專(zhuān)利名稱(chēng)：奧硝唑滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于抗阿米巴、滴蟲(chóng)及厭氧菌的藥物組合物，特別涉及以?shī)W硝唑?yàn)樵现苽涠傻囊环N藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)(如滴蟲(chóng)等)感染作用。其發(fā)揮抗微生物作用，是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基或通過(guò)自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。可廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴原蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)、毛滴蟲(chóng)等感染引起的各種疾病。婦科臨床常見(jiàn)的感染性疾病包括細(xì)菌性陰道病、滴蟲(chóng)病、盆腔炎、念珠菌性陰道炎，由淋球菌、梅毒螺旋體等引起的性傳播疾病以及婦科手術(shù)中的感染。上述感染性疾病的致病菌多數(shù)包括厭氧菌。因此，奧硝唑在婦科感染中的應(yīng)用非常廣泛。
目前，我國(guó)硝基咪唑類(lèi)藥物應(yīng)用非常廣泛，是抗厭氧菌的首選藥物。奧硝唑與前兩代產(chǎn)品相比，主要有兩方面優(yōu)勢(shì)，第一是抗菌活性較高，體外試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)，這也是臨床試驗(yàn)中，奧硝唑的臨床治愈率高于其他兩種藥物的關(guān)鍵所在。第二是耐受性，替硝唑和甲硝唑在動(dòng)物試驗(yàn)中被證實(shí)有致癌、致畸作用，而奧硝唑則沒(méi)有，同時(shí)奧硝唑其他的副反應(yīng)也較少。因此在長(zhǎng)期用藥、孕婦用藥、哺乳期用藥方面，奧硝唑有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。另外由于奧硝唑安全范圍較大，使用過(guò)程中無(wú)需檢測(cè)血藥濃度，而甲硝唑與替硝唑則需要檢測(cè)血藥濃度，可見(jiàn)奧硝唑相對(duì)于前兩代硝基咪唑在臨床使用方面具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，必將成為臨床預(yù)防和治療厭氧菌感染的主要用藥(賈萍.奧硝唑在婦科臨床中的應(yīng)用.成都醫(yī)藥2004年2月第30卷第1期第59頁(yè))。
根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-454)-2003Z所載，現(xiàn)有用于臨床的奧硝唑制劑有片劑、膠囊和注射液等。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)明顯和生物利用度低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團(tuán))的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時(shí)由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過(guò)舌下黏膜直接吸收并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過(guò)效應(yīng)，也避免了某些藥物對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。
然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關(guān)設(shè)備也還未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化的程度，利用現(xiàn)有技術(shù)制備滴丸時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量受藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類(lèi)及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標(biāo)與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量指標(biāo)相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴(yán)重影響著用藥量的準(zhǔn)確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實(shí)用性也隨之降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠符合國(guó)家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的奧硝唑滴丸，本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸，同時(shí)也具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計(jì)量準(zhǔn)確、服用方便，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的特點(diǎn)。本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸，以?shī)W硝唑?yàn)樵希c作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案，即可得到本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸[制備方法]1.藥物原料奧硝唑1.1化學(xué)名稱(chēng)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑1.2分子識(shí)C7H10CIN3O31.3化學(xué)結(jié)構(gòu)式 2.基質(zhì)聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.藥物原料與基質(zhì)的配比以g或kg為單位，奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；其中更為優(yōu)選的配比為奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；
4.按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取奧硝唑和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)逐漸加入奧硝唑，直至得到含有奧硝唑和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的狀態(tài)；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有奧硝唑和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
注冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)(如滴蟲(chóng)等)感染作用。其發(fā)揮抗微生物作用，是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基或通過(guò)自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。可廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴原蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)、毛滴蟲(chóng)等感染引起的各種疾病。婦科臨床常見(jiàn)的感染性疾病包括細(xì)菌性陰道病、滴蟲(chóng)病、盆腔炎、念珠菌性陰道炎，由淋球菌、梅毒螺旋體等引起的性傳播疾病以及婦科手術(shù)中的感染。上述感染性疾病的致病菌多數(shù)包括厭氧菌。因此，奧硝唑在婦科感染中的應(yīng)用非常廣泛。
根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-454)-2003Z所載，現(xiàn)有用于臨床的奧硝唑制劑有片劑、膠囊和注射液等。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)明顯和生物利用度低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關(guān)設(shè)備也還未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化的程度，利用現(xiàn)有技術(shù)制備滴丸時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量受藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類(lèi)及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標(biāo)與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量指標(biāo)相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴(yán)重影響著用藥量的準(zhǔn)確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實(shí)用性也隨之降低。
本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸與利用現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的制備方法制備而成的滴丸以及奧硝唑的其它口服制劑相比具有以下有益效果1.利用本發(fā)明所提供的制備方法制備而成的奧硝唑滴丸，所制得的產(chǎn)品圓整率高、丸重差異小，完全能夠滿足國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的關(guān)于滴丸制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此使得臨床上用藥量的準(zhǔn)確性大為提高，生產(chǎn)成本降低，因此也具備了真正的工業(yè)實(shí)用性。
2.本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與奧硝唑一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
3.本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。
4.本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
5.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述奧硝唑滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。
1.藥物原料奧硝唑2.單一基質(zhì)選自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤(pán)40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等載體中的一種；3.組合基質(zhì)以g或kg為單位，按重量份計(jì)，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精、吐溫等載體進(jìn)行組合試驗(yàn)；3.1兩種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫，與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.2三種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.3四種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一種或兩種以上的混合物；4.藥物原料與基質(zhì)的配比(以g或kg為單位，按重量份計(jì))藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；5.按照[制備方法]4～7給出的過(guò)程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格的奧硝唑滴丸。
實(shí)驗(yàn)一 單一基質(zhì)的試驗(yàn)為了觀察奧硝唑與不同基質(zhì)配合所制得的奧硝唑滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將奧硝唑分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤(pán)40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等基質(zhì)相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組奧硝唑與不同基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1～表3。
實(shí)驗(yàn)二 兩種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察奧硝唑與兩種不同基質(zhì)配合所制得的奧硝唑滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環(huán)糊精(β環(huán)糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫，分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將奧硝唑與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組奧硝唑與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4～表6。
實(shí)驗(yàn)三 三種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察奧硝唑與三種不同基質(zhì)配合所制得的奧硝唑滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將奧硝唑與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組奧硝唑與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7～表9。
實(shí)驗(yàn)四 四種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察奧硝唑與四種不同基質(zhì)配合所制得的奧硝唑滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將奧硝唑與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組奧硝唑與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10～表12。
表1奧硝唑與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1)

表2奧硝唑與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶3)

表3奧硝唑與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶10)

表4奧硝唑與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1)

表5奧硝唑與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶3)

表6奧硝唑與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶9)

表7奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1)

表8奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶3)

表9奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶9)

表10奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1)

表11奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶3)

表12奧硝唑與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)奧硝唑與基質(zhì)的比例為1∶1時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
2.當(dāng)奧硝唑與基質(zhì)的比例為1∶3時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開(kāi)始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)奧硝唑與基質(zhì)的比例為1∶9時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種抗阿米巴、滴蟲(chóng)及厭氧菌的藥物組合物奧硝唑滴丸，以?shī)W硝唑?yàn)樗幬镌?，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1所述基質(zhì)選自聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2以g或kg為單位，奧硝唑∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。1.3按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取奧硝唑和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)逐漸加入奧硝唑，直至得到含有奧硝唑和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；1.4調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的狀態(tài)；1.5待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有奧硝唑和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的奧硝唑滴丸，其特征在于所述奧硝唑與所述基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
3.如權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮滴丸，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于抗阿米巴、滴蟲(chóng)及厭氧菌的藥物組合物，特別涉及以?shī)W硝唑?yàn)樵现苽涠傻囊环N口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種既能夠符合國(guó)家有關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，同時(shí)也具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計(jì)量準(zhǔn)確、服用方便，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的奧硝唑滴丸。本發(fā)明所涉及的奧硝唑滴丸，以?shī)W硝唑?yàn)樵?，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1751680SQ20051010247
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2005年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者曲韻智, 徐俊福 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司