專利名稱::作為加壓素受體拮抗劑的吲哚-3-基-羰基氮雜螺環(huán)衍生物的制作方法作為加壓素受體拮抗劑的吲哚-3-基-羰基氮雜螺環(huán)衍生物本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,芳基、5或6元雜芳基或磺?;蓟?,其各自任選地被一個或多個B-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,OR*,NRiR",Cw環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)n-(CO)-Rb或畫(CH2V(S02)-Rb,其中Rb是取代,Cw環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基,其各自任選地^皮一個或多個B取代,或者Ri和RS與它們所連接的吲咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被-O取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個H,羥基,卣素,氛基,硝基,任選地被-NRi"Riv取代的d-6-烷基,Ci-6-坑氧基,-0-12-(:2_6-鏈烯基,或苯甲氧基,或者兩個R2與它們所連接的吲咮環(huán)形成單氧或二氧橋;R3是H,鹵素,-(CO)-Re,其中Re是Ci-6-坑基,(CH2)n-NRiR",-(CH2)n-NRi"Riv,或任選地被d—6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,或Cw-烷基或芳基,其各自任選地被下述基團所取代鹵素,-0(CO)-CL6-烷基,或-NH(CO)Rd,其中Rd是任選地被卣素或硝基所取代的CL6-烷基,或Rd是芳基或5或6元雜芳基,其各自任選地被卣素、硝基、烷基或C^-卣代烷基所取代;B是卣素,氛基,NRiR",任選地被氰基、卣素、d—6-烷氧基所取代的d—6-烷基,Ci—6-坑氧基,CL6-囟代烷氧基,C3—6-環(huán)烷基,-C(0)0-d—6-烷基,畫C(O)NRiR",-C(O)-Cw烷基,-S(0)2-d-6-烷基,-S(0)2-NR'R",或(CRi"RivV苯基,或(CRiiiR、-5或6元雜芳基,其中所述苯基或5或6元雜芳基部分可以任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代卣素、氰基、NRiR"、任選地被氰基或d—6-烷氧基所取代的Cw-烷基、C^-烷氧基、Cw卣代烷氧基、Cw環(huán)烷基、-C(0)0-d.6-烷基、-C(O)-NRiR"、-C(O)-Cw烷基、曙S(0)2-d.6-烷基或-S(0);rNRJR";Ri和R"各自獨立地是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(CC^O-Cw-烷基、-C(0)-NR"iRiv、-(:(0)-<:1.6-烷基、-8(0)2-<:1-6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;Ri"和Riv各自獨立地是H或C,-6-烷基;m是1至6;n是0至4;A是式(a)或(b)基團的其中之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R"是氫或d—6-烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。式(I)化合物可以含有一些不對稱的碳原子。因此,本發(fā)明包括式(I)化合物所有的立體異構(gòu)體形式,包括每個單獨的對映異構(gòu)體及其混合物?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物在Vla受體上表現(xiàn)出較好的活性。因此,本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病的藥物中的用途。加壓素是九個氨基酸的肽段,主要是由丘腦下部室旁核產(chǎn)生。已知三種加壓素受體,都屬于I型G-蛋白偶聯(lián)受體。Via受體是在腦、肝臟、血管平滑肌、肺、子宮和睪丸中表達,Vlb或V3受體是在腦和腦下腺中表達,V2受體是在腎臟中表達,在那里它調(diào)控水排泄和介導(dǎo)加壓素的抗利尿作用。在外周系統(tǒng)中,加壓素作為神經(jīng)激素并刺激血管收縮、糖原分解和抗利尿。在腦部,加壓素作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)并在應(yīng)激過程中在杏仁核中增加(Ebner,K.,C.T.Wotjak,等人,(加02)."受迫游泳觸發(fā)了杏仁核內(nèi)加壓素的釋放以調(diào)節(jié)大鼠的應(yīng)激應(yīng)對策略(Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats.)",EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受體在腦部廣泛表達,特別是在周邊區(qū)域如杏仁核、側(cè)間隔和海馬回中,所述區(qū)域在調(diào)控焦慮中起重要作用。事實上,Via敲除的小鼠在迷宮、開放區(qū)域和暗光盒子中表現(xiàn)出焦慮行為減少(Bielsky,I.F"S.B.Hu,等人,(2003)."在加壓素Via受體敲除的小鼠中社會認知的深度損傷和焦慮類行為的減少(ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice.)",Neuropsychopharmacology)。通過在隔膜中注射反義寡核苷酸下調(diào)Vla受體同樣可以造成焦慮行為減少(Landgraf,R.,R.Gerstberger等人,(1995)."VI加壓素受體反義寡聚脫氧核苷酸在隔膜中減少了大鼠中加壓素的結(jié)合、社會判斷力和焦慮相關(guān)的行為(Vlvasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats.)",RegulPept59(2):229-39)。Via受體還通過在腦部孤束核中樞性地調(diào)節(jié)血壓和心率來介導(dǎo)加壓素調(diào)節(jié)心臟血管的作用(Michelini,L.C.andM.Morris(1999)."內(nèi)源性加壓素調(diào)節(jié)對于體育鍛煉的心血管應(yīng)答(Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise.)",AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周系統(tǒng),它可以誘導(dǎo)血管平滑肌收縮,并且Vla受體的慢性抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液動力學(xué)參數(shù)(VanKerckhoven,R.,I.Lankhuizen,等人,(2002)."慢性的加壓素V(1A)而非V(2)受體的拮抗作用預(yù)防了心肌梗塞大鼠的心力衰竭(ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats.)",EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此,加壓素受體拮抗藥物可以有效的治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病。本發(fā)明優(yōu)選的適應(yīng)癥是治療焦慮癥和抑郁性疾病。本文所用的"芳基"是指單價環(huán)芳烴基團,包括單、雙或三環(huán)的芳香環(huán)。芳基基團的例子包括但不限于,任選地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、苯氧苯基、聯(lián)苯、二苯甲叉、氨基二苯、二苯硫基、二苯基磺?;投疆惐?,以及下文實施例中具體說明的那些基團。芳基的取代基包括但不限于鹵素、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基,并且更優(yōu)選苯基。本發(fā)明的芳基基團可以進一步被兩個鄰位的取代基所取代,所述鄰位取代基與芳基基團上的碳一起形成含有一或兩個選自N和O的雜原子的稠合的、飽和或部分飽和的5至6元環(huán)。對于附加環(huán)優(yōu)選含有兩個O雜原子的5至6元環(huán)。這類被取代的芳基基團的例子包括但不限于苯并二巧惡烷基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。"C1-6-烷基"表示含有1至6個碳原子的飽和的直鏈或是支鏈的烴基團,例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的d-6-烷基集團是Q-4-基團,即,含有一至四個碳原子的烷基基團。"Cw烷氧基"表示其中烷基為如上所定義并通過氧原子連接的基團。優(yōu)選的C卬烷氧基基團是甲氧基和乙氧基以及下文的實施例中具體說明的那些基團。"C2-6-鏈烯基,,表示2至6個碳原子的碳鏈,其鏈中包含雙鍵。C1-6-鏈烯基包括乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、丁烯-l-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4畫基、己烯國l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。"苯曱氧基"表示通過氧原子連接的節(jié)基基團。"鹵素"表示氯(C1)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。術(shù)語"C1-6-卣代烷基"表示被一個或多個卣素取代的如上所定義的C1-6-烷基基團。C1-6-鹵代烷基的例子包括但不限于被一個或多個C1、F、Br或I原子所取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。優(yōu)選的C1-6-卣代烷基是二氟或三氟-甲基或乙基。"d—6-卣代烷氧基"表示被一個或多個卣素取代的如上所定義的d-6-烷氧基基團。d-6-面代烷氧基例子包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。優(yōu)選的C^-卣代垸氧基是二氟或三氟-曱氧基或乙氧基。"C3-6-環(huán)烷基"表示包含單環(huán)的單價或二價的飽和碳環(huán)基團。除非另有特別說明,環(huán)烷基可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基所取代,其中所述取代基各自獨立地是羥基、d一6-烷基、Cw烷氧基、鹵素、氨基。環(huán)烷基基團包括任選地被取代的環(huán)丙基、任選地被取代的環(huán)丁基、任選地被取代的環(huán)戊基和任選地被取代的環(huán)己基,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。"4至7元雜環(huán)烷基"是指由4到7個原子作為環(huán)原子的單環(huán)飽和的單價基團,環(huán)中包括一個、兩個或三個選自氮、氧、硫的雜原子,其余原子為碳原子。除非另有特別說明,4至7元雜環(huán)烷基可以任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代,其中取代基各自獨立的是羥基、C^-烷基、Ci6-垸氧基、d,6-烷硫基、鹵素、d_6鹵代烷基、d—6-羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、Cw烷基氨基、二(d."烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。雜環(huán)基團的例子包括但不限于,任選地被取代的氧雜環(huán)丁烷、任選地被取代的四氫呋喃基、任選地^皮取代的哌咬基、任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的嗎啉基、任選地被取代的哌溱基等,以及下文的實施例中具體說明的那些基團。取代基可以選自d—6-烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、卣素、CN、OH、NH2以及下文的實施例中具體說明的那些基團。"5或6元雜芳基"是指5或6個環(huán)原子組成的芳香環(huán),其包含一個、兩個或三個選自N、O或S的雜原子,其余原子為碳原子。除非另有特別說明,5或6元雜芳基可以任選地凈皮一個、兩個、三個或四個取代基所取代,其中取代基各自獨立的是羥基、Cw烷基、d,6-烷氧基、d—6-烷硫基、鹵素、C^鹵代烷基、d,6-羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、d,6-烷基氨基、二(CL6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。雜芳基基團的例子包括但不限于,任選地被取代的咪唑基、任選地被取代的噴、唑基、任選地被取代的噻唑基、任選地被取代的吡溱基、任選地被取代的吡咯基、任選地被取代的吡噪基、任選地被取代的吡咬基、任選地被取代的嘧1^、任選地被取代的呋喃基,以及本文中具體例證的那些基團。"磺?;蓟?,,表示通過磺酰基基團連接的如上所定義的芳基基團。表述"兩個R2與它們所連接的吲味環(huán)形成單氧或二氧橋"表示下式的單氧或二氧橋的結(jié)構(gòu)其連接式(I)化合物中R2所結(jié)合的苯基或吲哚環(huán)的兩個相鄰碳原子。用于例證該表述"R1和R3與它們所連接的吲咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被-O取代"的例子是術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽,,包括無機酸和有機酸的鹽,例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲苯磺酸的鹽,以及下文的實施例中具體說明的那些鹽。詳細說來,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。其中R是氫,或是Ci6-烷基,或是芳基、5或6元雜芳基或磺?;蓟淙芜x地被一個或多個B取代,或是-(CH2)m-R3,其中Ra是CN,OR*,NR'R",Q-6-環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地被一個或多個B取代,或是-(CH2)『(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是Ci-6-坑基,Ci-6-坑氣基,C3—6-環(huán)烷基,國(CH2)m畫NR"iRiv,NR'R",<:3.6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,或者!^和RS與它們所連接的丐I咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地,皮=0取代;W是一個或多個H、羥基、鹵素、氰基、硝基、任選地被-NR"iRiv取代的Cw-烷基、Cw-烷氧基、-0-012-<:2-6-鏈烯基、或苯曱氧基,或者兩個R2與它們所連接的吲咪環(huán)形成單氧或二氧橋;R3是H,或是卣素,或是-(CO)-R、其中Re是Ci-6-坑基,-(CH2)n-NR'R",-(CBbVNRiiiRiv,任選地被d—6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,或是CL6-烷基或芳基,其各自任選地被下述基團所取代鹵素,-0(CO)-d-6-烷基,或-NH(CO)Rd,其中Rd是任選地被卣素或硝基所取代的d.6-烷基,或Rd是芳基或5或6元雜芳基,其任選地被鹵素、硝基、Cw-烷基或CL6-離代烷基所取代;B是鹵素,氰基,NRiR",任選地被氰基、鹵素、Cw-烷氧基所取代的Cj-6-烷基,d-6-烷氧基,C!-6-卣代烷氧基,Q-6-環(huán)烷基,-C(0)0-d-6-烷基,-C(O)NRiR",-C(0)-d-6-烷基,-8(0)2-<:1_6-烷基,-S(0)2-NRJR",或(CR"iRiv)n-苯基,或(CRi"Riv)n-5或6元雜芳基,其中所述苯基或5或6元雜芳基部分任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、NRiR"、任選地被氰基或C^-烷氧基所取代的Q-6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-卣代烷氧基、<:3-6-環(huán)烷基、-CXCOO-Cw-烷基、誦C(O)曙NRiR"、-C(O)-Cw曙烷基、畫S(0)2-CL6-烷基和-S(0)2畫NRJR";Ri和R"是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(<:0)0-<:1.6-烷基、-C(0)畫NRi"Riv、-<:(0)-<:1_6-烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;R"i和Riv是H或Cw-烷基;m是l至6;n是0至4;A是式(a)或(b)基團的其中之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(a)(b)其中W是氫或d一6-烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。本發(fā)明的另一個實施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是排除下列化合物其中A為基團(b)且I^-I^-RS二H的化合物;和其中A為基團(b)且W為位于吲哚5位的OH、C^-烷氧基、或苯甲氧基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是排除下列化合物其中A為基團(b)且Ri-I^-ie二H的化合物;和其中A為基團(b)且I^為位于吲哚5位的OH、Cw烷氧基、-0-CH2-C2-6-鏈烯基或苯甲氧基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是1^=112=113=11的化合物除外。式(I)的化合物還包括以下的根據(jù)本發(fā)明的式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1至R5的定義如上文的式(I)化合物所述。其中優(yōu)選的式(I-a)化合物是那些定義如下的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Ri是氫,Ci-6烷基,芳基、5或6元雜芳基、磺?;蓟淙芜x地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",(:3-6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地被一個或多個B取代,-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2V(S02)-Rb,其中Rb是Ci—6-坑氧基,NRiR",4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地被一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的巧l咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被-O取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個H,羥基,鹵素,任選地被-NRi"Riv取代的C^-烷基,或Cy坑戰(zhàn)基,R3是H,-(CO)-Rc,其中Re是(CH2)n-NRiR",-(CH2VNRi"Riv,或任選地被d—6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,或d-6-烷基或芳基,其各自任選地被卣素取代;B是卣素,NH2,任選地被氰基或Cw-烷氧基取代的d—6-烷基,c"-坑氧基,d—6-自代烷氧基,C3-6-環(huán)烷基,-C(0)0-C"6-烷基,-(CR"iRiv)n-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代囟素、任選地被氰基或卣素取代的Cw烷基以及C^-烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、Cw烷基、Cw烷基-NR"iRiv、-(CC^O-Cw烷基、-CXC^-NRWr^-C(0)畫CL6-烷基、-8(0)2-(:1_6-烷基或-8(0)2-NRi"R";R"i和Riv各自獨立地是H或Cw烷基;m是l至6;n是0至4;W是氫或C^-烷基;R5是任選地被囟素取代的芳基。最優(yōu)選的式(I-a)化合物是下述定義的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Ci-6-坑基,苯基、蕃唑基、吡梵基、峻喚基、嗜吱基、,嗯峻基、異S惡哇基、吡唑基、咪唑基、磺?;交?,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是氛基,NRiR",C3—6-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基、哌溱基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡淀基、嘧梵基、噠溱基、,懲唑基、異S悉唑基、吡唑基或咪唑基,其各自任選地被一個或多個B取代,-(012)11-(<:0)-1^或-(012)11畫(802)畫1^,其中Rb是Ci-6-坑氧基,NRiR",氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基或苯基,其各自任選地被一個或多個B取代,或者W和113與它們所連接的吲味環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被(CO)取代;存在一個或多個R2,其中每個ie是相同或不同的基團,R"是一個或多個H、羥基、氯、溴、任選地被-NRi"Riv取代的d-6-烷基、OMe或OEt;R3是氫,-(CO)-Re,其中Re是(CBbVNRiR",-(CH2)n-NRi"Riv,氧雜環(huán)丁烷基、哌咬基、哌溱基、嗎啉基,其各自任選地被d_6-烷基取代;Cw-烷基或芳基,其各自任選地被Cl所取代;B是鹵素,NH2,任選地被氰基或C^-烷氧基取代的d-6-烷基,C"6-坑氧基,CL6-閨代烷氧基,<:3.6-環(huán)烷基,-c(o)o-d-6-烷基,或-(CR"iRi-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、任選地被CN或卣素取代的d,6-烷基,以及Cw烷氧基;RJ和R"各自獨立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NR"iR"、-(CC^O-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(O)曙d.6-烷基、畫8(0)2-(:1.6畫烷基或-8(0)2-NRWR";Ri"和Riv各自獨立地是H或Cw烷基;m是l至6;n是0至4;R"是氫或C^烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。本發(fā)明進一步優(yōu)選式(I-a)化合物,其中Ri是氫,Ci-6-坑基,任選地被一個或多個B取代的苯基,-(CH2)m-Ra,其中Ra是NRiR",-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是NRJR";存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個氫、氯、溴、C^-烷基;R3是H,-(CO)-Rc,其中Rc是-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRi"Riv,任選地被Cl取代的Cw烷基;B是鹵素,Ri和R"各自獨立地是H、d-6-烷基、d—6-烷基-NRi"Riv;R"i和Riv各自獨立地是H或C"-垸基;m是1到6;n是1到4;R4是H或C,-6-烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中j^是一個或兩個卣素原子并且Ri、r3、!^和rS如本文所述。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中W是位于吲哚環(huán)6位的鹵素原子。優(yōu)選位于吲哚環(huán)6位的鹵素原子是Cl。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中一個W是位于吲哚環(huán)5位的Cl6-坑基或面素原子,并且還有一個W是位于吲哚環(huán)6位的卣素原子。優(yōu)選位于吲哚環(huán)5位的I^是F或Me,且位于丐l咮環(huán)6位的R2是C1。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中R3是Cw-烷基。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中R3是C"-烷基且R2是H。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-a)化合物,其中RS是d,6-烷基且I^是H,或者RS是H且I^是囟素,特別是在吲哚環(huán)的6位是Cl。本發(fā)明包含下面所列舉的化合物2-6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-N,N-二甲基-乙酰胺;8曙[6-氯-l-(3,5-二氟-芐基)-lH-吲哚-3-羰基-3-曱基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基I-N-甲基-乙酰胺;8-(l-芐基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.51癸-4-酮;8曙[6-氯-l-(3-氯-2-氟-芐基)-lH-吲哚-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;8-[6-氯-l-(2-二曱氨基-乙基)-lH-吲咮-3-羰基卜3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基l-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺;8-(1_芐基_2-曱基-111-吲哚-3-羰基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;8-[(1-芐基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮;8-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-乙酰胺;8-(l-芐基-2-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯-苯基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮;8-(lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5]癸-4-酮;和8-[(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮。式(I)的化合物還包括以下的根據(jù)本發(fā)明的式(I-b)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Ri到R3如上文的式(I)化合物所定義。優(yōu)選的式(I-b)化合物是那些定義如下的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R,是氫,Ci—6畫坑基,芳基、5或6元雜芳基或磺?;蓟淙芜x地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>C3—6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地凈皮一個或多個B取代,-(0^2)11-(<:0)-1^或-((:112)11-(802)-1^,其中Rb是C^-烷氧基,NRiR",4至7元-雜環(huán)烷基、芳基,其任選地被一個或多個B取代,或者W和W與它們所連接的吲咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被=0取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個H、鹵素、任選地被-NR"iRiv取代的C^-烷基;R3是H,-(CO)-R、其中Re是畫(CH2VNRiR",-(CH2VNR"iRiv,或任選地被d,6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,d-6-烷基或芳基,其各自任選地被卣素取代;B是鹵素,任選地被氰基或Cw烷氧基取代的d-6-烷基,d—6-卣代烷氧基,C3-6-環(huán)烷基,國C(0)0-d-6-烷基,或-(CRi"Ri-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代卣素、任選地被氰基或卣素取代的d-6-烷基以及C^烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、d—6-烷基、d—6-烷基-NRi"Riv、-(CC^O-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(0)-d—6-烷基、-8(0)2-<:1.6誦烷基或-8(0)2-NR"JRiv;R"i和Riv各自獨立地是H或d,6-烷基;m是l至6;n是0至4。最優(yōu)選的式(I-a)化合物是下述定義的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中W是氫,C1-6-坑基,苯基、瘞唑基、P比咬基、喊嚷基、嘧咬基、,嗯唑基、異S惡唑基、吡唑基、咪唑基或磺?;交?,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",C3,6-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基、哌噪基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡咬基、嘧咬基、鈦溱基、噍唑基、異悉唑基、吡唑基或咪唑基,其各自任選地被一個或多個B取代,隱(CH2)n陽(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是Ci-6-坑氧基,NRiR",氧雜環(huán)丁烷基、哌淀基、哌溱基、嗎啉基或苯基,其各自任選地-故一個或多個B取H或者R1和R3與它們所連接的P引咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被=0取代;存在一個或多個R2,其中每個I^是相同或不同的基團,W是一個或多個H、氯、溴、任選地被-NRi"Riv取代的d—6-烷基;R3是H,-(CO)-Re,其中Re是(CH2)n-NRiR",-(CH2)n-NR"iRiv,氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嚷基、嗎啉基,其各自任選地被烷基取代;C^-烷基或芳基,其各自任選地被Cl所取代;B是卣素,NH2,任選地被氰基或d,6-烷氧基取代的d,6-烷基,Ci-6-坑氧基,d-6-鹵代烷氧基,C3-6-環(huán)坑基,-C(0)0-d-6-烷基,或-(CRi"Riv)n-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代卣素、任選地被CN或閨素取代的d-6-烷基,以及Cw烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NR"iRiv、-(CCOO-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、畫C(0)-d-6國烷基、-8(0)2-<:1_6畫烷基或-8(0)2-NR"iRiv;R"i和Riv各自獨立地是H或d一6-烷基;m是l至6;n是0至4。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中W是一或兩個鹵素原子。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中W是在吲哚環(huán)的6-位的鹵素原子。優(yōu)選在吲哚環(huán)的6-位的鹵素原子是Cl。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中一個W是位于吲哚環(huán)5位的d-6-烷基或囟素原子,并且還有一個W是位于丐l味環(huán)6位的卣素原子。優(yōu)選位于吲味環(huán)5位的I^是F或Me,且位于丐l咮環(huán)6位的R2是C1。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中R3是d,6-烷基。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中R3是d—6-烷基且R2是H。進一步優(yōu)選根據(jù)上文的任意一項實施方案所述的式(I-b)化合物,其中RS是Cw-烷基且F^是H,或者RS是H且I^是卣素,特別是在吲哚環(huán)的6位是Cl。本發(fā)明包含例如以下的化合物(l-節(jié)基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-(l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.51癸烷-8-基)-甲酮;和8-[(6-氯-lH-吲味-3-基)羰基-l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸烷。本發(fā)明還包括用于預(yù)防和治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。本發(fā)明還包括包含式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的藥物組合物,所述藥物組合物用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病。本發(fā)明進一步包括式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物在制備用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還包括制備式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的方法。在某個實施方案中,本發(fā)明的式(I)化合物可以按照下述方法來合成,其包括下述步驟將式(II)的化合物與式A-H的化合物反應(yīng),以得到式(I)的化合物,其中R1、R2、W和A如上文的式(I)所定義。該合成反應(yīng)任選地在惰性溶劑中進行。酰胺的偶合為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。任選地,在第一步或在酰胺合成期間在原位活化羧酸II。活化的羧酸II例如?;?、酸酐或混合的酸酐、疊氮化合物、或活化的酯類。活化的酯類例如羧酸II的五氯或五氟苯酚的酯。酰胺合成期間用于羧酸活化的活化試劑可以是例如碳二亞胺類,它可以形成作為中間體的活化的酉旨,即相應(yīng)的O-?;?脲.碳二亞胺類例如N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC),其可以各自任選地與偶合試劑如N-羥基苯并三唑(HOBt)、0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N,,N,-四甲基脲錄六氟磷酸鹽(HATU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等結(jié)合。其他活化試劑是N,N,-羰基二咪唑,其生成作為活化中間體的相應(yīng)的酸咪唑錯。該方法在下文的通用路線和方法A中進行了更為詳細地描述。在另一個實施方案中,本發(fā)明的式(I)化合物可以按照下述方法制備,所述方法包括以下步驟將式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>與式R^X的化合物反應(yīng),來獲得式(I)的化合物,其中X是卣素、優(yōu)選C1,W和I^如上文的式(I)化合物所定義但不是H,且RZ和RS如上文的式(I)化合物所定義。該方法在下文的通用路線和方法A中進行了更為詳細地描述。在另一個實施方案中,本發(fā)明的式(I)化合物可以按照下述方法制備,所述方法包括以下步驟將式(I-al)的化合物(I-1)CM)與式R、X的化合物反應(yīng),來獲得式(I-a)的化合物,其中X是卣素、優(yōu)選C1,R1、!^和RS如上文的式(I)化合物所定義但不是H,且W和R3如上文的式(I)化合物所定義。該方法在下文的通用路線和方法C中進行了更為詳細地描述。綜上所述,將前面提到的方法通過通用路線和方法A至C進行更詳細的描述。通用路線和方法D顯示了如何制備有效的式(II)的中間體。通用路線A通用路線A式(I)的化合物可以通過丐l咮3-曱酸(II)和哌啶(A-H)間的酰胺偶合制備。P引咪3-甲酸(II)是通過商業(yè)購買的,或按照/.M^/,C7^附.1991,34,140中所述或按照通用路線D所述的方法方便地進行制備。哌咬衍生物A-H是通過商業(yè)購買的或按照已發(fā)表的方法進行制備。通用路線B通用路線B式(I-2)的化合物(式(I)的化合物,其中R1和R"都不是H)可以按照標準方法,通過使用式rLx的親電體(可從商業(yè)上購買,其中x是面素,優(yōu)選Cl或Br)將式(I-l)的吲咪衍生物(式(I)的化合物,其中R1是H且R4不是H)烷基化來制備。式(I-1)的衍生物按照通用路線A中的方法進行制備。通用路線C通用路線C式(I-a2)的化合物(式(I-a)的化合物,其中R,和W都不是H)可以按照標準方法,通過使用式R、X的親電體(可從商業(yè)上購買,其中X是卣素,優(yōu)選Cl或Br)將式(I-al)的衍生物(式(I-a)的化合物,其中14是H且R1不是H)烷基化來制備。式(I-al)的衍生物按照通用路線A中的方法進行制備。通用路線d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>通用路線D用溶于DMF的三氟醋酐處理式(III)的P引味衍生物,得到式(IV)的中間體,隨后用氫氧化鈉水溶液水解,得到式(II-a)的3-曱酸吲咮衍生物?;蛘撸?IV)的化合物可以與親電體R、X反應(yīng)(商業(yè)上可以購買,其中X是鹵素、優(yōu)選Cl或Br,且R1不是H)生成式(V)的化合物,隨后用溶于DMF的NaH/H20處理,轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(II-b)的羧酸衍生物(參見/.OrgC7ie附.,1993,10,2862)。結(jié)果-Vla活性材料及方法人的Via受體通過RT-PCR從人肝臟的總RNA中克隆。在對所擴增序列進行測序驗證后,將編碼序列亞克隆到表達載體。為了證明本發(fā)明的式(I)化合物對人Vla受體的親和性,進行了結(jié)合實驗研究。從瞬時轉(zhuǎn)染了表達載體然后按照下述方法在20升發(fā)酵罐中培養(yǎng)的HEK293細胞中制備細胞膜。將50g細胞是懸浮在30ml新鮮配制的水冷的裂解緩沖液(50mMHEPES(羥乙基旅噪乙磺酸)、lmMEDTA(乙二胺四乙酸),用10mMMgCl2調(diào)節(jié)到pH=7.4,以及蛋白酶抑制劑的完全的雞尾酒合劑(completecocktail,羅氏診斷學(xué)))。用Polytron勻漿1分鐘,在水上用80%的強度超聲處理(Vibracell超聲處理儀)兩次,每次2分鐘。將制備物在4。C、500g下離心20分鐘,棄去沉淀物。將上清液在4。C、43,000g(19,000rpm)下離心1小時。將沉淀物重懸浮于12.5ml裂解緩沖液和12.5ml20%的蔗糖溶液,用Polytron勻漿l-2分鐘。通過Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度,將試樣分成小份,儲存于-80'C備用。為進行結(jié)合研究,將60mg的硅酸釔SPA珠(Amersham)與結(jié)合緩沖液(50mMTris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaC12、10mMMgCh)中的一小份細胞膜樣品混合15分鐘。將50^1珠/細胞膜混合液加入96孔板的各孔,然后加入50pl的4nM3H-加壓素(美國放射標記化學(xué)品公司(AmericanRadiolabeledChemicals))。為測定總結(jié)合量,將lOOpl結(jié)合緩沖液加入各孔,對于非特異性結(jié)合加入lOOpl的8.4mM冷的加壓素,對于化合物測定則加入100^1—系列稀釋度的各化合物的2%DMSO溶液。將板子在室溫孵育1小時,在1000g離心1分鐘,用PackardTop-Count進行計數(shù)。從各孔的計數(shù)值中減去非特異性結(jié)合的計數(shù)值,然后將數(shù)據(jù)標準化為100%最大特異性結(jié)合的形式。用非線性回歸模型(XLfit)擬合的曲線計算IC50,然后用Cheng-Prussoff方程計算Ki。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以用作藥物,例如以藥物制劑的形式用作藥物。所述藥物組合物可以例如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式進行口服給藥。然而,也可以例如栓劑形式進行直腸給藥,或者采用例如注射液的形式進行胃腸外給藥。式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物和及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以與藥學(xué)上惰性的無機或有機的賦形劑一起加工,制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢??梢允褂萌缛樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等賦形劑來制備例如片劑、糖錠劑和硬膠囊。對于軟明膠膠嚢,合適的賦形劑可以是,例如蔬菜油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇等。對于制備溶液劑及糖漿劑,合適的賦形劑可以是,例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。對于注射液,合適的賦形劑可以是,例如水、醇類、多元醇、甘油、蔬菜油等。對于栓劑,合適的賦形劑可以是,例如天然的或是氫化油、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇等。此外,所述藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖液、掩蔽劑及抗氧化劑。還可以包括其他具有治療價值的物質(zhì)。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化,當然,其應(yīng)當適合每個具體案例中的個體的需求。通常,化合物(I)、(I-a)和(I-b)適宜的每日口服劑量為約10到1000mg/人,不過,在必要時也可以超出所述的上限。以下實施例用來詮釋本發(fā)明,但不限制本發(fā)明的范圍。所有溫度都以才聶氏度的形式給出。實施例A采用通常方法制備下列成分的片劑mg/片活性成分5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1總重100實施例B制備下列成分的膠嚢mg/膠嚢活性成分10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠嚢填充重量200將活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合機中混合,然后放入粉碎機。將混合物重新放回混合機中,加入滑石粉并充分混合。將所述混合物用機器填入硬明膠膠囊。實施例C制備下列成分的栓劑mg/栓劑活性成分15栓劑塊1285總質(zhì)量1300將栓劑塊在玻璃或鋼容器中熔化,充分混勻并冷卻到45°C。之后,將精細粉碎的活性成分加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適尺寸的栓劑模中,靜置冷卻;然后將栓劑從模中取出并用蠟紙或金屬箔單個包裝。實施例在實施例中引用了參考文獻的情況下,按照所引用文獻中的反應(yīng)物和條件,使用所列出的原料進行實施例的合成。文獻中的所有方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。所有引用的文獻均引入本文用作參考?;静僮鱅一酰胺偶合向攪拌的吲哚-3-甲酸(II)型衍生物(lmmol)在10ml的012<:12的溶液中加入EDC(1.3mmo1)、HOBt(1.3mmo1)、Et3N(1.3mmol)和胺衍生物(A-H)(lmmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,然后倒入水中,并用CH2Cl2萃取。將合并的有機相用Na2S04干燥,在真空中濃縮。用快速色譜或制備型HPLC純化,得到化合物(I)。基本操作II-烷基化向攪拌的通式(I-1)的衍生物在DMF的溶液中加入2.1當量的NaH(60%,在油中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后加入親電試劑!^-X(1.1當量)。將混合物在60。C下再攪拌14小時,然后倒入水中,用乙酸乙酯萃取。合并有機相后用Na2S04干燥,在真空下濃縮。通過制備型HPLC純化,得到相應(yīng)的通式(I-2)的衍生物。式II的酸中間體酸11-節(jié)基-2-甲基-1H-p引咪-3-曱酸向攪拌的0.50g(3.10mmo1)2-甲基-1H-吲哚-1甲酸(描述于/〃"eroq;c/ZcC7^附.1977,14,1123)在5mlDMF中的溶液中加入0.27g(6.75mmol)的NaH(60%,在油中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后加入0.39ml(3.28mmoI)的節(jié)基溴。將混合物再攪拌一小時,倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用Na2S04干燥,并真空濃縮。從乙醚中結(jié)晶得到1-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-曱酸。6國氯-lH-p引咮-3-甲酸a)l-(6-氯-lH-P引哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮在0°C、氬氣保護下向攪拌的15.0g(98.9mmo1)6-氯吲味在150ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加15.8ml(114mmol)的三氟醋酐。在0°C下攪拌兩小時后,加入另一份15.8ml(114mmol)的三氟醋酐,繼續(xù)攪拌30分鐘。用飽和碳酸鈉水溶液猝滅反應(yīng),然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用Na2S04干燥,真空濃縮。將殘余物用叔丁基甲基醚研磨。過濾得到20.4g(82"/。)白色固體狀的標題化合物。將母液在真空下濃縮后,用叔丁基甲基醚研磨再次得到1.2g(5。/。)的標題化合物。MSm/e(%):246(M-H+,100)b)6-氯-lH-吲哚-3-甲酸將21.6g(87.2mmol)l-(6-氯-lHJ引味-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮在110ml的4M氫氧化鉀水溶液中的溶液加熱回流2小時。冷卻至0。C后,用36.7ml的濃鹽酸溶液進行中和,從溶液中析出白色固體。通過過濾收集固體,并用水洗滌。在80'C下高真空干燥得到16.4g(96。/。)淺黃色固體狀的標題化合物。MSm/e(%):194(M畫H+,100)式(I-a)的化合物的實施例實施例18-(l-芐基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基卜3-曱基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺3國曱基-l-苯基畫l,3,8-三氮雜畫螺[4.5]癸-4-酮(描述于/"力'"t1995,46,911);-羧酸l-節(jié)基-2-甲基-lH-丐l味-3-曱酸;ES畫MSm/e(%):493.5(M+H+)。實施例28-(l-爺基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5]癸-4-酮酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺1-苯基-1,3,8_三氮雜-螺[4.51癸-4-酮(商業(yè)上可購買);-酸l-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸;ES-MSm/e(%):479.4(M+H+)。實施例38-(l-節(jié)基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯苯基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺l-(4-氯苯基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮(如WO2005040166A1中所述);-酸l-節(jié)基-2-曱基-lH-吲哚-3-甲酸;ES-MSm/e(%):513.1(M+H+)。實施例48-(6-氯-lH-吲咮-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺1誦苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.51癸誦4-酮(商業(yè)上可購買);-酸6-氯-lH-p引哚-3-曱酸;ES國MSm/e(%):409(M+H+)。實施例58-(l-H-P引味-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮(商業(yè)上可購買);-酸lH^引咮-3-甲酸(商業(yè)上可購買);ES-MSm/e(%):375.3(M+H+)。實施例68-[(6-氯111-吲哚-3-基-羰基)卜3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮按照通用方法I,將3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮(描述于App.Radiat.Isot.1995,46,911)和6-氯-lH-p引味-3-甲酸偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):423.5(M+H+)。實施例78-[{6-氯-1-(2-二甲氨基-乙基)-111-吲哚-3-基}羰基-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺4.5癸-4-酮按照通用方法II,將8-[(6-氯-lH-丐l咮-3基)-羰基j-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5癸-4-酮和(2-氯-乙基)-二曱基-氨基(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):494.2(M+H+)。實施例82-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-8-基)羰基卜1H-p引咮-l-基)-N-甲基-乙酰胺按照通用方法II,將8-(6-氯-1^<1引咮-3-基)羰基-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮和2-氯-N-甲基-乙酰胺(商業(yè)上可購買的)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):494.2(M+H+)。實施例98-([6-氯-l-(3,5-二氟節(jié)基)-lH-吲哚-3-基I羰基卜3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮按照通用方法II,將8-[(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮和l-氯甲基-3,5-二氟-苯(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES曙MSm/e(%):549.2(M+H+)。實施例102-{6-氯-3-[(3-曱基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-8-基)羰基I-lH-丐l咪-l-基)-N,N-二甲基乙酰胺按照通用方法II,將8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基I-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮和2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):508.2(M+H+)。實施例118-l(l-節(jié)基-6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5]癸-4-酮按照通用方法II,將8-[(6-氯-lH-p引咮-3-基)羰基-3-甲基1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮和氯節(jié)(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):513.2(M+H+)。實施例122-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺4.5癸-8-基)羰基j-1H-p引味-1-基)乙酰胺按照通用方法II,將8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基l-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.5i癸-4-酮和2-氯乙酰胺(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES曙MSm/e(%):480.2(M+H+)。實施例138-([6-氯-l-(3-氯-2-氟-節(jié)基)-lH-丐l咪-3-基羰基)-3-曱基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮按照通用方法,將8-[(6-氯-111-吲味-3-基)羰基-3-曱基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺4.5癸-4-酮和l-氯-3-氯甲基-2-氟-苯(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):565.2(M+H+)。實施例142-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-8-基)羰基-lH-吲哚-l-基LN-卩-(二甲氨基)乙基乙酰胺a)6-氯-3-(3-甲基-4-氧代小苯基-l,3,8-三氮雜-螺4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基卜乙酸按照通用方法II,將8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基I-3-曱基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮和溴乙酸(商業(yè)上可購買)偶合,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):479.1(M畫H+)。b)2-(6-氯-34(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺〖4.51癸-8-基)羰基l-lH-吲哚-l-基卜N-24二曱氨基)乙基l乙酰胺將[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基I-乙酸在DMF中的溶液連續(xù)地用1當量的0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,,N,-四甲基脲^"六氟磷酸鹽、1當量的N,N-二異丙基乙胺和1當量的N,N-二甲基乙二胺處理。將混合物在室溫下振搖12小時,濃縮并用制備型HPLC純化,得到標題化合物。ES-MSm/e(%):551.2(M+H+)。式(I-b)的化合物的實施例實施例15(l-芐基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-(l,4-二氧雜-8-氮雜-螺4.5癸-8-基)-甲酮酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5j癸烷(商業(yè)上可購買);-酸l-節(jié)基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸;ES掘m/e(%):391.5(M+H+)。實施例168-[(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基卜l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5I癸烷酰胺偶合反應(yīng)按照通用方法I進行-胺1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸烷(商業(yè)上可購買);-酸6-氯-lH-P引咮-3-曱酸。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,id="icf0001"file="S2006800358570C00011.gif"wi="99"he="49"top="52"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氫,C1-6-烷基,芳基、5或6元雜芳基或磺?;蓟涓髯匀芜x地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,ORi,NRiRii,C3-6-環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C3-6-環(huán)烷基,-(CH2)m-NRiiiRiv,NRiRii,C3-6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基或5或6元雜芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的吲哚環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被=O取代;存在一個或多個R2,其中每個R2是相同或不同的基團,R2是一個或多個H,OH,鹵素,CN,硝基,任選地被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,-O-CH2-C2-6-鏈烯基,或苯甲氧基,或者兩個R2與它們所連接的吲哚環(huán)形成單氧或二氧橋;R3是H,鹵素,-(CO)-Rc,其中Rc是C1-6-烷基,-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,或任選地被C1-6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,或C1-6-烷基或芳基,其各自任選地被下述基團所取代鹵素,-O(CO)-C1-6-烷基,或-NH(CO)Rd,其中Rd是任選地被鹵素或硝基所取代的C1-6-烷基,或Rd是芳基或5或6元雜芳基,其各自任選地被鹵素、硝基、C1-6-烷基或C1-6-鹵代烷基所取代;B是鹵素,CN,NRiRii,任選地被氰基、鹵素、C1-6-烷氧基所取代的C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-鹵代烷氧基,C3-6-環(huán)烷基,-C(O)O-C1-6-烷基,-C(O)NRiRii,-C(O)-C1-6-烷基,-S(O)2-C1-6-烷基,-S(O)2-NRiRii,或(CRiiiRiv)n-苯基,或(CRiiiRiv)n-5或6元雜芳基,其中所述苯基或5或6元雜芳基部分可以任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、NRiRii、任選地被氰基或C1-6-烷氧基所取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵代烷氧基、C3-6-環(huán)烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiRii;Ri和Rii各自獨立地是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv;Riii和Riv各自獨立地是H或C1-6-烷基;m是1至6;n是0至4;A是式(a)或(b)基團的其中之一id="icf0002"file="S2006800358570C00041.gif"wi="80"he="67"top="25"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R4是H或C1-6-烷基;R5是任選地被鹵素取代的芳基。2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是下列化合物除外其中a為基團(b)并且I^-I^-I^二H的化合物;和其中a為基團(b)并且W為位于吲哚5位的OH、d-6-烷氧基或苯甲氧基的化合物。3.如權(quán)利要求1所述的式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。4.如權(quán)利要求3所述的式(I-a)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Ci-6-坑基,芳基、5或6元雜芳基、磺?;蓟淙芜x地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",C3,6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地,皮一個或多個B取代,-(012)11-(<:0)-1^或-(012)11-(802)-1^,其中Rb是C"6-坑氧基,NRiR",4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其任選地被一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的吲咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地纟皮-O取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,R"是一個或多個H,OH,鹵素,任選地被-NRi"Riv取代的Cy烷基,或Ci-6-坑氧基,R3是H,-(CO)-Re,其中RC是-(CH2)n-NRiR",-(CH^-NRiiiRiv,或任選地被Cw烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,或d-6-烷基或芳基,其各自任選地被閨素取代;B是卣素,NH2,任選地被氰基或Cw烷氧基取代的Cw-烷基,C"6-坑私基,d-6-卣代烷氧基,C3-6-環(huán)貌基,畫C(0)0-d-6曙烷基,-(0^"1^)-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代面素、任選地被氰基或卣素取代的Cw烷基以及d—6-烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(CO)O-Cw-烷基、-C^CO-NRiiiR^-〔(0)-<:1.6誦烷基、-8(0)2-(:1_6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;Ri"和Riv各自獨立地是H或Cw烷基;m是l至6;n是0至4;R4是H或C^-烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。5.如權(quán)利要求3所述的式(I-a)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中W是H,Ci-6-坑基,苯基、噢唑基、吡咬基、喊漆基、嘧咬基、?悉唑基、異S惡喳基、吡唑基、咪唑基、磺?;交涓髯匀芜x地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",C^6-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡咬基、嘧淀基、峻漆基、、噪唑基、異S惡哇基、吡唑基或咪唑基,其各自任選地被一個或多個B取代,-((:112)11-(0:0)-111)或-(012)11畫(802)-111),其中Rb是Ci—6-坑氧基,NRiR",氧雜環(huán)丁烷基、哌咬基、哌*基、嗎啉基或苯基,其各自任選地-f皮一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的丐l咮環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被(CO)取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個H、羥基、氯、溴、任選地被-NR"JRiv取代的d—6-烷基、OMe或OEt;R3是H,-(CO)-Re,其中Re是-(CH2)n-NRiR",(CH2)n畫NR"iRiv,氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌噪基或嗎啉基,其各自任選地被烷基取代;C,-6-烷基或芳基,其各自任選地被C1所取代;B是卣素,NH2,任選地被氰基或Cw烷氧基取代的d—6-烷基,Ci—6-坑氣基,d-6-卣代烷氧基,C3—6-環(huán)烷基,-C(0)0-CL6-烷基,或-(CRi"R、-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、任選地被CN或卣素取代的Cw烷基,以及d—6-烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、d—6-烷基、d-6-烷基-NR"iRiv、-(CO)0-d-6-烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(0)-C^6-烷基、-8(0)2-<:1.6-烷基或-8(0)2-NRHiRiv;R"i和Riv各自獨立地是H或Cw-烷基;m是l至6;n是0至4;R4是H或Cw烷基;R5是任選地被卣素取代的芳基。6.如權(quán)利要求3至5任意一項所述的式(I-a)化合物,其中R"是一個或兩個囟素原子。7.如權(quán)利要求3至6任意一項所述的式(I-a)化合物,其中W是位于吲哚6-位的卣素。8.如權(quán)利要求3至7任意一項所述的式(I-a)化合物,其中W是位于吲咪6-位的CI。9.如權(quán)利要求3至5任意一項所述的式(I-a)化合物,其中一個R^是位于吲哚5-位的d—6烷基或卣素原子,并且還有一個W是位于吲哚6-位的鹵素原子。10.如權(quán)利要求3所述的式(I-a)化合物,其選自下列化合物2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基-N,N-二曱基-乙酰胺;8-6-氯-l-(3,5-二氟-千基)-lH-吲哚-3-羰基1-3-曱基-l-苯基-l,3,8-三氮雜—螺4.5癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基-N-曱基-乙酰胺;8-(l-芐基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮;8-[6-氯-l-(3-氯-2-氟-節(jié)基)-lH-吲味-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;8-[6-氯-l-(2-二曱氨基-乙基)-lH-吲味-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8誦三氮雜-螺[4.51癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.51癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺;8-(1-千基-2-甲基-111-吲哚-3-羰基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;8-[(l-芐基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸-4-酮;8-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5I癸-4-酮;2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-乙酰胺;8-(l-芐基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯-苯基)-l,3,8-三氮雜-螺[4,5癸-4-酮;8-(lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l,3,8-三氮雜-螺[4.5j癸-4-酮;和8-(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.51癸-4-酮。11.如權(quán)利要求1所述的式(I-b)化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1至R3如權(quán)利要求1或2所定義。12.如權(quán)利要求ll所述的式(I-b)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其芳基、5或6元雜芳基或磺?;蓟?,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",<:3_6-環(huán)烷基、4至7元-雜環(huán)烷基、芳基、或5或6元雜芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,-(012)1>國(<:0)畫1^或-((:112)曙(802)-1^,其中Rb是Ci-6-坑氧基,NRiR",4至7元-雜環(huán)烷基、芳基,其各自任選地被一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的吲味環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被-O取代;存在一個或多個R2,其中每個W是相同或不同的基團,W是一個或多個H、鹵素、任選地被-NR"iRiv取代的d-6-烷基;R3是H,(CO)-RC,其中Re是畫(C恥畫NRiR",-(CH2)n誦NRi"Riv,任選地被d—6-烷基取代的5或6元雜環(huán)烷基,d,6-烷基或芳基,其各自任選地被卣素取代;B是卣素,NH2,任選地被氰基或Cw-烷氧基取代的d.s-烷基,Ci-6-坑氧基,C^-囟代烷氧基,C3—6-環(huán)烷基,-C(0)0-CL6-烷基,或-(CR"iRiv)n-苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、任選地被氰基或卣素取代的d—6-烷基,以及Cw-烷氧基;Ri和R"各自獨立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NRi"R"、-(CC^O-Ck烷基、-C(0)-NRi"Riv、-<:(0)-<:1.6畫烷基、濯S(0)2-d.6-烷基或-S(0):rNRi"R";R"i和Riv各自獨立地是H或d-6-烷基;m是l至6;n是0至4。13.如權(quán)利要求12所述的式(I-b)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R'是H,Ci-6-貌基,苯基、噻唑基、吡咬基、鈦嗓基、嘧咬基、嗜、唑基、異巧悉唑基、吡唑基、咪唑基或磺?;交?,其各自任選地被一個或多個B取代,-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR",C^6-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基、哌,基、四氫吡喃基、嗎啉基、苯基、吡咬基、嘧咬基、噠溱基、T懲唑基、異5悉哇基、吡唑基或咪唑基,其各自任選地4皮一個或多個B取代,-(CH2V(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是Ci—6-坑氧基,NRiR",氧雜環(huán)丁烷基、哌咬基、哌溱基、嗎啉基或苯基,其各自任選地-故一個或多個B取代,或者R1和R3與它們所連接的吲咪環(huán)一起形成5或6元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地被=0取代;存在一個或多個R2,其中每個J^是相同或不同的基團,RZ是一個或多個H、氯、溴、任選地被-NR"iRiv取代的Cw烷基;R3是H,-(CO)-Re,其中RC是-(CH2)n-NRiR",-(CHzVNRiiiRiv,氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌*基、嗎啉基,其各自任選地被d_6-烷基取代;C^-烷基或芳基,其各自任選地被Cl所取代;B是鹵素,NH2,任選地被氰基或C屮烷氧基取代的Cw烷基,Ci—6-坑氧基,c^-鹵代烷氧基,C3—6-環(huán)烷基,-C(O)O-Cw烷基,或-(CR"iRivV苯基,其中苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、任選地被氰基或卣素取代的Ci6-烷基,以及C^-烷氧基;RJ和R"各自獨立地是H、Cw烷基、CL6-烷基-NR"JRiv、-(CO)0-d.6-烷基、-C^CO-NRiiiR^畫C(0)-d-6畫烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基或-8(0)2^1^1^;Ri"和Riv各自獨立地是H或C卬烷基;m是l至6;n是0至4。14.如權(quán)利要求ll所述的式(I-b)化合物,其選自(l-節(jié)基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-(l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基)-甲酮;和8-(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基l-l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸烷。15.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法,其包括以下步驟將式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(ID與式A-H的化合物反應(yīng),來獲得式(I)的化合物,其中R1、R2、R"和A如權(quán)利要求1所定義16.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法,其包括以下步驟將式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>H(H)與式R、X的化合物反應(yīng),來獲得式(I)的化合物,其中X是卣素,R1和R4如權(quán)利要求1所定義但不是H,且R2和R3如權(quán)利要求1所定義。17.制備如權(quán)利要求3所述的式(I-a)化合物的方法,其包括以下步驟:將式(I-al)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>與式R4-X的化合物反應(yīng),來獲得式(I-a)的化合物,其中X是卣素,R1、R"和RS如權(quán)利要求3所定義但不是H,且112和113如權(quán)利要求1所定義。18.根據(jù)權(quán)利要求15至17任意一項所述的方法制備的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。19.用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病的如權(quán)利要求1至14任意一項所述的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。20.包含如權(quán)利要求1至14任意一項所述的式(1)、(I-a)或(I-b)的化合物的藥物組合物。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物,其用于治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病.22.如權(quán)利要求1至14任意一項所述的式(1)、(I-a)或(I-b)的化合物在制備藥物中的用途。23.如權(quán)利要求22所述的用途,其中所述藥物用于治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病。24.如前文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及用作V1a受體拮抗劑的吲哚-3-基-羰基-氮雜螺環(huán)衍生物,其以式I表示,其中氮雜螺環(huán)首基A和基團R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如本文所定義。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物,它們在治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮癥和抑郁性疾病的藥物中的用途,及其制備方法。文檔編號A61K31/4355GK101273046SQ200680035857公開日2008年9月24日申請日期2006年9月18日優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日發(fā)明者C·格倫德舍貝爾,C·比桑茨,H·拉特尼,M·羅格斯-艾溫斯,P·施奈德申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司