脂質(zhì)體復(fù)合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種可以在任意的時(shí)刻非侵入性地緩釋藥物的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體復(fù)合物，其含有結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)，所述光吸收化合物選自由在近紅外區(qū)域具有吸收波長(zhǎng)的吲哚菁綠色素、酞菁色素、方酸菁色素、克酮酸色素及二亞銨色素構(gòu)成的組。
【專利說(shuō)明】脂質(zhì)體復(fù)合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可用于藥物遞送系統(tǒng)等的含有結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)及藥劑的脂質(zhì)體復(fù)合物。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物遞送系統(tǒng)(Drug Delivery System:DDS)為將藥物有效且局部地遞送到目標(biāo)患部(臟器及組織、細(xì)胞、病原體等)的技術(shù)。與正常組織相比，腫瘤組織中的血管通透性顯著增加，因此，高分子及微粒容易從血管中流出。另外，由于淋巴系統(tǒng)不發(fā)達(dá)，因此，到達(dá)腫瘤組織的物質(zhì)蓄積。這樣的特性稱為EPR效應(yīng)，其在對(duì)于癌細(xì)胞進(jìn)行被動(dòng)靶向時(shí)成為重要的因素。但是，雖然可利用EPR效應(yīng)使給藥到血管內(nèi)的藥物載體選擇性地遞送/蓄積在癌組織中，但有效地緩釋內(nèi)包于載體的藥劑依然成為問(wèn)題。
[0003]另一方面，近年來(lái)，利用在紅外區(qū)域具有吸收波長(zhǎng)的色素的放熱作用及產(chǎn)生活性氧的作用(PDT效應(yīng))的溫?zé)峄瘜W(xué)療法及光動(dòng)力療法備受關(guān)注。其利用近紅外光在生物體內(nèi)的通透性及吸收近紅外光的化合物，例如，在專利文獻(xiàn)I (日本特開(kāi)2010-69001號(hào)公報(bào))中公開(kāi)有一種使用吲哚菁綠(ICG)作為感光性著色劑，利用其放熱作用及活性氧產(chǎn)生作用的光動(dòng)力熱化學(xué)療法。本文獻(xiàn)中記載了通過(guò)在動(dòng)物的腫瘤組織患部注入順式鉬氨及ICG并進(jìn)行光照射，即使治療后經(jīng)過(guò)I年，也未確認(rèn)到腫瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。
[0004]另外，專利文獻(xiàn)2(W000 / 41726)中公開(kāi)了一種使用ICG等光敏藥劑的經(jīng)皮光動(dòng)力學(xué)治療。在本文獻(xiàn)的發(fā)明中，光敏性藥劑遞送系統(tǒng)含有由光敏性藥劑構(gòu)成的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)。該脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)采用將光敏性藥劑作為脂質(zhì)體制劑進(jìn)行給藥的方式(即，使光敏性藥劑內(nèi)包在脂質(zhì)體中使用)。但是，在本文獻(xiàn)中，僅記載了對(duì)于腫瘤組織使用光敏性藥劑，未公開(kāi)同時(shí)給藥抗癌劑等情況。
[0005]在專利文獻(xiàn)3 (日本特開(kāi)2007-277218號(hào)公報(bào))中公開(kāi)有一種脂質(zhì)體組合物，其具備脂質(zhì)體的親水層中所內(nèi)包的親水性藥物和上述脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中所內(nèi)包的疏水性的感光性物質(zhì)，其中，所述脂質(zhì)體在光源的照射下，通過(guò)光動(dòng)力作用誘導(dǎo)上述疏水性藥物的釋放。然而，作為上述感光性物質(zhì)公開(kāi)的僅為卟啉，葉啉具有日光皮炎(瘙癢性皮疹、紅斑、水皰)等過(guò)敏癥；惡心、胃腸道損傷、腹瀉、胃痛、肚子不適等消化器官癥狀；以及色素沉著、心悸亢進(jìn)、發(fā)燒、身體不適、面部潮紅、黑色便等副作用。
[0006]在專利文獻(xiàn)4(日本特開(kāi)2010-266295號(hào)公報(bào))中公開(kāi)一種突光組織標(biāo)記物，其具有囊泡群，所述囊泡群通過(guò)使磷脂質(zhì)和吲哚菁綠等近紅外熒光色素復(fù)合而形成的囊泡內(nèi)包在親水性溶劑中，利用乳化劑形成多個(gè)膠囊并凝聚而成。然而，其用作熒光組織標(biāo)記物，未意圖應(yīng)用于光動(dòng)力熱療法及使藥劑包含在脂質(zhì)體內(nèi)。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)2010-69001號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)2:W000 / 41726[0011]專利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)2007-277218號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)2010-266295號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]發(fā)明所要解決的課題
[0014]如上所述，在現(xiàn)有的方法中，其目的僅在于使ICG等光敏劑直接作用于患部，藥劑緩釋的控制依然成為問(wèn)題。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種可以在任意的時(shí)刻非侵入性地緩釋藥物的藥物遞送系統(tǒng)。
[0015]用于解決課題的方法
[0016]本發(fā)明人等為了解決所述課題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使藥劑內(nèi)包在脂質(zhì)雙膜具有近紅外吸收色素的脂質(zhì)體中并進(jìn)行光照射，由此，可在任意的時(shí)間將藥劑非侵入性地緩放于患部，以至完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明包含以下的發(fā)明。
[0017][I] 一種脂質(zhì)體復(fù)合物，其含有結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)，且在脂質(zhì)體內(nèi)含有藥劑，所述光吸收化合物選自由在近紅外區(qū)域具有吸收波長(zhǎng)的吲哚菁綠色素、酞菁色素、方酸菁色素、克酮酸色素及二亞銨色素構(gòu)成的組。
[0018][2]如上述[I]所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，所述脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)由脂質(zhì)構(gòu)成。
[0019][3]如上述[I]所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，所述結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)由下述式(I)表示，
[0020]A-(CH2) rBf (CH2) Jj-B2-D-E1 (I)
[0021][式中，
[0022]A為光吸收化合物；
[0023]B1 及 B2 分別獨(dú)立地為 _CH2_、_CH=CH_、_0_、_S_、_NH_、_C0_、_C00_、_0C0_、_NHC0_、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-PO4M- (Μ 為堿金屬離子)或-(CH2CH2O) c_ (c 為 I ~10 的整數(shù))；
[0024]D 為-CHE2-、-NE2-、-C6H4E2-, -CH2CH (OCOE2) -CH2OCO-或-CHE2-CH2OCO-；
[0025]E1為碳原子數(shù)8~18的取代或未取代的烴基；
[0026]E2為氫或碳原子數(shù)8~18的取代或者未取代的烴基；
[0027]a為O~4的整數(shù)，b為O~6的整數(shù)]。
[0028][4]如上述[3]所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，B1及B2分別獨(dú)立地為-CH2-> -CH=CH-> _0_ 或 _S_ ；
[0029]D 為-CHE2- (E2 如上述[3]所述)。
[0030][5]如上述[4]所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，B1及B2為-CH2_。
[0031][6]如上述[I]~[5]中 任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其在光熱療法和/或光動(dòng)力療法中使用。
[0032][7]如上述[I]~[6]中任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其在熒光成像中使用。
[0033]發(fā)明效果
[0034]根據(jù)本發(fā)明，可以使所期望的藥劑 在任意的時(shí)刻非侵入性地作用于患部。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】[0035]圖1是本發(fā)明的脂質(zhì)體復(fù)合物的示意圖；
[0036]圖2表示脂質(zhì)雙膜中具有ICG-8的脂質(zhì)體分散液(LP_ICG_8，以下相同)及內(nèi)包ICG的脂質(zhì)體分散液(ICG)的熒光特性；
[0037]圖3是熒光觀察靜脈給藥LP-1CG-8或ICG水溶液后的患部的照片；
[0038]圖4表示大鼠皮下腫瘤模型中的光動(dòng)力療法/光熱療法的概要；
[0039]圖5是腫瘤內(nèi)給藥LP-1CG-8或ICG水溶液之后及48小時(shí)后的腫瘤的照片；
[0040]圖6是對(duì)圖5的腫瘤組織切片進(jìn)行了蘇木精/伊紅(HE)染色的照片；
[0041]圖7是說(shuō)明本發(fā)明的脂質(zhì)體復(fù)合物的藥物緩釋能力的圖；
[0042]圖8是腫瘤內(nèi)給藥含有ICG及順式鉬氨(⑶DP)的水溶液(ICG+⑶DP)或在脂質(zhì)雙膜中具有ICG-8的脂質(zhì)體中含有內(nèi)包順式鉬氨的脂質(zhì)體復(fù)合物的水溶液(LP-1CG-8-CDDP)之后及48小時(shí)后的腫瘤的照片；
[0043]圖9是對(duì)圖8的腫瘤組織切片進(jìn)行了 HE染色的照片；
[0044]圖10表示ICG-8的單線態(tài)氧測(cè)定的結(jié)果；
[0045]圖11表示在作為極性溶劑的甲醇中(a)及作為非極性溶劑的氯仿中(b)將ICG-1l的熒光光譜特性與ICG相比的結(jié)果；
[0046]圖12表示ICG-1l的單線態(tài)氧測(cè)定的結(jié)果；
[0047]圖13表示ICG-1l的產(chǎn)熱能力測(cè)定的結(jié)果；
[0048]圖14表示ICG-1l和ICG的脂質(zhì)體搭載量測(cè)定的結(jié)果；
[0049]圖15表示ICG-1l含量的不同導(dǎo)致的粒徑分布；
[0050]圖16表示脂質(zhì)雙膜中具有ICG-1l的脂質(zhì)體分散液的UV光譜特性；
[0051]圖17表示脂質(zhì)雙膜中具有ICG-1l的脂質(zhì)體分散液的熒光光譜特性；
[0052]圖18表示在試管內(nèi)測(cè)定LP-1CG-1l的產(chǎn)熱能力的結(jié)果；
[0053]圖19表示在生物體內(nèi)測(cè)定LP-1CG-1l的產(chǎn)熱能力的結(jié)果；
[0054]圖20表示在腫瘤和體表比較LP-1CG-1l的體內(nèi)分布變化的結(jié)果；
[0055]圖21表示在腫瘤和各臟器中比較LP-1CG-1l的體內(nèi)分布變化的結(jié)果；
[0056]圖22表示腦腫瘤的MRI圖像(左)及腦腫瘤的近紅外線熒光圖像(右)；
[0057]圖23表示治療后的腦腫瘤體積變化；
[0058]圖24表示貓(頂漿分泌腺癌、肺及結(jié)腸轉(zhuǎn)移)的X光照片(上:治療前，下:第2療程)；
[0059]圖25表示狗(肛周腺癌/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的X光照片(上:治療前，下:第I療程第8天)；
[0060]圖26表示狗(肛周腺癌/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的X光照片(左:治療前，下:第2療程結(jié)束2周后);
[0061]圖27表示貓(鼻腔內(nèi)淋巴瘤)CT照片(治療前)；
[0062]圖28表示貓(鼻腔內(nèi)淋巴瘤)CT照片(第I療程第7天)；
[0063]圖29表示貓(鼻腔內(nèi)淋巴瘤)CT照片(第2療程第7天)；
[0064]圖30表示貓(鼻腔內(nèi)淋巴瘤)CT照片(第2療程結(jié)束第5天)；
[0065]圖31表示腎臟腫瘤的回波圖像(上:治療前，下:第4療程)；
[0066]圖32表示狗的軟組織肉瘤的治療經(jīng)過(guò)(左:第4療程的小腫瘤，中:第5療程前半段的潰瘍化的腫瘤，右:第5療程的后半段的壞死的腫瘤)。
【具體實(shí)施方式】
[0067]下面，對(duì)本發(fā)明詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明。
[0068]本發(fā)明的脂質(zhì)體復(fù)合物含有結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)，且在脂質(zhì)體內(nèi)含有藥劑，所述光吸收化合物選自由在近紅外區(qū)域具有吸收波長(zhǎng)的吲哚菁綠色素、酞菁色素、方酸菁色素、克酮酸色素及二亞銨色素構(gòu)成的組。
[0069]在本說(shuō)明書(shū)中，所謂“光吸收化合物”為產(chǎn)生對(duì)于吸收近紅外區(qū)域的光而使脂質(zhì)體開(kāi)裂充分的熱的化合物，優(yōu)選進(jìn)一步產(chǎn)生對(duì)于產(chǎn)生單線態(tài)氧且/或使腫瘤細(xì)胞滅絕充分的熱。所謂“近紅外區(qū)域的吸收波長(zhǎng)”，作為光吸收化合物的最大吸收波長(zhǎng)，表示700~1400nm，優(yōu)選表示800~lOOOnm，特別優(yōu)選表示800~900nm。
[0070]在本說(shuō)明書(shū)中，所謂“脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)”只要不阻礙脂質(zhì)雙膜的形成就沒(méi)有特別限定，例如可以舉出:脂質(zhì)、膜穩(wěn)定劑、抗氧化劑、帶電物質(zhì)、膜蛋白等。
[0071]作為脂質(zhì)，例如可以舉出:磷脂質(zhì)、糖脂、留醇、飽和或不飽和的脂肪酸等。
[0072]作為磷脂質(zhì)，例如可以舉出:磷脂酰膽堿(例如二油?；字Ｄ憠A、二月桂?；字Ｄ憠A、二肉豆蘧?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂酰基磷脂酰膽堿等)、磷脂酰甘油(例如二油?；字８视?、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蘧?；字８视?、二棕櫚?；字８视汀⒍仓；字８视偷?、磷脂酰乙醇胺(例如二油?；字Ｒ掖及贰⒍鹿瘐；字Ｒ掖及贰⒍舛罐觉；字Ｒ掖及?、二棕櫚?；字Ｒ掖及?、二硬脂?；字?乙醇胺等)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、鞘磷月旨、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、這些的氫化物等。
[0073]作為糖脂，例如可以舉出:甘油糖脂(例如硫氧基核糖基甘油酯、二葡萄糖基二甘油酯、二半乳糖基甘油二酯、半乳糖基甘油二酯、葡萄糖基甘油二酯)、鞘糖脂(例如半乳糖基腦苷脂、乳糖基腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂)等。
[0074]作為甾醇，例如可以舉出:源自動(dòng)物的甾醇(例如膽甾醇、膽甾醇琥珀酸酯、羊毛甾醇、二氫羊毛留醇、脫氫膽留醇、二氫膽留醇)、源自植物的留醇(植物固醇)(例如豆甾醇、谷留醇、菜油留醇、菜籽留醇)、源自微生物的留醇(例如酵母留醇、麥角留醇)等。
[0075]作為飽和或不飽和的脂肪酸，例如可以舉出:棕櫚酸、油酸、硬脂酸、花生四烯酸、肉豆蘧酸等碳原子數(shù)12~20的飽和或不飽和的脂肪酸。
[0076]膜穩(wěn)定劑為能夠?yàn)榱耸怪|(zhì)體膜物理或化學(xué)穩(wěn)定或調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性而添加的任意的脂質(zhì)體膜成分。作為膜穩(wěn)定劑，例如可以舉出:留醇、甘油或其脂肪酸酯等。
[0077]作為甾醇，可以舉出與上述相同的具體例，作為甘油的脂肪酸酯，例如可以舉出:
三油精、三辛酸甘油酯等。
[0078]抗氧化劑為能夠?yàn)榱朔乐怪|(zhì)體膜的氧化而添加的任意的脂質(zhì)體膜成分，例如可以舉出:生育酚、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲苯等。
[0079]帶電物質(zhì)為能夠?yàn)榱藢?duì)脂質(zhì)體膜賦予正電荷或負(fù)電荷而添加的任意的脂質(zhì)體膜成分，作為賦予正電荷的帶電物質(zhì)，例如可以舉出:硬脂胺、油烯基胺等飽和或不飽和脂肪族胺；二油?；谆@丙烷等飽和或不飽和陽(yáng)離子性合成脂質(zhì)等，作為賦予負(fù)電電荷的帶電物質(zhì)，例如可以舉出:磷酸二鯨蠟酯、膽固醇琥珀酸單酯、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、憐脂酸等。
[0080]膜蛋白為能夠?yàn)榱司S持脂質(zhì)體膜的結(jié)構(gòu)或?qū)χ|(zhì)體膜賦予功能性而添加的任意的脂質(zhì)體膜成分，例如可以舉出:膜外在蛋白、膜內(nèi)在蛋白等。
[0081]所謂“結(jié)合于光吸收化合物”的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)表示脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)和光吸收化合物共價(jià)鍵合的化合物，作為“結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)”，可優(yōu)選舉出上述式(I)所示的物質(zhì)。
[0082]在上述式(I)中，作為M所示的堿金屬離子，例如可以舉出:鈉離子、鉀離子等。
[0083]在上述式⑴中，作為El或E2所示的碳原子數(shù)8~18的烴基，例如可以舉出:碳原子數(shù)8~18、優(yōu)選碳原子數(shù)12~18的烷烴、烯烴(優(yōu)選雙鍵為2個(gè)以下)、炔烴(優(yōu)選三鍵為2個(gè)以下)，更優(yōu)選碳原子數(shù)14~18的烷烴、烯烴或炔烴。這些烴基例如可以用鹵素原子、C1^烷氧基等取代。
[0084]在上述式(I)中，a為O~4、優(yōu)選O~2的整數(shù)。另外，b為O~6、優(yōu)選O~2的整數(shù)。另外，c為I~10、優(yōu)選I~4、更優(yōu)選I~2的整數(shù)。
[0085]在上述式(I)中，可以通過(guò)采用上述的分子作為BI及B2來(lái)使該分子本身與脂質(zhì)體表面的磷酸基親和而穩(wěn)定化。另外，可通過(guò)采用上述的分子作為D來(lái)使脂質(zhì)體錨定于疏水性區(qū)域。另外，可以采用上述的分子作為El及E2,由此，在室溫~體溫左右，不會(huì)使膜流動(dòng)性降低，能夠使膜流動(dòng)性伴隨溫度上升而急劇地增大或者減少。另外，可以通過(guò)將a及b設(shè)在上述的范圍，色素從側(cè)鏈結(jié)構(gòu)離開(kāi)數(shù)▲，減少對(duì)脂質(zhì)體表面的電化學(xué)狀態(tài)的單線態(tài)氧產(chǎn)生的影響。
[0086]本發(fā)明的“脂質(zhì)體復(fù)`合物”以構(gòu)成脂質(zhì)雙膜的物質(zhì)的總配方量(総配合量)計(jì)通常含有0.01~50% (摩爾比)、優(yōu)選含有0.1~5% (摩爾比)、更優(yōu)選含有0.1~1% (摩爾比)的上述結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)。作為構(gòu)成脂質(zhì)雙膜的物質(zhì)，脂質(zhì)為必需成分，其配方量以構(gòu)成脂質(zhì)雙膜的物質(zhì)的總配方量計(jì)通常含有20~99.9% (摩爾比)、優(yōu)選含有50~99% (摩爾比)、更優(yōu)選含有80~95% (摩爾比)。進(jìn)而，為了使脂質(zhì)膜穩(wěn)定化，優(yōu)選加入膽留醇等。膽留醇等可以以不損傷本發(fā)明的目的的范圍的配方量使用。
[0087]另外，為了使脂質(zhì)體在生物體內(nèi)穩(wěn)定化，可以用親水性聚合物修飾脂質(zhì)體的外表面。作為這樣的親水性聚合物的例子，可以舉出:聚乙二醇、聚甲基乙二醇、聚羥基丙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙二醇、聚羥基環(huán)氧丙烷等。特別優(yōu)選的物質(zhì)為聚乙二醇。其配方量以構(gòu)成脂質(zhì)雙膜的物質(zhì)的總配方量計(jì)通常含有0.01~10% (摩爾比)、優(yōu)選0.1~1% (摩爾比)。
[0088]另外，為了將脂質(zhì)體復(fù)合物遞送到靶部位，可以將結(jié)合于能夠與存在于細(xì)胞膜的表面上的受體或抗原結(jié)合的物質(zhì)(細(xì)胞膜結(jié)合性物質(zhì))的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)作為脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙膜的構(gòu)成成分，作為細(xì)胞膜結(jié)合性物質(zhì)，例如可以舉出:運(yùn)鐵蛋白、胰島素、葉酸、透明質(zhì)酸、抗體或其片段、糖鏈、生長(zhǎng)因子、阿樸脂蛋白等。
[0089]本發(fā)明的脂質(zhì)體復(fù)合物在脂質(zhì)體內(nèi)包含藥劑。藥劑沒(méi)有特別限定，例如可以使用抗癌劑等藥劑、蛋白、肽、核酸等。作為抗癌劑，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)，例如可以舉出以下的化合物，烷基化劑:例如環(huán)磷酰胺、美法侖、雷莫司汀、異磷酰胺、鹽酸氮芥-N-氧化物等；代謝拮抗劑:例如6-巰基嘌呤、核糖苷、依諾他濱、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷脂、替加氟、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、脫氧氟尿苷、羥基脲、米佐屈脫、巰基嘌呤等；抗腫瘤性抗生素制劑:例如放線菌素D、鹽酸阿柔比星、鹽酸表柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸多柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸吡柔比星、凈司他丁斯酯、硫酸博來(lái)霉素、鹽酸博來(lái)霉素、絲裂霉素C、新制癌菌素、硫酸培洛霉素等；抗腫瘤性植物成分制劑:例如依托泊甙、鹽酸依立替康、多西他賽水合物、硫酸長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春堿、紫杉醇、以及醋葡醛內(nèi)酯、烏苯美司、順式鉬氨、西佐糖、索布佐生、云芝多糖k、檸檬酸托瑞米芬、醋酸甲羥孕酮、檸檬酸他莫昔芬、卡鉬、鹽酸法倔唑水合物、鹽酸甲基芐肼、鹽酸米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、維A酸、奈達(dá)鉬、溶鏈菌制劑、氟他胺、噴司他丁、葉吩姆鈉、香菇多糖等。
[0090]作為上述吲哚菁綠色素，例如可以舉出下述式(I1-1)所示的化合物，
[0091]
【權(quán)利要求】
1.一種脂質(zhì)體復(fù)合物，所述脂質(zhì)體復(fù)合物含有結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)，且在脂質(zhì)體內(nèi)含有藥劑，所述光吸收化合物選自由在近紅外區(qū)域具有吸收波長(zhǎng)的吲哚菁綠色素、酞菁色素、方酸菁色素、克酮酸色素及二亞銨色素構(gòu)成的組。
2.如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，所述脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)由脂質(zhì)構(gòu)成。
3.如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，所述結(jié)合于光吸收化合物的脂質(zhì)體膜構(gòu)成物質(zhì)由下述式(I)表示， A-(CH2)a-B1-(CH2)b-B2-D-E1 ⑴ [式中， A為光吸收化合物； B1 及 B2 分別獨(dú)立地為-CH2-、-CH=CH-、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NHCO-、-CONH-、-S02-、-S02NH-、-NHS02-、-PO4M-(M 為堿金屬離子)或-(CH2CH2O)。_ (c 為 I ~10 的整數(shù))；
D 為-CHE2-、-NE2-, -C6H4E2-, -CH2CH(OCOE2) -CH2OCO-或-CHE2-CH2OCO-； E1為碳原子數(shù)8~18的取代或未取代的烴基； E2為氫或碳原子數(shù)8~18的取代或者未取代的烴基； a為O~4的整數(shù)，b為O~6的整數(shù)]。
4.如權(quán)利要求3所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，B1及B2分別獨(dú)立為-CH2-、-CH=CH-> -O-或-S-, D 為-CHE2- (E2 如權(quán)利要求 3 所述)。`
5.如權(quán)利要求4所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，其中，B1及B2為-CH2-。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，所述脂質(zhì)體復(fù)合物在光熱療法和/或光動(dòng)力療法中使用。
7.如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)體復(fù)合物，所述脂質(zhì)體復(fù)合物在熒光成像中使用。
【文檔編號(hào)】A61K41/00GK103874482SQ201280049278
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月7日
【發(fā)明者】岡本芳晴, 田村裕, 菅波晃子, 林秀樹(shù), 真殿智行, 松原久裕, 豐田太郎 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人鳥(niǎo)取大學(xué), 國(guó)立大學(xué)法人千葉大學(xué)