專利名稱：托伐普坦水合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種選擇性加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦(Tolvaptan)水合物及其制備方法，以及含有托伐普坦水合物的藥物組合物與托伐普坦水合物在治療低鈉血癥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應(yīng)用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)主要通過阻斷過度產(chǎn)生的(精氨酸加壓素)AVP，使凈水(非溶質(zhì)水)排出增加，達到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導(dǎo)致的腎源性糖尿病(NDI)，甚至可能延緩多囊腎的進展。在FDA批準托伐普坦上市之前，唯一批準在美國銷售的vaptan類AVP受體抑制劑是2005年上市的考尼伐坦，可見FDA對此類藥物的審查相當嚴格，而且由于考尼伐坦嚴重的藥物相互作用，僅有注射劑供患者使用，而且用藥時間不能超過4天，這就大大限制了其臨床應(yīng)用；盡管托伐普坦在藥效上不如考尼伐坦，但其安全性卻更勝一籌，而且片劑更方便患者使用。在臨床試驗中對低鈉血癥人群，托伐普坦毫無疑問的在治療持續(xù)期間改善了血清鈉濃度平衡，抑制了鈉濃度的繼續(xù)降低。患者用藥十天之內(nèi)需在醫(yī)院接受觀察，而十天之后便可回家自行服藥，定期回醫(yī)院接受觀察即可，而且，大部分患者在臨床試驗中用藥超過 60天。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)，我們可以看出，患者長期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，隨著托伐普坦的上市，將會迅速被患者所接受，而成為治療低鈉血癥的一線藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種托伐普坦水合物及含托伐普坦水合物的藥物組合物。本發(fā)明另一個目的是提供托伐普坦水合物的制備方法。本發(fā)明還一個目的是提供托伐普坦水合物在制備治療容性或高容量性低鈉血癥藥物方面的應(yīng)用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案具有結(jié)構(gòu)(I)的托伐普坦水合物
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)(I)R的托伐普坦水合物
2.權(quán)利要求1所述托伐普坦水合物(I)的制備方法，其特征在于將粗品用20-40倍丙酮或丁酮加熱溶解，再降至25 30°C，攪拌下滴加10-15倍量純水，攪拌后析出大量固體， 保持25 30°C攪拌，再降溫0 5°C攪拌4-6小時，過濾，真空干燥至恒重。
3.—種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)(I) 托伐普坦水合物和藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用載體。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 SOmg托伐普坦水合物的片劑或膠囊。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 30mg托伐普坦水合物的片劑或膠囊。
6.權(quán)利要求1所述托伐普坦水合物在制備治療容性或高容量性低鈉血癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種托伐普坦水合物及其制備方法。同時本發(fā)明進一步公開了含有15～80mg托伐普坦水合物和藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用載體組成的藥物組合物。本發(fā)明也公開了托伐普坦水合物在制備治療容性或高容量性低鈉血癥藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號C07D223/16GK102558052SQ201110197739
公開日2012年7月11日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者張村子, 陳華, 陳滔, 韓建萍 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司