰瘍性大腸炎、便秘、腹瀉等大腸疾病和骨質(zhì)疏松癥等全身性疾病的膠囊制劑。
背景技術(shù)：
近年來，人們正在不斷努力來開發(fā)一種在大腸釋放的技術(shù)，這種技術(shù)要求在口服給藥后，藥物在胃和小腸中不崩解，而在一旦到達大腸時就開始崩解，從而向大腸釋放藥物。其理由是，與過去使用的靜脈給藥、經(jīng)鼻給藥、直腸給藥等方法相比，采用這種作為取代以往方法的新技術(shù)可以使患者的負擔大為減輕。
作為迄今為止已有報導的大腸釋放技術(shù)，例如已知的有通過把一種只有在pH5.5以上時才溶解的聚合物與一種不溶性的聚合物組合使用而成為一種將大腸作為釋放目標的口服制劑(歐洲專利49590號)；把適當量的在pH7.0以上才溶解的陰離子型聚合物(商品名Eudragit(ォィドラギット)S，萊姆公司制)包衣而形成的固態(tài)口服給藥形態(tài)(國際申請公開WO83/00435號)；由一種在PH7.0以上才溶解的陰離子型共聚物(商品名Eudragit S或L，萊姆公司制)和一種水難溶性的甲基丙烯酸酯的共聚物(商品名Eudragit RS，萊姆公司制)按適當組成比包衣的口服制劑(歐洲專利第225189號)；或者由腸溶性的聚合物包衣的浸透壓泵制劑(比利時專利第903502號)；由一種在PH7.0以上才溶解的內(nèi)層、在該內(nèi)層之上作為中間層的凝膠化聚合物層以及在該中間層之上在PH5.5以上溶解的包衣有耐胃液性外層的可到達大腸的口服藥物制劑(特公平4-501411號公報)等。
然而，在這些公知的技術(shù)中，任一種都是屬于依賴時間而釋放藥物的制劑，對大腸的特異性都不高。例如，存在如下各種問題，即，在小腸內(nèi)停留時間長的情況下在小腸內(nèi)就已崩解，或者，在小腸和大腸的停留時間短的情況下藥劑不崩解就直接排泄到體外等。
因此，為了解決這些問題，本發(fā)明的發(fā)明者們提出了一種對大腸的特異性高的下部消化道釋放性的口服藥物制劑(國際申請公開WO94/10983號)。該制劑的特征是以一種壓縮成形的片劑或顆粒作為核心，由陽離子型的共聚物構(gòu)成內(nèi)層，由陰離子型的共聚物構(gòu)成外層，形成一種具有兩層包衣結(jié)構(gòu)的固體制劑。該制劑對大腸的特異性十分優(yōu)良，可以較確實地以大腸為目標釋放出藥物。但是，盡管有了這些改善，而在難溶性物質(zhì)或高分子的場合，未必能夠獲得滿意的釋放、吸收效率。因此，不言而喻，為了改善藥物的吸收效率，應根據(jù)藥物的物理化學性質(zhì)來進行制劑設(shè)計，這是特別重要的課題。
發(fā)明的公開本發(fā)明為了解決上述問題，提供了一種口服制劑用膠囊和一種在該膠囊內(nèi)部封裝入藥理活性物質(zhì)的口服膠囊制劑，其特征在于，其中所說的膠囊由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和羥丙基甲基纖維素的混合物、明膠或瓊脂構(gòu)成該膠囊的基材，該基材的表面依次地被陽離子型共聚物和陰離子型共聚物包衣。
對附圖的簡單說明

圖1示出只被陽離子型共聚物包衣的膠囊劑在胃中的崩解情況。
圖2示出兩層包衣的膠囊劑在大腸內(nèi)崩解的情況。
圖3示出5號膠囊的包衣量在內(nèi)層及外層中各為10mg時的崩解情況。
圖4示出5號膠囊的包衣量在內(nèi)層及外層中各為15mg時的崩解情況。
圖5示出5號膠囊的包衣量在內(nèi)層及外層中各為20mg時的崩解情況。
圖6示出5號膠囊的包衣量在內(nèi)層及外層中各為25mg時的崩解情況。
圖7示出5號膠囊的包衣量在內(nèi)層及外層中各為30mg時的崩解情況。
圖8示出了潑尼龍膠囊劑(液劑)與片劑相比，前者的潑尼龍溶出較快。
用于實施發(fā)明的最佳方案本發(fā)明是一種如上所述的膠囊和使用該膠囊的膠囊制劑，其特征在于，用于把作為液劑或粉末的藥理活性物質(zhì)封裝入其中的膠囊具有特定的基材組成，而且在該基材的表面上，具有由作為內(nèi)層的陽離子型共聚物和作為外層的陰離子型共聚物共同形成的兩層包衣結(jié)構(gòu)。其中，作為膠囊基材的物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇與羥丙基甲基纖維素的混合物、明膠或瓊脂。作為構(gòu)成兩層包衣層內(nèi)層的陽離子型共聚物，具有代表性的例子有甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物或聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA)等(例如Eudragit E，萊姆公司制)。另外，作為這些陽離子型的共聚物，例如其粘度為1～30厘沲(10g，甲醇100ml)左右的物質(zhì)。另外，作為構(gòu)成外層的陰離子型共聚物，例如有甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如Eudragit S，萊姆公司制)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等。另外，對于這些陰離子型的共聚物來說，作為其粘度，例如為5～60厘沲(10g，甲醇100ml)左右。
作為被封裝入膠囊內(nèi)部的藥理活性物質(zhì)，沒有特別的限制，只要是在下部消化道內(nèi)釋放時為有效的物質(zhì)，任何一種都可以使用。
例如可以舉出多肽類、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗生素、化療劑、潰瘍性大腸炎治療劑、過敏性腸道疾病綜合癥治療劑、甾類藥劑、維生素類、瀉藥(也包含便秘藥)、抗過敏藥、免疫抑制劑等。具體地可以舉出胰島素、血管緊張素、加壓素、降鈣素、胃泌激素、生長抑素、去氨加壓素、LH-RH(釋放黃體形成激素的激素)、高血糖素、催產(chǎn)素、胃泌激素、ソマトメジン、胰泌素、EGF(表皮細胞增殖因子)、α-hANP(α-人心房性鈉利尿肽)、腦啡呔、腦啡肽、GM-CSF(顆粒球巨噬細胞菌落形成刺激因子)、G-CSF(顆粒球菌落形成刺激因子)、人生長激素、t-PA(組織纖維蛋白溶酶原活性活化因子)、TNF(腫脹壞死因子)、TCGF(T細胞生長因子)、ACTH(腎上腺皮質(zhì)刺激激素)、ィンタ-ロィキン類、干擾素、EPO(促紅細胞生長素)、尿激酶、新制癌菌素、免疫球蛋白、胞壁酰二肽、MSH(黑色素細胞刺激激素)ニュロテンシン、ボンペシン、ェンドセリン、VIP(血管作用性腸肽)、CCK-8(縮膽囊肽-8)、PTH(副甲狀腺激素)、CGRP(與降鈣素基因有關(guān)的肽)、TRH(促甲狀腺素釋放激素)、雙氯芬酸鈉、ロキソプロフェンナトリゥム、ラノキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、セレュキシブ、尼美舒利、吲哚美辛、腐草霉素、氟尿嘧啶、喃氰啶、喃氟啶·尿嘧啶、順氯氨鉑、羥柔比星、セフ ピラミドナトリゥム、セフスロジンナトリゥム、卡那霉素、紅霉素、セフォペラゾンナトリゥム、頭孢唑肟鈉、頭孢三嗪鈉、頭孢美他唑鈉、セフォタキシムナトリゥム、頭孢唑啉鈉、慶大霉素、頭孢替唑鈉、頭孢羥芐唑鈉、鏈霉素、青霉素、四環(huán)素、サラゾスファピリジン、ブデソニド、磷酸倍氟美松鈉、潑尼龍、メサラジン、甲潑尼龍、氟化可的松、倍氯米松、β-巴豆毒素、抗壞血酸鈉、維生素E、比沙可啶、ピコスルファ-トナトリゥム、センナェキス、シクロスポリン等。另外，在這些藥理活性物質(zhì)中當然也包含通常在醫(yī)學上適用的無機或有機的堿性鹽。
另外，作為抗炎癥劑，優(yōu)選是シクロォキシブナ-ゼ(COX)-2阻斷劑。另外，用于封裝入膠囊內(nèi)部的藥理活性物質(zhì)，以及除了該活性物質(zhì)外還含有以下各種添加劑的組合物，通常都是在PH7附近，優(yōu)選是在此數(shù)值以上的中性或堿性區(qū)域的物質(zhì)。因此，在膠囊中可以根據(jù)適當?shù)男枰浜腺x形劑、液劑、吸收促進劑以及為了其他各種目的的添加劑。這時作為賦形劑，可以從下列物質(zhì)中適宜地選擇，所說物質(zhì)包括乳糖、淀粉、滑石、乳糖、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂、氫氧化鋁·鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鎂、天然硅酸鋁、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、氧化鎂、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、二氧化硅、輕質(zhì)二氧化硅、氫氧化鈉、焦磷酸四鈉、無水焦磷酸鈉、無水磷酸三鈉、磷酸二鉀、無水亞硫酸鈉、dl-酒石酸鈉等。另外，在要調(diào)整膠囊內(nèi)含有藥物的組合物的PH時，可以根據(jù)需要通過適宜地選擇賦形劑來進行調(diào)整。
作為液劑的例子有甘油、大豆油、聚乙二醇400(PEG400)、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、焦硫代癸烷(pyrothiodecane)(化學名1-〔2-(硫代)乙基〕氮雜環(huán)戊-2-酮、芝麻油、紅花油、棉籽油、橄欖油。另外，為了促進對藥理活性物質(zhì)的吸收，還可以配合蔗糖脂肪酸酯、甘草酸鹽、甘草亭酸、膽汁酸及膽汁酸的結(jié)合物、焦硫代癸烷、甘油脂肪酸酯、己二酸、堿性氨基酸、聚乙二醇、癸酸鈉、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉等吸收促進劑。
關(guān)于制劑的制造方法，可以舉出如下例子。也就是說，首先，把含有藥理活性物質(zhì)的粉末，或者溶解有或分散有藥理活性物質(zhì)和各種添加劑的液劑填充入上述膠囊基材中。然后在填充好的膠囊的芯體表面上涂覆一層陽離子型共聚物，進而在該表面上涂覆一層陰離子型共聚物。在進行涂覆時，例如將芯體預熱至30℃～50℃，然后通過將一種涂覆溶液在30～50℃下連續(xù)地噴霧來涂覆。
按照該涂覆操作，由于陽離子型共聚物和陰離子型共聚物而導致的重量增加，也就是其包衣量，是本發(fā)明的口服制劑用膠裳的實際重要條件。該包衣量根據(jù)膠囊號碼的不同而異，但是，對于內(nèi)層(陽離子型共聚物)和外層(陰離子型共聚物)來說，隨膠囊號碼而有所不同，它們各自為5～200mg，優(yōu)選為10～100mg，更優(yōu)選為15～60mg。具體地說，在1號膠囊的情況下優(yōu)選為35～60mg，在2號膠囊的情況下優(yōu)選為30～50mg，在3號膠囊的情況下優(yōu)選為25～35mg，在4號膠囊的情況下優(yōu)選為20～30mg，在5號膠囊的情況下優(yōu)選為15～25mg。最適宜的包衣重量分別如下1號膠裳為45mg左右；2號膠囊為40mg左右；3號膠囊為30mg左右；5號膠裳為20mg左右。另外，作為內(nèi)層和外層的總包衣量，應為上述重量的兩倍。
關(guān)于內(nèi)層和外層各自的包衣量，按其重量比可以為1∶2～2∶1左右的比例，但是通常優(yōu)選是二者大致等量。
另外，在膠囊的大小號碼有許多種時，作為相對于膠囊表面積的包衣量，可以將上述重量范圍規(guī)定為0.08～0.13mg/mm2(最適宜量為0.10mg/mm2或其左右)。這一范圍對于1～5號膠囊中的任一種皆適用。
當內(nèi)層和外層各自的包衣量處于5～200mg范圍之外，進而處于上述例示范圍之外時，難以實現(xiàn)大腸崩解性的膠囊，因此難以實現(xiàn)使用該膠囊的膠囊制劑。
利用這種制劑，在其到達大腸的初期就會由于大腸的作用而開始崩解，與此同時，藥理活性物質(zhì)便迅速地釋放出來。另外，在使用一種膠囊內(nèi)部為液體的制劑時，即使在大腸內(nèi)的水分較少，也能有效地使藥理活性物質(zhì)分散。因此使得大腸組織中的局部濃度上升，使藥物能順利地被吸收到血液中，從而獲得優(yōu)良的吸收效率。
下面示出實施例，據(jù)此更具體地解釋本發(fā)明。當然，本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例實施例1(膠囊的制備)使用按以下成分配合制得的溶液對3號羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊(重量約50mg，以下同)進行涂覆操作。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份作為實際操作，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的膠囊基材的芯體上來進行涂覆。該芯體的重量增加為30mg。噴霧后，將該芯體干燥，再把按照以下成分配合而成的溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預先加熱至50℃已包衣過的芯體上，以進行再涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份其重量增加值為30mg。
實施例2(2層包衣的硫酸鋇膠囊的制備)將一種含硫酸鋇的粉末按以下的處方填充入3號HPMC膠囊中，從而制得一種重量為425mg的膠囊劑。
硫酸鋇375mg在該膠囊芯體上涂覆一種按以下成分配成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是說，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的芯體上來進行涂覆。由內(nèi)層包衣所引起的芯體重量增加值為30mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，再加熱至50，然后使用按以下成分配合而成的溶液在50℃下連續(xù)地進行噴霧涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份由外層包衣所造成的重量增加值為30mg。
(陽離子型共聚物包衣的硫酸鋇膠囊的制備)另一方面，為了進行比較，將一種含硫酸鋇的粉末按以下處方填充入3號HPMC膠囊中，從而制得一種重量為425mg的膠囊劑。
硫酸鋇375mg然后在該膠囊的芯體上涂覆按以下成分配合而成的溶液。
7.0重量份乙醇70.0重量份水 19.5重量份滑石3.5重量份作為實際操作，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的芯體上來進行涂覆。該芯體的重量增加值為30mg。
試驗例1(硫酸鋇膠囊對狗的體內(nèi)試驗)使用實施例2中制得的硫酸鋇膠囊向狗給藥，隨時地進行X射線攝影，借此觀察藥物在消化道中的移動和崩解情況。其結(jié)果，如圖1所示，由陽離子型共聚物包衣的硫酸鋇膠囊(比較例)在胃中就已崩解，另一方面，如圖2所示，2層包衣的硫酸鋇膠囊(實施例)在大腸中崩解。
試驗例2(使用硫酸鋇膠囊進行狗的體內(nèi)試驗以進行最適包衣量的評價)按照試驗例1的方法對膠裳的最適包衣量進行評價。在大小不同的1～5號膠囊上按照與實施例2同樣的處方進行2層涂覆操作，按照不同的包衣量，也就是按照不同的芯體重量增加值，來進行涂覆。應予說明，在任一種情況下，內(nèi)層(陽離子)與外層(陰離子)的包衣量都是相等的。
具體的試驗方案及其結(jié)果如下所述。
也就是說，首先，使用5號膠囊制備5種硫酸鋇膠囊。內(nèi)層與外層各自包衣量的最小值為10mg，最大值為30mg。使用這些制劑和4條小獵犬，對每一條小獵犬口服投給5個膠囊，通過X射線攝影來觀察投與后膠囊在體內(nèi)的動態(tài)。
如表1所示，對于5號膠囊來說，如果是內(nèi)層和外層各自皆在15～25mg范圍內(nèi)的制劑，則它在大腸內(nèi)的崩解性為100％，而如果包衣量在該范圍之外，則可以看到它或者在小腸中崩解(膠囊編號5-1)，或者未崩解就直接隨糞便一起排出(膠囊編號5-5)。
應予說明，表1中的附圖編號分別表示附圖3～7。
另外，使用3號膠囊，同樣地制備一種內(nèi)層與外層各自的包衣量皆為20～40mg的制劑，同樣地觀察該制劑在狗體內(nèi)的崩解情況，結(jié)果如表2所示，可以看出，包衣量為25～35mg的制劑具有100％的大腸特異性。另外，使用2號膠囊(表3)或1號膠囊(表4)同樣地進行狗的體內(nèi)崩解試驗，可以確認，對于2號膠囊，當其內(nèi)層和外層各自的包衣量均為30～50mg時，以及，對于1號膠囊，當其內(nèi)層和外層各自的包衣量為35～60mg時，這些制劑皆有100％的大腸特異崩解性。
表1對5號膠囊制劑最佳包衣量的研究

表2對3號膠囊制劑最佳包衣量的研究

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表3對2號膠囊制劑最佳包衣量的研究

表4對1號膠囊制劑最佳包衣量的研究

從以上的結(jié)果可以看出，對于5號膠囊來說，當其內(nèi)層和外層各自的包衣量均為10mg時，在小腸中已觀察到崩解的發(fā)生，因此可以認為，如果包衣量在該數(shù)值以下，則不能特異地到達大腸中。另外，當包衣量為30mg時，可以觀察到隨著糞便排泄的未崩解的制劑，因此可以認為，對于5號膠囊來說，如果包衣量高于上述數(shù)值，則存在不崩解的可能性。
對其他序號膠囊也進行了體內(nèi)試驗，根據(jù)試驗結(jié)果的評價是，當相對于各種不同大小的膠囊的包衣量超出下面表5的范圍時，不能達到該制劑的目的。
表5

實施例3(潑尼龍膠囊(液劑)及片劑的制備)按照以下處方制備含潑尼龍的液劑，然后將此液劑填充入3號HPMC膠囊中，從而制得一種重量為150mg的膠囊劑。潑尼龍3.0重量份脫氧膽酸鈉10.0重量份PEG40087.0重量份另一方面，為了進行對比，按照以下處方制備一種含潑尼龍的粉末，然后用壓片機將其壓制成一種直徑為7mm，重量為200mg的片劑。潑尼龍 10.0重量份乳糖 69.0衙呈份結(jié)晶纖維素 10.0重量份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10.0重量份硬脂酸鎂 1.0重量份在這些芯體上分別涂覆按下面組分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱到50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。該芯體的重量增加值，在膠囊的情況下為30mg，在片劑的情況下為16mg。噴霧后，把已包衣的芯體干燥，然后再涂覆按下面成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份也就是說，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的已形成內(nèi)包衣層的芯體上來進行涂覆。由外包衣層引起的重量增加，在膠囊的情況下為30mg，在片劑的情況下為16mg。
試驗例3<潑尼龍膠囊(液劑)和片劑的體內(nèi)溶出試驗>
將實施例3中制得的潑尼龍膠囊和片劑按FTC法進行潑尼龍的溶出試驗。其結(jié)果如圖8所示，可以看出，與片劑相比，膠囊中的主藥溶出更快。
實施例4<降鈣素膠囊(粉末)的制備>
按照以下處方制備一種含降鈣素的粉末，然后將其填充入3號HPMC膠囊中，制得一種重量為150mg的膠囊劑。降鈣素 10.0重量份癸酸鈉 45.0重量份甘草酸二鉀 45.0重量份在該膠囊上涂覆一種由以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是說，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的芯體上來進行涂覆。芯體的重量增加為30mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，再預熱至50℃，然后使用按以下成分配合而成的溶液在50℃下連續(xù)地進行噴霧涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份重量的增加為30mg。
實施例5〔降鈣素膠裳(液劑)的制備〕處方1按照以下的處方制備含降鈣素的液劑，然后將其填充入3號HPMC膠囊中，從而制得一種重量為425mg的膠囊劑。降鈣素 10.0重量份甘油 80.0重量份蔗糖脂肪酸酯〔F-160商品名(第一工業(yè)制藥(株)制)〕10.0重量份處方2按照以下的處方制備含降鈣素的液劑，然后將其填充入與上述同樣的膠囊中，從而制得一種重量為425mg的膠囊劑。降鈣素10.0重量份PEG40080.0重量份脫氧膽酸鈉10.0重量份然后在上述膠囊上分別涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是說，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的芯體上來進行涂覆。芯體的重量增加為30mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份也就是說，通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧到預熱至50℃的已形成內(nèi)包衣層的芯體上來進行涂覆。由外包衣層引起的重量增加為30mg。
實施例6<含有5-氟尿嘧啶的膠囊(粉末)的制備>
按照以下處方制備一種含5-氟尿嘧啶的粉末，然后將其填充入3號HPMC膠囊中，制得一種重量為150mg的膠囊劑。5-氟尿嘧啶 50.0重量份交聯(lián)聚乙烯吡咯酮50.0重量份在所獲的膠囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。芯體的重量增加為30mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙烯醇6000 0.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。由外包衣層引起的重量增加為30mg。
實施例7<5-氟尿嘧啶膠囊(液劑)的制備>
處方1按照以下處方制備一種含5-氟尿嘧啶的液劑，然后將其充填入3號HPMC膠囊中，制得一種重量為300mg的膠囊劑。5-氟尿嘧啶 50.0重量份大豆油 50.0重量份處方2按照以下處方制備一種含5-氟尿嘧啶的液劑，然后將其填充入3號HPMC膠囊中，制得一種重量為300mg的膠囊劑。5-氟尿嘧啶50.0重量份PEG40050.0重量份在上述的膠囊上分別涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。芯體的重量增加為30mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。由外包衣層引起的重量增加為30mg。
實施例8<含有磷酸倍氟美松鈉的膠囊(粉末)的制備)按照以下處方制備一種含磷酸倍氟美松鈉的粉末，然后將其填充入2號HPMC膠囊中(重量約53.3g，以下同)，制得一種重量為200mg的膠囊劑。磷酸倍氟美松鈉 4.0重量份交聯(lián)聚乙烯吡咯酮50.0重量份乳糖46.0重量份在該膠囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。芯體的重量增加為40mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。芯體的重量增加為40mg。
實施例9<磷酸倍氟美松鈉(液劑)的制備>
處方1按照以下處方制備一種含磷酸倍氟美松鈉的液劑，然后將其填充入2號HPMC膠囊中，制得一種重量為400mg的膠囊劑。磷酸倍氟美松鈉5.0重量份大豆油95.0重量份處方2按照以下處方制備一種含磷酸倍氟美松鈉的液劑，然后將其填充入2號HPMC膠囊中，制得一種重量為400mg的膠囊劑。磷酸倍氟美松鈉5.0重量份PEG40095.0重量份在上述的膠囊上分別涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。芯體的重量增加為40mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。由外包衣層引起的重量增加為40mg。
實施例10〈ブデソニド(液劑)的制備>
處方1按照以下處方制備一種含ブデソニド的液劑，然后將其填充入2號HPMC膠囊中，制得一種重量為400mg的膠囊劑。ブデソニド5.0重量份大豆油95.0重量份處方2按照以下處方制備一種含ブデソニド的液劑，然后將其填充入2號HPMC膠囊中，制得一種重量為400mg的膠囊劑。ブデソニド5.0重量份PEG 400 95.0重量份在上述的膠囊上分別涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)層。芯體的重量增加為40mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。由外包衣層引起的重量增加為40mg。
實施例11<雙氯芬酸鈉(液劑)的制備>
按照以下處方制備一種含雙氯芬酸鈉的液劑，然后將其填充入2號HPMC膠囊中，制得一種重量為400mg的膠囊劑。雙氯芬酸鈉5.0重量份甘油 95.0重量份在膠囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)地噴霧的方法在預熱至50℃的芯體上涂覆內(nèi)部層。芯體的重量增加為40mg。噴霧后，將已包衣的芯體干燥，進而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水 18.8重量份滑石3.5重量份聚乙二醇60000.7重量份通過將上述溶液在50℃下連續(xù)噴霧的方法在預熱至50℃并已形成內(nèi)包衣層的芯體上涂覆最外層。由外包衣層引起的芯體重量增加為40mg。
工業(yè)上利用的可能性正如上面詳細說明的那樣，本發(fā)明提供了一種在胃和小腸中沒有任何變化，但一旦到達大腸就開始崩解，同時迅速釋放藥物的制劑。因此有可能提供一種適用于治療大腸癌，潰瘍性大腸炎、便秘、腹瀉等大腸疾病和骨質(zhì)疏松等全身性疾病的制劑。
權(quán)利要求
1．一種口服制劑用膠囊，其特征在于，它由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和羥丙基甲基纖維素的混合物、明膠或瓊脂構(gòu)成該膠囊的基材，該基材的表面依次被陽離子型共聚物和陰離子型共聚物包衣。
2．權(quán)利要求1所述的口服制劑用膠囊，其中，構(gòu)成內(nèi)層的陽離子型共聚物是甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物或聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯。
3．權(quán)利要求1所述的口服制劑用膠囊，其中，構(gòu)成外層的陰離子型共聚物是選自甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素中的至少一種物質(zhì)。
4．權(quán)利要求1～3中任一項所述的口服制劑用膠囊，其中，內(nèi)層的陽離子型共聚物和外層的陰離子型共聚物各自的包衣重量在5～200mg的范圍內(nèi)。
5．權(quán)利要求4所述的口服制劑用膠囊，其中，內(nèi)層的陽離子型共聚物和外層的陰離子型共聚物各自的包衣量在15～60mg的范圍內(nèi)。
6．權(quán)利要求1～5中任一項所述的口服制劑用膠囊，其中，內(nèi)層陽離子型共聚物和外層陰離子型共聚物各自的包衣重量，作為相對于膠囊表面積的重量，在0.08～0.13mg/mm2的范圍內(nèi)。
7．一種口服膠囊制劑，其特征在于，在權(quán)利要求1～6中任一項所述的膠囊的內(nèi)部封裝入藥理活性物質(zhì)。
8．權(quán)利要求7所述的口服膠囊制劑，其中所說的藥理活性物質(zhì)是選自多肽類、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗生素、化療劑、潰瘍性大腸炎治療劑、過敏性腸道疾病綜合癥治療劑、甾類藥劑、維生素類、便秘藥、抗過敏藥和免疫抑制劑中的至少一種。
9．權(quán)利要求7或8所述的口服膠囊制劑，其中，配合吸收促進劑和液劑后封裝入膠囊內(nèi)部。
10．權(quán)利要求9所述的口服膠囊制劑，作為吸收促進劑，從蔗糖脂肪酸酯、甘草酸鹽、甘草亭酸、膽汁酸及膽汁酸的結(jié)合物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯、己二酸、堿性氨基酸、聚乙二醇、癸酸鈉、十二烷基硫酸鈉和脫氧膽酸鈉中選擇。
11．權(quán)利要求9所述的口服膠囊制劑，作為液劑，從甘油、大豆油、聚乙二醇400、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、焦硫代癸烷、芝麻油、紅花油、棉籽油和橄欖油中選擇。
12．權(quán)利要求7～11中任一項所述的口服膠囊制劑，它是一種下部消化道釋放性的口服膠囊制劑。
全文摘要
提供了一種口服制劑用膠囊,它適用于大腸癌、潰瘍性大腸炎、便秘、腹瀉等大腸疾病和骨質(zhì)疏松癥等全身性疾病,它在胃和小腸中沒有任何變化,但一旦到達大腸就開始崩解,同時迅速地釋放藥物,該膠囊的基材是羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚乙二醇配合HPMC、明膠或瓊脂,在該膠囊中封裝入藥理活性物質(zhì)粉末或液體,在該膠囊基材的表面上形成由陽離子型共聚物構(gòu)成的內(nèi)層和陰離子型共聚物構(gòu)成的外層這種兩層包衣結(jié)構(gòu)。
文檔編號A61K9/48GK1226822SQ9719693
公開日1999年8月25日 申請日期1997年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月2日
發(fā)明者谷田宣文, 青木潤, 中西勝 申請人:久光制藥株式會社